動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)結(jié)果（+處方A片劑；+處方B片劑；+處方C片劑）。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列發(fā)現(xiàn)而完成的：
[0028] 索拉非尼制劑的生物利用度比較低，從而導(dǎo)致該制劑口服劑量比較大，長(zhǎng)期服用 大量該藥物副作用明顯。在本發(fā)明中，發(fā)明人提出了一種包含高分子助溶劑的索拉非尼制 劑，該索拉非尼制劑生物利用度高。
[0029] 索拉非尼制劑
[0030] 在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種索拉非尼制劑，根據(jù)本發(fā)明的是實(shí)施例， 該索拉非尼制劑包含：活性成份，活性成份為選自索拉非尼、索拉非尼鹽、索拉非尼衍生物 或其前藥的至少一種；以及高分子助溶劑，高分子助溶劑具有乙酸乙烯酯基團(tuán)（VA基團(tuán)）。 可以形成藥理活性成份索拉非尼的化合物均可以作為本發(fā)明中索拉非尼制劑活性成份，因 此本發(fā)明中索拉非尼制劑的活性成分選自索拉非尼、索拉非尼鹽、索拉非尼衍生物或其前 藥的至少一種，但上述活性成份是低溶解度的化合物，需要加入高分子助溶劑以能夠提高 活性成份在液體中的過(guò)飽和，從而提高活性成份在體的生物利用度，VA基團(tuán)可顯著提高活 性成份在液體中的過(guò)飽和度，從而能夠有效提高活性成份的生物利用度。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述活性成份與所述高分子助溶劑的重量比是I :0. 1~ 10。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在上述高分子助溶劑的濃度范圍內(nèi)，活性成份在模擬腸液溶液 (FaSSIF)和個(gè)體中的過(guò)飽和度大幅提高，生物利用度大幅提高。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，活性成份是甲苯磺酸索拉非尼。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，甲苯 磺酸索拉非尼可以作為有效的索拉非尼藥物的活性成份，被用在索拉非尼的制藥中。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，高分子助溶劑是聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯（PVP-VA)。 PVP-VA具有VA基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，PVP-VA的VA基團(tuán)與索拉非尼的過(guò)飽和參數(shù)相 關(guān)，PVP-VA的VA基團(tuán)能夠顯著提高索拉非尼的過(guò)飽和參數(shù)，延長(zhǎng)索拉非尼的過(guò)飽和，減緩 索拉非尼過(guò)飽和的下降，從而PVP-VA的VA基團(tuán)顯著增加了索拉非尼的過(guò)飽和程度，提高了 索拉非尼的生物利用率。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，甲苯磺酸索拉非尼與聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯的重量比 是1 :0. 1~10,在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，甲苯磺酸索拉非尼與聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯 酯的重量比是1 :3,在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施例中，甲苯磺酸索拉非尼與聚乙烯吡咯烷酮 乙酸乙烯酯的重量比是I :1. 5,在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施例中，甲苯磺酸索拉非尼與聚乙烯 吡咯烷酮乙酸乙烯酯的重量比是I :1. 1。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，甲苯磺酸索拉非尼與PVP-VA的質(zhì)量 比高于1 :〇. 1，索拉非尼過(guò)飽和效果不顯著，重量比低于1 :1〇,從制劑角度難以實(shí)施，無(wú)法 滿(mǎn)足病人順應(yīng)性。據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在上述PVP-VA的濃度范圍內(nèi)，甲苯磺酸索拉非尼在 模擬腸液溶液Fassif和個(gè)體中的過(guò)飽和大幅提高，生物利用度大幅提高。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述索拉非尼制劑進(jìn)一步包括十二烷基硫酸鈉（SLS)。根據(jù) 本發(fā)明的實(shí)施例，PVP-VA與SLS聯(lián)用可以提高索拉非尼的溶解度，索拉非尼藥物的生物利 用度與現(xiàn)有制劑相比顯著提高。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述活性成份與所述十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比是1 : 0. 01~3，其中所述活性成份是甲苯磺酸索拉非尼。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述甲苯磺酸索 拉非尼與所述十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比是1 :〇. 01~3。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，甲苯磺 酸索拉非尼與十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比是1 :1，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，甲苯磺酸索 拉非尼與十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比是1 :〇. 3,在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施例中，甲苯磺酸索拉 非尼與十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比是1 :〇. 15。發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在助溶劑PVP-VA存在的 條件下，甲苯磺酸索拉非尼與SLS的質(zhì)量比高于I :0. 01或低于1 :3,甲苯磺酸索拉非尼溶 解度的提高不顯著。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在PVP-VA存在的條件下，甲苯磺酸索拉非尼與 SLS的質(zhì)量比在I :0. 01~1 :3范圍內(nèi)，甲苯磺酸索拉非尼的溶解度在短時(shí)間內(nèi)快速大幅提 高，生物利用度與現(xiàn)有制劑相比也顯著提高。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在PVP-VA和SLS的混合體系中，PVP-VA的VA 基團(tuán)的疏水作用力強(qiáng)，和SLS相互作用力強(qiáng)；在索拉非尼、PVP-VA、SLS的混合體系中，VA基 團(tuán)和SLS疏水尾端是索拉非尼的主要的作用位點(diǎn)。上述發(fā)現(xiàn)可能是PVP-VA-SLS能夠顯著 增加索拉非尼溶解度的原因。PVP-VA與SLS的協(xié)同作用，使得索拉非尼的溶解度在短時(shí)間 內(nèi)快速大幅提尚，生物利用度與現(xiàn)有制劑相比也顯者提尚。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，索拉非尼制劑為口服劑型，包括膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒 劑、口服液體或內(nèi)服膏劑的至少一種，優(yōu)選地，索拉非尼制劑呈片劑。索拉非尼制劑以口服 劑型形式存在，在生物體內(nèi)的生物利用度大幅提高。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，索拉非尼制劑進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的輔料，在本發(fā)明 的一些實(shí)施例中，藥學(xué)上可接受的輔料包括微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙 基纖維素、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉或硬脂酸鎂的至少一種。在上述輔料的存在下， 索拉非尼制劑呈口服片劑，方便患者的服用和提高索拉非尼的生物利用度，提高索拉非尼 制劑的藥效。
[0040] 片劑
[0041] 在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種片劑，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，片劑包含： (1) 137重量份的甲苯磺酸索拉非尼，150重量份的聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯，500重量 份的微晶纖維素，65重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以及20重量份的十二烷基硫酸鈉；或 (2) 137重量份的甲苯磺酸索拉非尼，150重量份的聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯，520重量份 的微晶纖維素，65重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述配方的片劑在 溶劑中的溶出速率大幅提高，配方2片劑在溶出介質(zhì)中快速溶解并達(dá)到過(guò)飽和平臺(tái)，平臺(tái) 后藥物的過(guò)飽和降低緩慢，配方1片劑在溶出介質(zhì)中快速溶出并達(dá)到峰值，同時(shí)上述片劑 在體溶出速率與現(xiàn)有制劑相比也大幅提尚，生物利用度也相應(yīng)大幅提尚。
[0042] 下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā) 明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文 獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均 為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0043] 實(shí)施例1材料
[0044] 本發(fā)明的實(shí)施例中用到的甲苯磺酸索拉非尼由齊魯制藥有限公司提供（中國(guó)山 東）；聚乙烯吡咯烷酮PVP(Kollidon 30)和聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯PVP-VA(Kollidon VA64)由德國(guó)BASF化學(xué)試劑公司贈(zèng)送。所有用于溶解溶液的鹽、用于噴霧干燥的甲醇（分 析純）均由北京化工廠提供。本發(fā)明中所提到的復(fù)合物和化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵特征由 圖1所示。
[0045] 實(shí)施例2 PVP-VA和PVP對(duì)索拉非尼在FaSSIF中過(guò)飽和的影響
[0046] 本發(fā)明的實(shí)施例中，發(fā)明人為了評(píng)價(jià)化合物對(duì)保持索拉非尼過(guò)飽和狀態(tài)的影響， 高分子化合物PVP-VA或PVP以0. 3和3mg/mL的濃度溶解在模擬腸液FaSSIF中，甲苯磺酸 索拉非尼以100或20mg/mL的濃度溶解在DMSO中。在溶出介質(zhì)中，100微升的索拉非尼藥 物溶液加入到IOmL的高分子化合物溶液中。所得混合物溶液在震蕩器（品牌：天津歐諾， 型號(hào)：WE-2)上震蕩溶解，震蕩速度是lOOrpm，溫度是37攝氏度。0. 3, 1，2和4小時(shí)后，溶 液在15000rpm離心機(jī)上離心3min,高效液相色譜（HPLC)(品牌：Shimadzu LC-20AT ;產(chǎn)地： 日本京都）分析上清液中藥品的濃度。
[0047] 為了比較分析，本實(shí)施例中檢測(cè)了晶體狀藥物在FaSSIF中的溶解度。方法如下： 用FaSSIF溶液重懸過(guò)量的晶體狀藥物，然后渦旋lmin，超聲15min，震蕩溶解24小時(shí)。之 后懸浮液以15, OOOrpm的離心速度離心3min，用HPLC/UV檢測(cè)法檢測(cè)上清液的濃度。
[0048] PVP-VA和PVP對(duì)索拉非尼過(guò)飽和影響的結(jié)果如圖2和表1所示，其中高分子化合 物濃度和種類(lèi)對(duì)索拉非尼過(guò)飽和參數(shù)的影響如表1所示，
[0049] 表 1
[0050] CN 105126111 A 說(shuō)明書(shū) 6/8 頁(yè)
[0051] 需要說(shuō)明的是：過(guò)飽和參