r>[0032] 3、原有技術(shù)采用丙酮熱回流脫水、乙醚熱回流脫脂的工藝，其熱回流的溫度均為 60°C，脫水、脫脂的回流時間均為16小時。有機(jī)溶劑脫水會導(dǎo)致表面蛋白質(zhì)迅速變性，從 而導(dǎo)致表面的硬化。為了保證脫水、脫脂的完全，所以我們必須采取2次脫水、2次脫脂 的工藝，甲狀腺體長期處于60°C的高溫條件，其導(dǎo)致熱不穩(wěn)定的主要藥效成分左甲狀腺素 (C15HnI4N04，T4)含量下降。本發(fā)明的工藝改進(jìn)為凍干法脫水后，脫水工藝采取的是預(yù)凍、升 華，凍干步驟的最高溫度為35°C;凍干脫水后的甲狀腺體粉碎成甲狀腺粗粉，其粒度均小于 60目且粒度均一，可通過乙醚冷浸法脫脂，取代了乙醚熱回流脫脂工藝，大大提高了主要成 分左甲狀腺素（C15HnI4N04,T4)含量穩(wěn)定性。且其脫脂的效率大大高于腺體熱回流脫脂的 工藝，除了乙醚的用量由原有8倍量降低為5倍量，脫脂的時間也由16小時降低為8小時。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 以下結(jié)合具體實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明而非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0034] 對照例1
[0035] 原有的甲狀腺粉生產(chǎn)工藝如下：
[0036] 1、絞碎：甲狀腺經(jīng)整理除去結(jié)締組織與脂肪后，用一般生產(chǎn)區(qū)的絞肉機(jī)（網(wǎng)眼板 (p3-4mm)，將腺體絞成漿狀并再重復(fù)絞一次。
[0037] 2、脫水：將甲狀腺漿液倒入防爆區(qū)的回流提取鍋內(nèi)，邊攪拌，邊加入甲狀腺漿液5 倍量的丙酮，60°C熱回流提取8小時，下班后蓋緊鍋蓋，靜置過夜。次日上班立即吸出上部 丙酮，沉淀物用內(nèi)襯100目尼龍布的網(wǎng)眼筐過濾，濾干，濾干后的沉淀物再用甲狀腺漿液3 倍量的丙酮在鍋內(nèi)繼續(xù)熱回流脫水，操作同上。次日上班立即吸出上部丙酮，沉淀物過濾， 濾干。
[0038] 3、脫脂：將上述脫水后的甲狀腺重新倒入防爆區(qū)的回流提取鍋內(nèi)，邊攪拌邊加入 甲狀腺漿液5倍量的乙醚，60°C熱回流提取8小時，下班后蓋緊鍋蓋，靜置過夜。次日上班 立即吸出上部乙醚，沉淀物用內(nèi)襯100目尼龍布的網(wǎng)眼筐過濾，濾干，濾干后的沉淀物再用 甲狀腺漿液3倍量的乙醚在鍋內(nèi)繼續(xù)熱回流脫脂，操作同上，次日上班立即吸出上部乙醚， 沉淀物過濾，瀝干，檢查脫脂效果，看其顏色發(fā)白，顆粒蓬松后送烘房進(jìn)行干燥。
[0039] 4、干燥：將脫脂后的甲狀腺顆粒攤在不銹鋼盤中，置防暴排風(fēng)良好的D級潔凈區(qū) 真空干燥箱（干燥溫度為55±5°C，真空度-0. 08Mpa以上真空干燥。干燥時間為10. 5±1. 5 小時。）
[0040] 5、粉碎過篩：用裝60目篩網(wǎng)（粉碎前后檢查篩網(wǎng)的完整性）的D級潔凈區(qū)萬能粉 碎機(jī)將干燥后的甲狀腺粗粒打成粉。
[0041] 我們?nèi)∩虾ｉL城藥業(yè)有限公司原有工藝生產(chǎn)的甲狀腺粉原料（批號：20141101)， 依照新的藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了T3、T4含量測定及含量均勻性檢查，結(jié)果匯總見下表：
[0042] 表1甲狀腺粉原料T3、T4均勻度（批號：20141101)
[0043]

[0044] 取該批次甲狀腺粉原料生產(chǎn)的甲狀腺片_(批號：20141201)依照新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行了 T3、T4含量測定及含量均勻度檢查，結(jié)果匯總見表2 :
[0045] 表2甲狀腺片（批號：20141201)含量均勻度
[0046]
[0047] 由上述表2數(shù)據(jù)可知，按現(xiàn)行工藝，本公司自產(chǎn)的甲狀腺粉原料含量符合新標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)定，但10個取樣點(diǎn)的相對偏差非常大，T3的含量RSD%超過了 10%，T4的含量RSD%超 過了 20%。使用該種原料生產(chǎn)的甲狀腺片中T3的含量均超過了標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度，而甲狀腺 片中主要藥效成分T3、T4的A+2. 20S均嚴(yán)重超標(biāo)，究其原因?yàn)槊科g標(biāo)準(zhǔn)偏差SD差異非 常大，顯示使用現(xiàn)行工藝生產(chǎn)的甲狀腺片中每片含T3、T4的含量非常不均勻。甲狀腺粉原 料中T3、T4含量不均勻是無法制得含量均勻度符合藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的甲狀腺片的，所以 如何使甲狀腺粉原料、甲狀腺片中微量有效成分T3、T4含量均勻是新標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行后我們面臨 的最大挑戰(zhàn)。
[0048] 實(shí)施例1
[0049] 脫水工藝的改進(jìn)：
[0050] 發(fā)明人對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進(jìn)行了分析。甲狀腺體脫水、脫脂干燥后質(zhì)地堅(jiān)硬且有韌 性，粉碎難度高。但粉碎后甲狀腺粉泡松且纖維性強(qiáng)，具有彈性。目前本公司車間配備的萬 能粉碎機(jī)打粉時，會擠壓后通過篩孔，反復(fù)粉碎仍無法達(dá)到60目以上的粒度。
[0051] 我們對按原有工藝生產(chǎn)的甲狀腺粉原料進(jìn)行篩目分析，結(jié)果顯示：粒徑大于40目 的粗粉比例約為10-15%，40目與60目之間細(xì)粉比例為15%-20%，小于60目的細(xì)粉比例 為65-70%。而甲狀腺粉原料、甲狀腺片中使用的輔料粒度均小于80目，較大的粒度差異是 造成甲狀腺粉原料、甲狀腺片T3、T4含量不均勻的主要原因。要解決該問題，需要徹底解決 甲狀腺粉原料纖維性、粒度粗且流動性差的問題。
[0052] 發(fā)明人對于有機(jī)溶劑脫水、脫脂后甲狀腺體難以粉碎的問題進(jìn)行了深入的剖析。 甲狀腺體為類似于肌肉的組織，其主要成分為水、蛋白質(zhì)、脂肪、無機(jī)鹽。我們進(jìn)行了初步的 測定，每lkg甲狀腺體中含水率超過70%，含脂肪量約為5% -10%，其余為蛋白質(zhì)成分、無 機(jī)鹽。按現(xiàn)行的有機(jī)溶劑脫水、脫脂的工藝，在第一步丙酮脫水時，甲狀腺體內(nèi)含有的大量 水分被快速脫去，因迅速縮水導(dǎo)致體積迅速的減小。有機(jī)溶劑脫水會導(dǎo)致表面蛋白質(zhì)迅速 變性，而甲狀腺體內(nèi)的無機(jī)鹽等物質(zhì)隨水分快速向表面迀移并在表面析出導(dǎo)致了甲狀腺體 表面的硬化。該縮水硬化的腺體難于粉碎，且該類肌肉組織在脫水后粉碎，其一般粉碎為纖 維狀組織，蓬松但粒度較大，不易切斷成粒度較細(xì)的顆粒狀粉末。
[0053] 據(jù)此，發(fā)明人對于甲狀腺粉原料的脫水工藝進(jìn)行改進(jìn)，采用了凍干的工藝進(jìn)行甲 狀腺體的脫水。凍干法脫水使得甲狀腺體承多孔海綿狀結(jié)構(gòu)。通過預(yù)凍處理，使得甲狀腺 體內(nèi)部形成了規(guī)定的固體骨架，水分升華蒸發(fā)后，固體骨架基本保持不變，其收縮率大大低 于其他脫水干燥的方式。其外形幾乎與凍干脫水前保持一致，但凍干后多孔海綿狀的結(jié)構(gòu) 非常有利于粉碎過篩，其1次粉碎后粉末均小于60目，且粒度均一。脫水工藝改進(jìn)前后的 粒度對比見下表3 :
[0054] 表3脫水工藝改進(jìn)前后的粒度對比
[0055]
[0056] 脫脂工藝的改進(jìn)：
[0057] 碘賽羅寧（C15H12I3N04,T3)、左甲狀腺素（C15HnI4N04,T4)均為酪氨酸碘化物，T4的 化學(xué)結(jié)構(gòu)并不穩(wěn)定，其容易在加熱、光照的條件下降解，目前已知的是其容易脫去5'位上的 碘，降解為T3或rT3,T3和T4的結(jié)構(gòu)式如下式所示。
[0058]
[0059] 碘賽羅寧（C15H12I3N04,T3)、左甲狀腺素（C15HnI4N04,T4)分子結(jié)構(gòu)式
[0060] 在原有工藝中，采取了丙酮熱回流脫水、乙醚熱回流脫脂的工藝，其熱回流的溫度 均為60°C，且因?yàn)橛袡C(jī)溶劑脫水導(dǎo)致表面蛋白質(zhì)迅速變性，表面的硬化，為了保證脫水、脫 脂的完全，我們必須采取2次脫水、2次脫脂的工藝，加熱回流時間為32小時。甲狀腺體在 該工藝過程中長期處于60°C的高溫條件，導(dǎo)致熱不穩(wěn)定的左甲狀腺素（C15HnI4N04，T4)含量 下降。在工藝改進(jìn)為凍干法脫水后，發(fā)明人的脫水工藝采取的是預(yù)凍、升華，凍干步驟的最 高溫度為35°C，大大提高了主要成分左甲狀腺（C15HnI4N04，T4)含量穩(wěn)定性。且在甲狀腺體 凍干脫水結(jié)束后，我們對其進(jìn)行粉碎過60目篩，對于該種待脫脂的甲狀腺粗粉，發(fā)明人采 用乙醚冷浸攪拌脫脂的方式。因甲狀腺粗粉的粒度均小于60目，其脫脂的效率大大高于腺 體熱回流脫脂的工藝，除了乙醚的用量由原有8倍量降低為5倍量，脫脂的時間也由16小