滅菌后溶液的雜質增加相對較小，且滅菌 后溶液的PH值較穩(wěn)定在4. 2左右。因此，結合工藝大生產操作的可行性，制定本品生產時 用稀鹽酸調溶液pH值應控制在4. 7 ±0. 2范圍內。
[0047] 3)、穩(wěn)定劑對溶液的質量的影響考察 果糖溶液在高溫較不穩(wěn)定，可考慮在其處方組成中加入適量穩(wěn)定性：抗氧劑亞硫酸氫 鈉或氮氣及緩沖劑：乙酸鹽、檸檬鹽和磷酸鹽等，依據不同文獻報道，在其基礎上進行相關 研究，同時將其試制的各處方樣品置高溫（60°C)放置10,進行穩(wěn)定性考察，結果見下： 穩(wěn)定劑對溶液滅菌前后的質量的影響
注：0. 005%亞硫酸氫鈉+充氮為現(xiàn)有在生產處方。
[0048]不同處方在高溫（60°C) 10天下影響因素試驗
結論：本品在含有亞硫酸氫鈉的溶液滅菌后及高溫下溶液pH值下降明顯，可能是因亞 硫酸氫鈉受熱降解成酸性物質所致；而含有緩沖鹽的滅菌后溶液PH值較穩(wěn)定，但溶液顏色 加深，鑒于本品充氮后能有效改善上述缺陷，且加入不同穩(wěn)定劑時其質量無明顯改善，綜合 大容量注射劑安全性及本品臨床適用人群為小兒，故處方中擬定不加入亞硫酸氫鈉或緩沖 鹽等穩(wěn)定劑，而采用在稀配過程中和灌裝時充分充氮降低溶液中含氧量，以增加溶液的穩(wěn) 定性。
[0049] 4)微孔濾膜吸附的考察 按上述處方配制溶液，分成4等份，分別通過0. 45Wii微孔濾膜1次、0. 22Wii微孔濾膜1 次、0. 22ym聚醚砜筒式過濾1次及0.Iym聚丙烯筒式過濾1次。測定溶液含量，結果與過 濾前的溶液進行比較，結果如下： 微孔濾膜孔徑大小
結論：微孔濾膜及鈦棒對溶液中果糖幾乎無吸附作用，因此，配制注射液過程中可采用 0. 22~0.IMm微孔濾膜及鈦棒精濾。
[0050] 5)、活性炭用量對質量的考察 按上述處方進行稀配方法進行制備溶液，分成6等份，其中1份作為原液，另5份分 別加入溶液體積〇. 〇25%、0. 05%、0. 1%、0. 2%、0. 3%的活性炭，在80°C水浴中攪拌30min，用 0. 45Wii微孔濾膜過濾，測定溶液相關指標，結果如下：
結論：可看出活性炭用量對溶液顏色和5-HMF量幾乎無影響，對果糖吸附不明顯，隨活 性炭用量的增加，PH值明有明顯的下降趨勢，可能與活性炭中吸附二氧化碳顯酸性有關，因 此，為有效去除原、輔料中的熱源，本品擬采用濃配法，濃配體積約為標示體積的1/10,活性 炭用量采用果糖量的〇. 1% (g/g)，同時采用打底碳方法(濃配罐和稀配罐中每根碳棒裝15g 活性炭）進行過濾脫熱源。
[0051] 6)、配液注射用水溫度的考察 按處方組成配制溶液，用0.lmol/L鹽酸溶液調溶液pH值約為4. 7后，用0. 22Mm微孔濾 膜精濾分成3份，分別置不同溫度下水浴下保溫6小時，在其間內考察溶液的穩(wěn)定性情況， 結果如下： 配液溫度對果糖溶液穩(wěn)定性的影響
結論：不同水溫對5-HMF影響不明顯，為減少溶液中殘氧量，擬采用較高的水溫 (60-80°C)配液；對溶液的pH值有一定影響，隨時間延長而下降，因此配液后應盡快灌裝完 畢。
[0052] 7)、處方工藝初步評價 樣品制備：取果糖15kg，置濃配罐中，加50L注射用水熱水溶解，加入50g針用活性炭， 攪拌20分鐘，鈦棒脫炭（lOMffl)，將藥液移至稀配罐中，通入氮氣，補加注射用水至約300L， 用稀鹽酸溶液調節(jié)藥液pH值至4. 7,攪拌均勻，精濾（0. 22Mm)，分裝，溶液通氮氣，加塞、扎 蓋，滅菌（蒸汽121°C，12min)，依法進行影響因素10天考察，結果如下： 處方工藝初步評價
結論：按擬定的處方工藝試制放大，試驗考察結果表明本品擬定的處方組成和制備工 藝具有一定的合理性。
[0053]上述實施例只為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此領域技術的 人士能夠了解本
【發(fā)明內容】
并加以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據本發(fā)明 精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種果糖注射液的制備方法，其特征在于，包括步驟： (1) 將果糖用60° C -80° C的注射用水溶解，控制果糖的質量濃度不大于60% ; (2) 加入質量濃度在0. 05%-0. 15%的藥用炭，攪拌15分鐘使果糖完全溶解后再脫碳； (3) 通入氮氣，控制氮氣的流量使得溶液中含氧量不大于3ppm ; (4) 加60° C-80° C的注射用水使果糖的濃度在0.04g/mL-0.06g/mL，再加入稀鹽酸 調節(jié)pH值在4. 7±0. 2 ; (5) 測定溶液含量，精濾； (6) 充氮灌裝，控制氮氣的流量使瓶口內氣體含氧量不大于4% ; (7 )在121° C水浴，滅菌12分鐘后在不大于65 °C出柜，燈檢，貼簽，質量檢驗，包裝，成 品，入庫。2. 根據權利要求1所述的果糖注射液的制備方法，其特征在于，所述（1):將果糖置濃 配罐中用60° C -80° C的注射用水溶解，所述濃配罐中的鈦棒打底碳10-20g/根。3. 根據權利要求2所述的果糖注射液的制備方法，其特征在于，在所述濃配罐使用前 清洗濃配罐及其管路清潔：若距上次清洗時間超過6小時，開啟注射用水淋洗閥門，淋洗濃 配罐內壁5分鐘，放掉淋洗水，再打開注射用水淋洗閥門，淋洗同時放入注射用水約300L， 開啟循環(huán)栗，自身循環(huán)10分鐘后排放；再開啟注水閥，放入注射用水300L，循環(huán)清洗10分 鐘后排放，再重復操作一次，排盡清洗水；若距上次清洗時間不超過6小時：開啟注射用水 淋洗閥門，淋洗濃配罐內壁直至注入水量達到300L，開啟循環(huán)栗，自身循環(huán)10分鐘后栗入 稀配排放；再通過注水閥向濃配注入300L注射用水，直接栗入另一稀配罐排放。4. 根據權利要求1所述的果糖注射液的制備方法，其特征在于，所述（2):脫碳時使用 8 ym-12 ym鈦濾器。5. 根據權利要求2所述的果糖注射液的制備方法，其特征在于，所述（3):在通入氮氣 前，將濃配罐中的溶液栗入稀配罐中，所述稀配罐中的鈦棒打底碳10-20g/根。6. 根據權利要求5所述的果糖注射液的制備方法，其特征在于，在稀配罐使用前沖洗 稀配罐及管道系統(tǒng)：在所述濃配罐循環(huán)清洗的第三遍水栗入稀配時，同時開啟噴淋淋洗內 壁直待稀配水量約500L，清洗10分鐘后從稀配罐排放清洗水，另一稀配罐采取開啟自身 循環(huán)和大循環(huán)形式清洗，清洗10分鐘后從灌裝機排放，再從稀配注水閥分別放注射用水約 500L，循環(huán)清洗和排放方法同前，再重復操作一次；距上次清洗時間不超過6小時：將從濃 配循環(huán)清洗后栗入稀配的注射用水排放，開啟噴淋淋洗內壁，直至液位達到500L，其中一稀 配罐采取自身循環(huán)和大循環(huán)形式清洗，清洗10分鐘后從稀配罐排放清洗水，另一稀配罐采 取開啟自身循環(huán)和大循環(huán)形式清洗，清洗10分鐘后從灌裝機排放。7. 根據權利要求1所述的果糖注射液的制備方法，其特征在于，所述（5):精濾為 0. 20 y m-〇. 25 y m條件下的過濾。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種果糖注射液的制備方法，包括步驟：（1）將果糖用60°C？-80°C的注射用水溶解；（2）加入質量濃度在0.05%-0.15%的藥用炭，攪拌使果糖完全溶解后再脫碳；（3）通入氮氣；（4）加注射用水，再加入稀鹽酸；（5）測定溶液含量，精濾；（6）充氮灌裝，控制氮氣的流量使瓶口內氣體含氧量不大于4%；（7）在121℃水浴，滅菌12分鐘，本發(fā)明的優(yōu)點在于，提供了一種果糖注射液的制備方法，產品質量穩(wěn)定。并進行了該品種的小劑量給藥的急性毒性試驗、長期毒性試驗、刺激溶血、過敏性試驗研究，彌補了果糖注射液在兒童用藥安全性和有效性領域的空白。它不含抗氧劑和緩沖鹽，在臨床上為兒童提供了一個高安全性的果糖注射液產品。
【IPC分類】A61K9/08, A61K31/7004, A61P3/02, A61K47/04
【公開號】CN105030664
【申請?zhí)枴緾N201510401062
【發(fā)明人】強明明, 曹宗培, 何玲利, 周國寧, 董春浩, 陳芽, 王翔
【申請人】安徽雙鶴藥業(yè)有限責任公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月10日