一種治療老年高血壓危象的藥物烏拉地爾組合物膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種治療老年高血壓危象的藥物烏拉地爾組合物 膠囊。
【背景技術】
[0002] 高血壓是一種常見病，多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增多， 特別是高血壓危象、重癥高血壓患者人數在不斷增長，而臨床上用于這類病癥既安全又有 效的注射用藥物卻很少。高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危 險因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。因此高 血壓的危險性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學會生活調養(yǎng)和早期治療，以控制病情 的發(fā)展。
[0003] 烏拉地爾，其化學名為6-{3-[4-(2_甲氧基苯基）-1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，為α-腎上腺素能受體阻滯劑。烏拉地爾作為一種新型的抗高血 壓藥物，自20世紀70年代進人臨床以來以其顯著的降血壓效果和獨特的降血壓機制日益 獲得醫(yī)生及患者的認可和信任，且其對血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等無明顯 影響，對心率無明顯影響，對伴有腎功能不全、冠心病、糖尿病、痛風者均可服用，還具有增 加高密度脂蛋白、減少膽固醇、逆轉左室肥厚、減輕胰島素抵抗等作用，是一種降壓迅速，效 果可靠，較安全和有前途的降血壓藥。
[0004] 由于鹽酸烏拉地爾易溶于水，不溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 丙酮等);烏拉地爾易溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在藥理方面，鹽酸烏拉地爾水溶性比烏拉地爾強，更易于被人體吸收，明顯地增加了烏 拉地爾的藥效，且制劑的制備更加方便。
[0005] 現有技術中常將烏拉地爾制成鹽酸鹽來提高其水溶性，既方便了制劑的制備又提 高了其藥效。然而，由于鹽酸烏拉地爾在水中易溶而在有機溶劑(如乙醇)中微溶，故鹽酸烏 拉地爾不容易通過重結晶等一般的提純工藝予以精制，其精制后的鹽酸烏拉地爾質量不能 達到中國國家藥品標準WS-(X-116)-2003Z要求，特別是其中的澄清度> 2號標準濁度液， 質量不能滿足注射用藥的純度要求(參見對比實施例1、2)，因此，烏拉地爾的純化尤為重 要。
[0006] 現有技術的烏拉地爾存在穩(wěn)定性差，特殊環(huán)境下(如高溫、光照）下易分解變質、不 易儲存等缺點，這些都很大程度的限制了該藥物的廣泛應用。同時經過大量試驗研究發(fā)現 現有技術中的烏拉地爾中存在一定量的氧化降解產物I，作為雜質，它顯示出對患者具有毒 性或在其他方面有害的危險，嚴重影響了藥物的質量，增加了患者用藥風險。現有技術都是 通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問題，必須依賴特定的處方及 工藝來達到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。
[0007] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現有技術相比穩(wěn)定 性好，雜質I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內，并且隨著貯存時間的延長其含量 變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現有技術相比得 到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的膠囊劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非 常適于臨床應用。


【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療老年高血壓危象的藥物烏拉地爾組合物膠 囊。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 本發(fā)明一種治療老年高血壓危象的藥物烏拉地爾組合物膠囊，所述的組合物由烏拉地 爾、微晶纖維素、煙酰胺、聚維酮K30、95%乙醇、微粉硅膠制成；所述的烏拉地爾為晶體，使 用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術方案為：以重量份計，所述組合物由2. 5重量份的烏拉地 爾、18. 0-18. 6重量份的微晶纖維素、2. 5-3. 5重量份的煙酰胺、0. 25-0. 35重量份的聚維酮 Κ30、3. 0-3. 4重量份的95%乙醇、0. 25-0. 35重量份的微粉硅膠制成。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術方案為：以重量份計，所述組合物由2. 5重量份的烏拉地 爾、18. 3重量份的微晶纖維素、3重量份的煙酰胺、0. 3重量份的聚維酮Κ30、3. 2重量份的 95%乙醇、0. 3重量份的微粉硅膠制成。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術方案為，所述的組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將烏拉地爾粉碎過100目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：將聚維酮Κ30溶解于95%乙醇，待用； (4) 混合制粒：將烏拉地爾、微晶纖維素、煙酰胺加到濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機 干混10分鐘；加入備好的粘合劑濕混切割，用24目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機中，設置溫度65-70 °C，干燥 150-180分鐘，干燥后將物料24目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和微粉硅膠投入三維運動混合機，設置預混合速度15轉/分 鐘、混合時間15分鐘； (7) 膠囊填充：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8) 包裝。
[0013] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術方案為，所述的烏拉地爾的晶體的制備方法包括以下步 驟： 取烏拉地爾原料藥，加入40°C的體積為烏拉地爾重量8倍的丙酮、N-甲基乙酰胺的混 合溶劑A中，丙酮、N-甲基乙酰胺體積比為4:1. 5,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水 平方向上施加磁場強度為〇. 5T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加體積 為烏拉地爾重量5倍的異丁醇、乙醚的混合溶劑B，異丁醇、乙醚的體積比為4:3 ;滴加完成 后，降溫至-5°C，靜置2小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到所述的烏拉地爾晶體。
[0014] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0015] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現有技術相比穩(wěn)定 性好，雜質I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內，并且隨著貯存時間的延長其含量 變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現有技術相比得 到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的膠囊劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非 常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的烏拉地爾晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0018] 實施例1:烏拉地爾晶體的制備 取烏拉地爾原料藥，加入40°C的體積為烏拉地爾重量8倍的丙酮、N-甲基乙酰胺的混 合溶劑A中，丙酮、N-甲基乙酰胺體積比為4:1. 5,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水 平方向上施加磁場強度為〇. 5T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加體積 為烏拉地爾重量5倍的異丁醇、乙醚的混合溶劑B，異丁醇、乙醚的體積比為4:3 ;滴加完成 后，降溫至-5°C，靜置2小時，過濾，