具有緩釋及提高抗菌藥物、抗球蟲藥物及其它藥物在商業(yè)家禽和豬上的生物利用度的賦 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸醫(yī)領(lǐng)域，涉及緩釋藥物賦形劑及其劑型的開(kāi)發(fā)，具體涉及一種可提 高商業(yè)家禽和豬的抗菌藥、止痛藥、化痰藥、抗球蟲藥、維生素、礦物質(zhì)及其它藥物的生物利 用度和長(zhǎng)效緩釋性（F0LA)的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 盡管家禽養(yǎng)殖技術(shù)水平高，但抗菌劑在北美洲大陸地區(qū)的主要國(guó)家的使用還遠(yuǎn)不 是最適宜的，據(jù)記載，應(yīng)用于家禽的抗生素、抗球蟲藥物及其它藥物均發(fā)生過(guò)錯(cuò)誤。當(dāng)考慮 到在禽類中不恰當(dāng)?shù)厥褂每咕鷦┦遣【a(chǎn)生耐藥性導(dǎo)致動(dòng)物和人類的病原體，如大腸桿 菌、沙門氏菌屬和彎曲桿菌的臨床反應(yīng)降低的一個(gè)潛在因素時(shí)，上述問(wèn)題實(shí)際上成為一個(gè) 重大的公共健康問(wèn)題（Pigan&Kolter, 2002,Lenski, 1998) 〇
[0003] 藥物及其代謝物在一定時(shí)間內(nèi)的抗菌血清譜或抗菌活性譜定義了被稱之為抗菌 活性的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)比值或合理性（PK/ro)的抗菌最佳方式。例如：當(dāng)由于呼 吸狀況，口服多粘菌素B或E或新霉素但不被吸收時(shí)，在"生物體的抗菌目的"與其作用機(jī) 制（PK/ro比）間的合理性極低或?yàn)榱恪Ａ硪环矫?，注射抗菌藥需要在生物體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間持 續(xù)（至少5天的治療且每天間隔劑量的60%超過(guò)CMI)以獲得最佳的抗菌效果是值得商榷 的。頭孢噻呋是此類非最佳使用的一個(gè)例子，其被添加到馬立克疫苗中且僅施用一次，但其 最佳使用至少需要3天。
[0004] 慶大霉素也許是能以更快的速度消滅細(xì)菌的抗菌藥，但為了說(shuō)明這種效果，理論 是在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，血漿濃度不應(yīng)當(dāng)高于最低抑菌濃度（CMI)，但相反，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，CMI 值是最佳殺菌濃度（C0B)的8到10倍，不幸的是，它不是口服吸收而必須是注射，而這在禽 類和豬上是不切實(shí)際的。與此相反，有的抗菌藥物，當(dāng)濃度增加，除了不能實(shí)現(xiàn)在生物體內(nèi) 的合理劑量外，一旦它們以相當(dāng)于CMI值濃度或是2到4倍于CMI值的濃度來(lái)抑制細(xì)菌增 長(zhǎng)，并不能實(shí)現(xiàn)快速的治療效果。在這些情況下，重要的是"總是"能夠達(dá)到足夠的濃度從 而抑制增長(zhǎng)。因此，抑菌濃度的CMI和C0B(最佳抑菌濃度）的影響分別提供了一個(gè)給定的 抗生素家族的抗菌活性時(shí)間與抗菌活性濃度的關(guān)系的描述。根據(jù)這些屬性以及它們的臨床 療效，描述了兩種抗菌作用模型，即濃度依賴型（CD)和那些被描述成療效與其在生物體內(nèi) 的持久性相關(guān)或是時(shí)間依賴型（TD)。
[0005] 時(shí)間依賴型抗菌藥物
[0006] 當(dāng)藥物以這樣一種方式進(jìn)行施藥并通過(guò)合適的路線以實(shí)現(xiàn)細(xì)菌與抗菌藥間的幾 乎連續(xù)不斷的接觸可實(shí)現(xiàn)藥物的最佳臨床療效。被認(rèn)為是時(shí)間依賴型（TD)抗菌藥物有 內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、磺酰胺類、氯霉素、磷霉素、林可霉素和克林霉素。最 佳的滅菌率發(fā)生在某些血清和組織濃度等于或優(yōu)選高于CMI值但處于劑量間隔（ID)間的 最大值（至少在75%ID和優(yōu)選在整個(gè)ID中，T彡CMI)。然后，提供大劑量并不好，但相反， 將它們分成幾次服入，藥物將會(huì)持續(xù)緩釋，因?yàn)樵谳^大濃度（> )微生物的消滅既不 快也不廣泛。例如，對(duì)于0 -內(nèi)酰胺類，臨床療效與T多CMI直接相關(guān)，當(dāng)時(shí)間高于或相當(dāng) 于高出CMI40到50%的劑量間隔，其可以達(dá)到60%的臨床和細(xì)菌學(xué)療效，而當(dāng)T大于CMI 60% -70%的劑量間隔，其可提供80-90%的細(xì)菌學(xué)及臨床療效。如果T>CMI100的ID，可 實(shí)現(xiàn)最高抗菌潛力的制備表達(dá)。
[0007] 上述討論可適用于除了抗菌劑之外的多種藥物。任何藥物或維生素或微量元素的 混合物，如果它們是DT型的話，并不能通過(guò)它們的高濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)臨床療效的提升，所需要 的是持續(xù)的最佳效果且并不造成毒性。
[0008] 濃度依賴型抗菌藥物（⑶）
[0009] 有的抗菌藥物的藥效直接取決于所作用部位的藥物濃度。血漿和組織中的值可達(dá) 到最大值，因此需要常常注射劑量（所有的劑量應(yīng)在最可能短的時(shí)間內(nèi)），而這實(shí)際上在禽 類和豬身上是一個(gè)問(wèn)題。此外，證明必須使用高生物利用度的高質(zhì)量制劑。可以確定的是， 抗菌濃度越高，細(xì)菌殺傷率越高以及突變體篩選越低。其結(jié)果是可以快速明顯地體現(xiàn)出療 效。因此，假如革蘭氏陽(yáng)性菌〉氨基糖甙類的10倍，且革蘭氏陽(yáng)性菌〉氟喹諾酮類的12倍， 則藥代動(dòng)力學(xué)變量將是Cmax/CMI至少是氨基糖甙類的8到10倍，且>氟喹諾酮類的10-12 倍。
[0010] 眾所周知，它們依賴于處理過(guò)程中CMI下微生物的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 (AUC)(生物利用度測(cè)量）。這與藥物如氟喹諾酮類的長(zhǎng)半衰期尤為相關(guān)。因此，革蘭氏陽(yáng) 性菌的AUC/CMI比將大于30-50,而且大于100-125。
[0011] 人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，AUC/CMI比< 100可獲得42%的臨床以及26%的微生物效率，而 當(dāng)AUC/CMI比> 125時(shí)，其結(jié)果通常是80%的臨床和82%的微生物效率。此外，假如不引 起毒性的話，該結(jié)果可隨著比值的增大而升高。
[0012] 基于上述，顯然有必要開(kāi)發(fā)一種可在商業(yè)家禽和豬上合理使用抗菌藥的藥物組 合物，也就是說(shuō)，與它們的PK/ro相一致，例如，通過(guò)針對(duì)商業(yè)家禽和豬的食物和水的消 耗習(xí)性的來(lái)恰當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)抗菌藥物。例如，恩氟沙星用于家禽時(shí)需要一個(gè)與水位線相關(guān)的 關(guān)鍵劑量以促進(jìn)禽類的口服劑量，從而提供該被認(rèn)為是CD型的抗菌藥物的關(guān)鍵的藥代 動(dòng)力學(xué)參數(shù)，達(dá)到最大血漿濃度（Cmax)高于12以及曲線下面積/最小抑菌濃度（AUC/ CMI)值高于125。當(dāng)未達(dá)到受試者變量時(shí)，將產(chǎn)生較低的臨床反應(yīng)且促進(jìn)菌株的耐藥性 (Lenski, 1998)。水位線的管理（Sumano等，2000 ;Dorrestein，1991)以及吸收促進(jìn)劑的使 用（Sumano&Guti6rrez2003,Sumano等，2004)是一種與⑶型抗菌藥物的PK/F*D觀點(diǎn)以及 優(yōu)化一個(gè)群集中臨床反應(yīng)和生產(chǎn)率相等同的行為。恩氟沙星以及其它氟喹諾酮類不能通過(guò) 僅將它們添加到食物中來(lái)進(jìn)行處理，因?yàn)樗鼈儾荒苓_(dá)到合適的Cmax值。這在豬中更為重 要，且它們必須單獨(dú)注射，從而涉及管理和成本。已經(jīng)注意到，對(duì)于豬來(lái)說(shuō)，口服途徑的劑量 不能達(dá)到一個(gè)恰當(dāng)?shù)腇從而不能達(dá)到合適的Cmax，除了患病時(shí)病豬的飼料和水的攝入量大 幅度減少。
[0013] 這種情況對(duì)于時(shí)間依賴（TD)型抗菌藥物是危險(xiǎn)的，因?yàn)樗鼈兪翘砑釉陲暳现械?且通常具有較短的消除半衰期（Tl/2 0 )，而且通常合適的治療濃度不能在晚上達(dá)到，例如， 泰樂(lè)菌素（Gutierrez等人，2008)。盡管如此，仍然有許多DT型抗菌藥物在家禽養(yǎng)殖中使 用，例如，林可霉素和克林霉素、一些四環(huán)素、氟洛芬尼以及甲砜氯霉素（tianphenicol)、泰 妙菌素、磷霉素以及磺酰胺類與甲氧芐氨嘧啶的混合物。
[0014] 另一方面，大環(huán)內(nèi)酯類如阿奇霉素、克拉霉素以及羅紅霉素的精確的藥代動(dòng)力 學(xué)在商業(yè)家禽業(yè)是已知的，其中T1/20比其在人類中要大的多（McConnell等人，2006; Nightingale，1997 ;Craig，1997)以及其可達(dá)到更有利的AUC/CMI變量，以及在所述ID中 的4倍的MIC。然而，這種結(jié)果是不太可能的，因?yàn)橛捎诖x率，禽類的藥物排泄更快且生 物利用度（F)更低，因?yàn)閹缀跻话氲撵o脈流量直接進(jìn)入腎（腎旁）且這會(huì)產(chǎn)生一個(gè)顯著的 "第一步驟"效果（Wages，1997 ;Puyt，1997)。此外，應(yīng)當(dāng)從無(wú)論是成本還是人類醫(yī)學(xué)保留方 面來(lái)對(duì)將這些大環(huán)內(nèi)酯類用于家禽養(yǎng)殖進(jìn)行評(píng)估。
[0015] 然而上述討論并不僅適用于大環(huán)內(nèi)酯類。大多數(shù)的家禽養(yǎng)殖藥物是不良設(shè)計(jì)的， 這并不是危言聳聽(tīng)，即使是家禽治療的代表，如土霉素和金霉素，均具有相當(dāng)?shù)偷纳锢?度（F) (20% )，并且鑒于其潛能作為抗菌劑已取得了較小的成功。
[0016] 本領(lǐng)域中存在不太恰當(dāng)?shù)腜K/H)設(shè)計(jì)的抗菌藥物、抗球蟲藥物、止痛藥、化痰藥、 維生素、礦物質(zhì)以及其它藥物，例如：
[0017] 在商業(yè)家禽中：
[0018] -土霉素的F為20%，這導(dǎo)致了其所使用的劑量高達(dá)lOOOppm。
[0019] -食物或水中的泰樂(lè)菌素（磷酸鹽或酒石酸鹽），夜間的血漿濃度幾乎為零且F低 (< 40% ) 〇
[0020] -水中的磷霉素不能達(dá)到常規(guī)劑量中的高濃度（10-40mg/kg/天），且其從血漿和 組織中除去的時(shí)間少于6-8小時(shí)。
[0021] -氟喹諾酮，其甚至不推薦使用在加藥食料中，其應(yīng)用領(lǐng)域極低，經(jīng)常是無(wú)用的 Cmax結(jié)果。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，其在飲用水中的F為60%，但在本發(fā)明中可達(dá)到180%。
[0022] -紅霉素在生物體中具有極低的F(18% )和持久性，其不能覆蓋整天，且在夜晚更 少。
[0023] 在豬中：
[0024]-磺酰胺類與與甲氧芐氨嘧啶的混合物并不具有如在人體中的協(xié)同效應(yīng)，因?yàn)榧?氧芐氨嘧啶去除的非?？欤ㄏ胨テ跒?小時(shí)）以及為滿足協(xié)同效果，磺酰胺類與與甲 氧芐氨嘧啶的最低比為16:1。
[002