一種甲狀腺粉原料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲狀腺粉原料，具體涉及一種有效成分碘賽羅寧（C15H12I3N04,T3) 及左甲狀腺素（C15HnI4N04，T4)含量均勻的甲狀腺粉原料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀腺片（規(guī)格：40mg/片）為上海長城藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的固體片劑，其主要用 于各種原因引起的甲狀腺功能減退癥。該公司原料車間生產(chǎn)的甲狀腺粉原料為生產(chǎn)甲狀腺 片的起始原料。
[0003] 甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減），是由于甲狀腺激素合成及分泌減少，或其生 理效應(yīng)不足所致機(jī)體代謝降低的一種疾病。人體分泌的甲狀腺激素主要為碘賽羅寧 (C15H12I3N04，T3)及左甲狀腺素（C15HnI4N04，T4)，碘賽羅寧（C15H12I3N04，T3)是人體內(nèi)主要的 具有活性的甲狀腺激素，而左甲狀腺素（C15HnI4N04，T4)則被視為激素原，T4在垂體經(jīng)5'脫 碘酶轉(zhuǎn)變成T3,正常人每日釋放T4與T3量分別為75及25ug。甲狀腺激素能促進(jìn)物質(zhì)氧 化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多，甲狀腺激素還可增強(qiáng)心臟對兒茶酚胺的敏感 性。甲狀腺激素為人體正常生長發(fā)育所必需，其分泌不足或過量都可引起疾病。甲狀腺功 能不足時，軀體與智力發(fā)育均受影響，可致呆小病（克汀?。?，成人甲狀腺功能不全時，則可 引起粘液性水腫。當(dāng)患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥時，臨床上一般通過服用動物來源的甲狀 腺片來補(bǔ)充患者體內(nèi)的甲狀腺激素，起到治療甲狀腺功能減退癥的作用。
[0004] 目前國內(nèi)甲狀腺片廠家生產(chǎn)原料基本上都采用豬的甲狀腺體，方法是除去豬甲狀 腺腺體的結(jié)締組織與脂肪，經(jīng)絞碎、脫水、脫脂、干燥、粉碎過篩及總混，制成甲狀腺粉原料。 根據(jù)處方配比稱取甲狀腺粉原料適量，加入適宜輔料制粒、壓片并包制成糖衣片或薄膜衣 片。原有的甲狀腺粉、甲狀腺片的國家標(biāo)準(zhǔn)（收載于《中國藥典》2010年版二部第140-141 頁）只采用氧瓶燃燒-分光光度法測定產(chǎn)品中甲狀腺特有的化合物碘的含量，對于該藥品 在患者體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要成分碘賽羅寧（C15H12I3N04，T3)、左甲狀腺素（C15HnI4N04，T4)的 含量未進(jìn)行控制。該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)僅控制碘的含量，不能全面反映甲狀腺產(chǎn)品的質(zhì)量有效性，導(dǎo)致 臨床上使用的甲狀腺片治療效果有明顯差異。
[0005] 新版中國藥典（2015年版二部第198-199頁）收載了新的甲狀腺粉原料、甲狀 腺片標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)參照美國藥典收載的甲狀腺粉原料及甲狀腺片標(biāo)準(zhǔn)（USP35,NF30,Page 4855-4856)制定，取消了原標(biāo)準(zhǔn)中化合物碘的含量測定，明確規(guī)定需對甲狀腺粉原料、甲狀 腺片中主要藥效成分碘賽羅寧（C15H12I3N04，T3)和左甲狀腺素（C15HnI4N04，T4)進(jìn)行含量測 定，并規(guī)定了其標(biāo)準(zhǔn)限度。
[0006] 新藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：對于甲狀腺粉原料，按干燥品計(jì)算，每lg中含碘塞羅寧（T3)與 左甲狀腺素（T4)應(yīng)分別為0? 13mg~0? 15mg和0? 52mg~0? 64mg。對于甲狀腺片，每片 成品按甲狀腺粉的標(biāo)示量計(jì)算，每lmg中含碘塞羅寧（T3)與左甲狀腺素（T4)應(yīng)分別為 0? 13yg~0? 15yg和0.52yg~0.64yg。據(jù)此折算，在理論片重為78mg的甲狀腺片中 應(yīng)含左甲狀腺素（T4) 20. 8yg~25. 6yg，碘塞羅寧（T3) 5. 2yg~6. 0yg，主要藥效成 分T3占制劑片重的比例為0. 007%、T4占制劑片重的比例為0. 03%。新的標(biāo)準(zhǔn)中增加了 含量均勻度檢查項(xiàng)，規(guī)定每片甲狀腺片中左甲狀腺素和碘塞羅寧的均勻度應(yīng)符合A+2.20S < 20.0。這對于一個傳統(tǒng)的動物來源的生化藥來說，面臨著比微量化學(xué)藥品還要嚴(yán)格的挑 戰(zhàn)。該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的提高直接導(dǎo)致按現(xiàn)行工藝生產(chǎn)的甲狀腺粉原料、甲狀腺片檢驗(yàn)結(jié)果不符合 規(guī)定，目前國內(nèi)所有的甲狀腺粉原料、甲狀腺片制劑均處于停產(chǎn)狀態(tài)，亟待進(jìn)行工藝改進(jìn)以 符合新的國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于，提供一種含量均勻的甲狀腺粉原料及其制備方法，以克服現(xiàn) 有技術(shù)所存在的上述缺點(diǎn)和不足。
[0008] 本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0009] 作為本發(fā)明的第一方面，一種甲狀腺粉原料，其特征在于，所述甲狀腺粉原料篩目 數(shù)彡60目，該甲狀腺粉原料按干燥品計(jì)算，每lg中含碘塞羅寧（T3)與左甲狀腺素（T4)應(yīng) 分別為〇? 13mg~0? 15mg和0? 52mg~0? 64mg。且碘賽羅寧（C15H12I3N04，T3)及左甲狀腺素 (C15HnI4N04,T4)的含量均勻性RSD%均小于2. 0%。
[0010] 其中，所述甲狀腺粉原料為60~80目，主要藥效成分碘賽羅寧（C15H12I3N04,T3)、 左甲狀腺素（C15HnI4N04，T4)符合中國藥典的含量限度，且碘賽羅寧（C15H12I3N04，T3)及左甲 狀腺素（C15HnI4N04，T4)的含量均勻性RSD%均小于2.0%。
[0011] 作為本發(fā)明的第二方面，一種甲狀腺粉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0012] (1)絞碎：甲狀腺經(jīng)整理除去結(jié)締組織與脂肪后，用一般生產(chǎn)區(qū)的絞肉機(jī)，將腺體 絞成漿狀并再重復(fù)絞一次；
[0013] (2)脫水：將甲狀腺體漿液裝入凍干盤，每盤2-5kg，裝盤厚度不得超過2cm，置于 凍干機(jī)中凍干；
[0014] (2. 1)預(yù)凍階段：開啟凍干機(jī)，將品溫迅速降至該制品所要求的溫度。預(yù)凍溫度 為-40°C以下，保持該溫度2-6小時。
[0015] (2. 2) -次升華階段：開啟真空栗，30分鐘真空度達(dá)到30Pa以下；按照該制品要 求加熱，升溫過程中系統(tǒng)溫度-40°C升至_5°C保溫，時間10-18小時；視樣品無水跡，該階段 結(jié)束；
[0016](2. 3)二次升華階段：增加熱量，使品溫-5°c升至30°C，時間4-8小時；
[0017] (2. 4)保溫階段：溫度低于35°C條件下保溫2-6小時后出箱。
[0018] 凍干曲線見下表：
[0019]
[0020] (3)粉碎過篩：用裝60目篩網(wǎng)的D級潔凈區(qū)萬能粉碎機(jī)將凍干脫水后的甲狀腺體 打成甲狀腺粗粉；
[0021] (4)脫脂：將上述甲狀腺粗粉重新倒入防爆區(qū)的夾層鍋內(nèi)，邊攪拌邊加入甲狀腺 漿液5倍量的乙醚，冷浸攪拌提取8小時，吸出上部乙醚，沉淀物用內(nèi)襯100目尼龍布的網(wǎng) 眼筐過濾，濾干待粉末蓬松后送烘房進(jìn)行干燥；
[0022] (5)干燥：將脫脂后的甲狀腺粉末攤在不銹鋼盤中，置防暴排風(fēng)良好的D級潔凈區(qū) 真空干燥箱。
[0023] 步驟⑴所述絞肉機(jī)的網(wǎng)眼板
[0024] 步驟⑵中，所述預(yù)凍溫度為_40°C以下，保持該溫度2-6小時。
[0025] 步驟（2. 4)中，凍干曲線如下：
[0026]
[0027] 步驟（3)中，粉碎前后檢查篩網(wǎng)的完整性，篩網(wǎng)目數(shù)：60目。
[0028] 步驟（5)中，干燥溫度為55±5°C，真空度_0.08Mpa以上真空干燥，干燥時間為 4-6小時。
[0029] 本發(fā)明的有益效果：
[0030] 1、本發(fā)明采用了凍干法脫水取代丙酮熱回流脫水工藝，減少了三廢，無揮發(fā)溶劑， 勞動者保護(hù)好。
[0031] 2、本發(fā)明凍干法脫水使得甲狀腺體承多孔海綿狀結(jié)構(gòu)。通過預(yù)凍處理，使得甲狀 腺體內(nèi)部形成了規(guī)定的固體骨架，水分升華蒸發(fā)后，固體骨架基本保持不變，其收縮率大大 低于其他脫水干燥的方式。其外形幾乎與凍干脫水前保持一致，但凍干后多孔海綿狀的結(jié) 構(gòu)非常有利于粉碎過篩，其粉碎1次后粉末均小于60目，且粒度均一。