一種抗感染藥物鹽酸頭孢他美酯組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗感染藥物鹽酸頭孢他美酯組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素。口服后在體內(nèi)迅速被水解為 有抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬（糞鏈球菌除外）、肺炎 球菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活 性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗 菌活性明顯。對細菌產(chǎn)生的(6-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣 原體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。
[0003] 然而，由于其基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的(6-內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，鹽酸 頭孢他美酯也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)，對患者危害 極大。現(xiàn)有技術(shù)大多從提尚含量、降低雜質(zhì)等方面來提尚其穩(wěn)定性。
[0004] 研究證明，引發(fā)P _內(nèi)酰胺類抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關(guān)。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定 性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克 反應(yīng)發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的鹽酸頭 孢他美酯化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗感染藥物鹽酸頭孢他美酯組合物。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種抗感染藥物鹽酸頭孢他美酯組合物，所述的組合物的組成為：鹽酸頭 孢他美酯1重量份，氯化鈉〇. 6-1. 0重量份；所述的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-K a射 線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：鹽酸頭孢他美酯1重量 份，氯化鈉0. 7-0. 9重量份。
[0008] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：鹽酸頭孢他美酯1重量 份，氯化鈉〇. 8重量份。
[0009] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述鹽酸頭孢他美酯的晶體主粒度為200-300 y m， 分布寬度為185-315 ym。
[0010] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為所述鹽酸頭孢他美酯的晶體主粒度為210-290 ym， 分布寬度為195-305 ym。
[0011] 本發(fā)明的第五優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1)按比例稱取鹽酸頭孢他美酯晶體和氯化鈉，充分混合； (2)分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0012] 本發(fā)明組合物中的鹽酸頭孢他美酯晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸頭孢他美酯粗品進行研磨，過300目篩，加入到N-乙基乙酰胺溶液中，邊攪 拌邊升溫至30°C;鹽酸頭孢他美酯粗品與N-乙基乙酰胺溶液的重量比為1:15 ;攪拌速度為 260轉(zhuǎn)/分鐘；加入活性炭，攪拌120分鐘后無菌過濾； (2) 邊攪拌邊加入乙醚，同時降溫至-2°C ;攪拌速度為180轉(zhuǎn)/分鐘；乙醚的重量為鹽 酸頭孢他美酯、N-乙基乙酰胺混合溶液重量的3倍，加入速度為70毫升/分鐘；降溫速度 為3°C /小時； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥6小時，得到鹽酸頭 孢他美酯化合物。
[0013] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0014] 由于鹽酸頭孢他美酯的基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的(6-內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素 一樣，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)，對患者危害極大。研究證明，引發(fā)(6-內(nèi)酰 胺類抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關(guān)。然而現(xiàn)有技 術(shù)大多從提高含量、降低雜質(zhì)等方面來改善其穩(wěn)定性，對其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改進。
[0015] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸頭孢他美酯新晶型 結(jié)構(gòu)，并通過試驗，表明該新晶型結(jié)構(gòu)不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時 間的延長其高分子聚合物含量增加很少。
[0016] 同時，本發(fā)明人通過體外抗菌試驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯 化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現(xiàn)有技術(shù)報道的鹽酸頭孢他 美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點： (1) 本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù) 報道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù) 的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的 延長其高分子聚合物含量增加很少； (2) 本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗 菌活性，且對現(xiàn)有技術(shù)報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強 的抗菌活性。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-K a射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實施例1:鹽酸頭孢他美酯晶體的制備 (1) 將鹽酸頭孢他美酯粗品進行研磨，過300目篩，加入到N-乙基乙酰胺溶液中，邊攪 拌邊升溫至30°C;鹽酸頭孢他美酯粗品與N-乙基乙酰胺溶液的重量比為1:15 ;攪拌速度為 260轉(zhuǎn)/分鐘；加入活性炭，攪拌120分鐘后無菌過濾； (2) 邊攪拌邊加入乙醚，同時降溫至-2°C ;攪拌速度為180轉(zhuǎn)/分鐘；乙醚的重量為鹽 酸頭孢他美酯、N-乙基乙酰胺混合溶液重量的3倍，加入速度為70毫升/分鐘；降溫速度 為3°C /小時； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥6小時，得到鹽酸頭 孢他美酯化合物。
[0021] 制備得到的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示，經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該鹽酸頭孢他美酯晶體的主粒度 為210-290 y m，分布寬度為195-305 y m，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0022] 實施例2:鹽酸頭孢他美酯組合物的制備 組成為：本發(fā)明實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體1重量份，氯化鈉〇. 6重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸頭孢他美酯晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實施例3:鹽酸頭孢他美酯組合物的制備 組