一種右佐匹克隆口腔速溶膜及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種將包合技術(shù)與口腔速溶膜技術(shù)相結(jié)合的 劑型及其制備方法，更設(shè)及一種右佐匹克隆口腔速溶膜及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 失眠是睡眠障礙的一種表現(xiàn)形式，臨床表現(xiàn)為入睡困難，睡眠不深，易驚醒，早醒， 多夢，醒后疲乏，或缺乏清醒感，白天思睡等。當(dāng)睡眠嚴重不足時，將導(dǎo)致人體免疫功能低下 和多種疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計資料表明，全球有近1/4的人已受到不同程度的失眠困 擾，美國約有8000多萬人的睡眠質(zhì)量欠佳，我國亦有超過10%的人存在睡眠障礙。在社會 節(jié)奏加快及競爭加劇的今天，失眠癥已經(jīng)逐漸成為一種十分普遍的現(xiàn)象，也成為了世界各 國普遍存在的嚴重影響公共健康的隱患之一。
[0003] 目前，治療失眠的常用鎮(zhèn)靜催眠藥如己比妥類、苯二氮卓類，往往具有多種副作 用，如：引起嗜睡、乏力、頭暈、共濟失調(diào)、暫時性的遺忘和意識障礙等，嚴重時還可能導(dǎo)致昏 迷、呼吸抑制。除此之外，還可能產(chǎn)生耐受性和依賴性。而非苯二氮卓類催眠藥雖然與苯二 氮卓類藥物作用機制類似，但其選擇性更強，僅作用于GABA受體的某種亞型，運樣使其具 有更好的療效，更少的不良反應(yīng)。因此，該類藥逐年被臨床接受，用量穩(wěn)步增長，運類藥物主 要有挫化坦、佐匹克隆、扎來普隆等。
[0004] 右佐匹克隆巧sopiclone)是由美國Sepracor公司開發(fā)的快速短效非苯二氮卓類 鎮(zhèn)靜催眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體，其父藥佐匹克隆由法國化one-poulencRorer 公司于1987年開發(fā)W外消旋體上市，目前已在世界80多個國家及地區(qū)上市銷售，屬于臨床 上用于失眠癥最多的藥物之一。該藥物用于短期的及慢性失眠的治療，在改善睡眠質(zhì)量方 面與苯二氮卓類藥物相似，但服藥后殘余效應(yīng)和宿醉現(xiàn)象比苯二氮卓類藥物要少，長期使 用無明顯的耐藥性、成癒性和蓄積性。該藥物對苯二氮卓類受體的親和力是左佐匹克隆的 50倍，療效更強、毒性更低。因此，右佐匹克隆是較為理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物。
[000引本品在美國上市品種為片劑（lmg、2mg和3mg規(guī)格），國內(nèi)市售的品種也為片劑 (規(guī)格3mg)，目前國內(nèi)只有江蘇天±力公司生產(chǎn)，商品名文飛。片劑作為普通口服制劑，患 者服用時必須用水送服，不僅服用不便，不易吞咽，而且吸收較慢，不適合老年人W及存在 吞咽困難的患者。對于理想的治療失眠的藥物應(yīng)該是睡前給藥后能夠迅速產(chǎn)生安眠作用。 因而開發(fā)一種能夠快速起效、服用方便、患者順應(yīng)性好的制劑形式是十分必要的。
[0006] 專利CN02156852. 9公開了治療失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制備方法，將右 佐匹克隆制備成口腔崩解片，雖然一定程度上能夠解決上述問題，但生產(chǎn)過程中需要采用 昂貴的凍干工藝，能耗高，且制劑易吸潮，脆碎度高，對于藥品的包裝、儲存、運輸要求極為 嚴格。此外，口腔崩解片服用時往往存在砂堿感，患者順應(yīng)性差。而口腔速溶膜劑（oral fastdissolvingfilms)柔初性好，不易脆碎，保證了給藥劑量的準確性；口感好，無需用 水送服，可在口腔內(nèi)快速溶化，迅速起效，患者順應(yīng)性高，口腔速溶膜劑為兒童、老年人及吞 咽困難的失眠患者的服藥提供了極大的便利。此外，口腔速溶膜劑外觀輕巧便于攜帶，制備 工藝簡單，成本低廉，適合大規(guī)模生產(chǎn)。因此，口腔速溶膜劑是一種可替代傳統(tǒng)劑型如溶液 劑、片劑和膠囊劑的理想新劑型，必將具有廣闊的市場前景。
[0007] 然而，右佐匹克隆在口腔中可產(chǎn)生極為強烈而持久的苦味，如果直接將其制成口 腔速溶膜劑，采用加入矯味劑等手段很難有效掩蓋右佐匹克隆的苦味。而采用包合技術(shù)將 右佐匹克隆制備成包合物后，不僅可W有效掩蓋其苦味，還可W提高其水溶性。因此，首先 采用包合技術(shù)掩蓋右佐匹克隆的苦味，然后再將其制成口腔速溶膜劑，必將能提高患者的 順應(yīng)性，從而充分發(fā)揮右佐匹克隆的臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在口腔中快速溶化、吸收，方便服用、患者順應(yīng)性 好且制備工藝簡單，成本低廉的的口腔速溶膜劑及其制備方法，W克服現(xiàn)有制劑存在的給 藥不方便的問題。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0010] 該發(fā)明中右佐匹克隆口腔速溶膜包括右佐匹克隆包合物，成膜材料和矯味劑。該 口溶膜中還可W包括填充劑、增塑劑或者抗氧劑中的一種或幾種。
[0011] 其中右佐匹克隆包合物由右佐匹克隆和0 -環(huán)糊精通過噴霧干燥法制得；矯味劑 包括酸味劑，甜味劑和香精。
[0012] 該發(fā)明中右佐匹克隆口腔速溶膜中各組分的重量百分比為：
[0013] 右佐匹克隆包合物 20~50%; 成膜材料 40~60%; 矯味劑 5~15%; 填充劑 0~10%; 增塑劑 0~10%; 抗氧劑 0~0.!%。
[0014] 優(yōu)選的，右佐匹克隆口腔速溶膜中各組分的重量百分比為：
[0015] 右佐匹克隆包合物 25~45%; 成膜材料 45~50%; 矯味劑 5-10%； 填充劑 0-5%; 增塑劑 0~5%; 抗氧劑 0~0.05%。
[0016] 其中成膜材料選自聚乙締醇Mowiol4-88(PVAMowiol4-88)、徑丙基纖維素 SL(HPC-化）、徑丙甲纖維素E3，E5 和E15(HPMCE3，HPMCE5 和HPMCE15)、聚氧乙締WSR N-80(PE0WSRN-80)、聚乙締醇聚乙二醇共聚物與聚乙締醇混合物化ollicoatProtect) 中的一種或幾種，上述成膜材料均具有較好的成膜性能，且性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性好，可W被人 體溶解、吸收。
[0017] 本發(fā)明中的矯味劑中酸味劑選自巧樣酸、蘋果酸、酒石酸中的一種或幾種；香精選 自薄荷醇、甜澄香精、巧樣香精中的一種或幾種；甜味劑為=氯薦糖，該=氯薦糖是唯一W 薦糖為原料的功能性甜味劑，具有無能量，甜度高，甜味純正，高度安全等特點，可W有效掩 蓋苦、澀等不愉快的味道，是目前最優(yōu)秀的功能性甜味劑之一。
[0018] 填充劑選自甘露醇或山梨醇，二者水溶性較好，且溶解后具有清涼感，不僅可W促 進口溶膜在口腔中快速溶解，還可W增強其口感；增塑劑選自丙二醇、甘油、吐溫80、聚乙 二醇（PEG400)中的一種或幾種，該發(fā)明中的增塑劑可W改善口溶膜的柔初性并且降低其 脆性，是口溶膜處方中非常重要的組分。
[0019]本發(fā)明中的抗氧劑為二下基徑基甲苯度HT)，由于成膜材料聚氧乙締WSRN-80對 氧氣較敏感，因此，需在處方中加入少量抗氧劑。
[0020] 該右佐匹克隆口腔速溶膜的制備方法包括如下步驟：
[0021] (1)分別稱取P-環(huán)糊精和右佐匹克隆，將P-環(huán)糊精用水加熱溶解成飽和溶液， 將右佐匹克隆用丙酬溶解后緩慢加入到0 -環(huán)糊精的飽和溶液中，65°C恒溫水浴攬拌4~ 6h，然后將溶液置噴霧干燥器中噴霧干燥后得右佐匹克隆包合物粉末；
[0022] (2)將高分子成膜材料，在60~70°C加熱、攬拌條件下溶于純化水中，然后依次加 入填充劑、增塑劑、矯味劑和抗氧劑，攬拌均勻后得空白膠液；
[0023] (3)將步驟（1)中的右佐匹克隆包合物粉末用純化水分散均勻后加入步驟（2)中 的空白膠液中，充分攬拌分散均勻，在1000化pm下高速剪切2~3min，反復(fù)4~5次，得到 右佐匹克隆含藥膠液；
[0024] (4)將步驟做中的含藥膠液靜置除去氣泡后涂布于PET薄膜上，干燥后，將膜切 割成一定的尺寸，密封包裝即得。
[002引其中步驟（1)中右佐匹克隆和P-環(huán)糊精兩者混合的摩爾比為1:1 ;P-環(huán)糊精用 水溶解成飽和溶液的溫度為50~70°C。
[0026] 步驟（3)中所述含藥膠液的固含量為15-30% (w/w);步驟（4)中除氣泡方法為將 含藥膠液在真空條件下靜置6~化；干燥溫度為60~80°C。
[0027] 在試驗中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，高分子成膜材料的成膜性能、膜的機械性能、溶解速率 等與高分子成膜材料的型號密切相關(guān)，如W不同型號的HPMC為成膜材料時，成膜性能均較 好，但WHPMCE3為成膜材料，制備的膜柔初性較差，脆性較強，而溶解速率較快，WHPMC E15為成膜材料，制備的膜柔初性較好，但溶解速率較慢；而WHPMCE5為成膜材料制備的 膜溶解速率較快，柔初性也較好。因此，為了制備具有良好機械性能和較快溶解速率的口溶 膜，必須選用合適型號的高分子成膜材料，也可W采用不同型號成膜材料合用的方式。
[0028] 此外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，高分子成膜材料與增塑劑的配伍是有選擇性的，如WPVA為 成膜材料，必須加入一定量的增塑劑才能保證膜的強度和柔初性，增塑劑可W為丙二醇、甘 油、吐溫80和聚乙二醇中的一種或幾種。但W聚氧乙締（陽0)和聚乙締醇聚乙二醇共聚物 與聚乙締醇混合物化OllicoatProtect)為成膜材料時，處方中不需加入增塑劑，加入后反 而會降低