托匹司他片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體為涉及一種含有巧匹司他的片劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是由單鋼尿酸鹽（MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘿嶺代謝奈亂和 (或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾 病，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性 尿路結(jié)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。痛風(fēng)常伴腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型 糖尿病及必血管病等表現(xiàn)。
[0003] 對于痛風(fēng)的治療，目前臨床主要用藥為別嘿嶺醇，別嘿嶺醇為嘿嶺類似物，影響嘿 嶺及化巧代謝其他酶活性，在治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平，由于用 藥劑量大易致藥物體內(nèi)蓄積可產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而巧匹司他為非嘿嶺類X0R抑制劑對 氧化型和還原型的X0R均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、持久，且對必 血管系統(tǒng)無不良影響，具有更好的安全性，臨床療效表現(xiàn)顯著較別嘿嶺醇好，可大幅度降低 血尿酸水平，耐受性好且不良反應(yīng)小，在治療高尿酸血癥及痛風(fēng)上具有很大的應(yīng)用前景。
[0004] 巧匹司他原料及片劑，是上海麥步醫(yī)藥科技有限公司自主研究開發(fā)的新產(chǎn)品，是 新型的高選擇性、可逆性黃嘿嶺氧化酶抑制劑，于2013年6月28日在日本批準(zhǔn)上市用于痛 風(fēng)及高尿血酸癥，商品名；T0PIL0RIC，該品種尚未在國內(nèi)上市。
[0005] 中國發(fā)明專利CN201410260589披露了一種穩(wěn)定的巧匹司他片及其制備方法，具 體制備方法為粉末直壓。但其原料藥占制劑比重較大（29%)，已近30%。原料藥幾乎不溶 于水，需粉碎處理W提高溶出，但原料粉碎后流動(dòng)性差，粒徑小。與其它輔料混合后難W保 證流動(dòng)性，且因原輔料粒徑差異大，易于在中間體顆粒存放及壓片過程中分層。且粉末直壓 對設(shè)備及輔料依賴性高，粉塵大。目前國內(nèi)在此方面的設(shè)備輔料還遠(yuǎn)未成熟，并不適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0006] 巧匹司他幾乎不溶于水，如何提高制劑的溶出度，繼而提高其生物利用度，提高療 效，是一大挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種處方成分少、輔料簡單易得、溶出 完全、質(zhì)量穩(wěn)定的非布司他片劑。
[0008] 針對上述問題，本發(fā)明提供了一種處方組分少、輔料常規(guī)且具合法來源，溶出完 全，質(zhì)量穩(wěn)定的巧匹司他片劑。
[0009] 為此，在本發(fā)明中提供的巧匹司他片劑，按照重量百分比含量包括如下組分：巧 匹司他5%~60%、填充劑10%~80%、崩解劑1 %~30%、粘合劑0. 1 %~5%、潤滑劑 0.2%~5%。本發(fā)明制備的巧匹司他片劑，根據(jù)巧匹司他原料藥的性質(zhì)，通過在合理的比例 范圍內(nèi)采用超級崩解劑，同時(shí)減小原料藥的粒徑（微粉化原料藥）W促進(jìn)難溶性藥物的溶 出，提高其生物利用度。
[0010] 一種制備方便、顆粒流動(dòng)性及可壓性好，素片外觀光滑、圓整、色澤均一，硬度及脆 碎度均較好，成品穩(wěn)定性良好的含有巧匹司他的制劑及其制備方法。
[0011] 同時(shí)，在本發(fā)明中還提供了一種上述巧匹司他片劑的制備方法，包括W下步驟：
[0012] (1)將巧匹司他氣流粉碎，控制其粒徑D90在50 μ m W下；
[0013] (2)將粉碎后的巧匹司他與填充劑、部分崩解劑混合均勻；
[0014] (3)加入粘合劑制軟材，過16~30目篩制粒；
[0015] (4)60°C干燥至顆粒水分為0. 5%~4. 0% ;
[0016] (5)將上述干燥后顆粒過16~30目篩整粒；
[0017] (6)加入潤滑劑及剩余崩解劑，混合均勻；
[0018] (7)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片。
[0019] 本發(fā)明中，步驟（2)中的崩解劑用量為30%~90%。
[0020] 有益效果：
[0021] 本發(fā)明采用微粉化（氣流粉碎）巧匹司他法，能夠使混合，制粒順利進(jìn)行，生產(chǎn)效 率高，并得到外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出度均較出色，質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
[0022] 本發(fā)明工藝穩(wěn)定可控，可行性高，更加適合巧匹司他片的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0023] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1至4的巧匹司他片溶出對比曲線圖；
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。
[00巧]針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，經(jīng)過大量的處方篩選及工藝考察，本發(fā)明提供了 一種巧匹司他制劑及其制備方法。巧匹司他制劑組成為巧匹司他（重量百分比為25%~ 35%)、填充劑（2種填充劑，重量總百分比為60%~70%)、崩解劑（重量百分比為1%~ 3%)、粘合劑（重量百分比為2%~4%)、潤滑劑（重量百分比為0.25%~1%)。制備方 法為微粉化巧匹司他，與輔料混合后濕法制粒的方法，制備了一種含有巧匹司他的口服固 體制劑。本發(fā)明活性成分的粉末粒度小，顆粒流動(dòng)性及可壓性好，素片外觀光滑、圓整、色澤 均一，硬度及溶出度均較好，成品穩(wěn)定性良好。本發(fā)明處方工藝穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)， 因此具有高度的可行性，可有效填補(bǔ)該品種在國內(nèi)的市場空白。
[0026] 本發(fā)明通過對巧匹司他制劑進(jìn)行研究，將巧匹司他粒度控制在一定范圍，可通過 微粉化處理巧匹司他，微粉化的方式可采用氣流粉碎，采用常規(guī)的濕法制粒工藝，可制備出 合格的素片樣品，未有文獻(xiàn)報(bào)道將巧匹司他微粉化處理后采用濕法制粒制備巧匹司他片。
[0027] 本發(fā)明通過減小原料藥（巧匹司他）的粒徑，極大地提高了素片的溶出度。本發(fā) 明工藝穩(wěn)定可控，可行性高，更加適合巧匹司他片的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。
[0028] 下面通過具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明，在W下的實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過 程與方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例是為了說明本 發(fā)明而做出，而不是對本發(fā)明的限制，所W在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改造也 屬于本發(fā)明的范圍。
[0029] 實(shí)施例1 :
[0030] 規(guī)格；20mg
[0031]
[003引具體工藝;將指匹司他氣流粉碎，控制氣壓為0. 3~0. 8MPa，使其粒徑D90小于 50 μ m，將微粉化的巧匹司他按處方量稱取，與處方量的乳糖、微晶纖維素及1/2處方量的 交聯(lián)駿甲基纖維素鋼混合過30目篩于濕法制粒機(jī)中，eOOrpm攬拌10分鐘，加入5