酸酯、聚碳酸酯（PTMC)、聚醚酯、聚氧丙烯、聚二氧環(huán)己酮（proo)、或其衍生物，優(yōu)選為聚丙 交酯（PLA)、聚乙交酯（PGA)、聚乙丙交酯（PLGA)、聚己內(nèi)酯（PCL)、聚碳酸酯（PTMC)、聚二氧 環(huán)己酮（ProO)、或其衍生物，在推薦的實施例中，更優(yōu)選為PLA或者PCL。
[0012] 本發(fā)明所述的兩親性嵌段共聚物，親水嵌段A與疏水嵌段B的重量比為1:9~ 9:1，優(yōu)選為3:7~7:3。其中，親水嵌段的數(shù)均分子量為200~30000,優(yōu)選750~5000 ; 疏水嵌段的數(shù)均分子量為500~100000,優(yōu)選為1000~50000 ;疏水嵌段可進行疏水性封 端修飾，封端基團選自C2~ClO的直鏈或支鏈脂肪酰基、苯甲酰基、氨基酸殘基或氨基酸衍 生物殘基中的一種，優(yōu)選生物相容性好的內(nèi)源性氨基酸殘基或其衍生物中的一種，在推薦 的實施例中，更優(yōu)選為BOC-苯丙氨酸（BP)。
[0013] 上述兩親性嵌段共聚物與DMC形成的聚合物膠束載藥系統(tǒng)，包含至少一種上述兩 親性嵌段共聚物、治療有效量的DMC、以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
[0014] 上述聚合物膠束載藥系統(tǒng)，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括但不限于甘露醇、 蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖等凍干保護劑；亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉等抗氧劑； 依地酸二鈉、依地酸鈉鈣、環(huán)己二胺四醋酸鈉等金屬離子絡(luò)合劑；枸櫞酸、碳酸氫鈉、磷酸氫 二鈉、磷酸二氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑；氯化鈉、葡萄糖等等滲調(diào)節(jié)劑。
[0015] 上述聚合物膠束載藥系統(tǒng)，DMC與兩親性嵌段共聚物的重量比為（0. 5~5): (10~ 100)，優(yōu)選為（1~5): (50~100);在推薦的實施例中，更優(yōu)選為（2~5): (75~100)。
[0016] 本發(fā)明還提供了 DMC與兩親性嵌段共聚物形成的聚合物膠束載藥系統(tǒng)的制備方 法，包括但不限于薄膜水化法、溶劑揮發(fā)法、透析法、固體分散法、高能均質(zhì)乳化法，優(yōu)選薄 膜水化法和固體分散法；在推薦的實施例中，更優(yōu)選為薄膜水化法。
[0017] 薄膜水化法的具體步驟為：將DMC和嵌段共聚物材料溶解于有機溶劑中，經(jīng)旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)去除溶劑以形成均勻的藥膜，然后加入水性溶劑于一定溫度下水化溶解藥膜，得載藥 膠束水溶液，加入適量凍干保護劑，經(jīng)過濾除菌凍干后得DMC載藥膠束凍干粉。
[0018] 本發(fā)明所述DMC載藥聚合物膠束凍干粉的制備方法中，所述的有機溶劑為能夠同 時溶解DMC和兩親性嵌段共聚物的有機溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙 酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等單獨或混合使用，優(yōu)選安全 性好、且可與水任意比例互溶的乙醇。其中，乙醇用量與主藥DMC的重量比為（0. 2~5. 0) mL/mg，優(yōu)選為（0· 2 ~2. 0) mL/mg。
[0019] 本發(fā)明所述DMC載藥聚合物膠束凍干粉的制備方法中，為促進有機溶劑對DMC和 嵌段共聚物的溶解，可采取超聲、加熱或者攪拌等方式中的至少一種。
[0020] 本發(fā)明所述DMC載藥聚合物膠束凍干粉的制備方法中，所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機溶 劑時控制體系溫度為20~60°C，優(yōu)選為30~50°C ;所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機溶劑的時間控 制為0· 5~12 h，優(yōu)選為1~3 h。
[0021] 本發(fā)明所述DMC載藥聚合物膠束凍干粉的制備方法中，溶解藥膜的水性溶劑為符 合醫(yī)藥用途的水或其電解質(zhì)溶液，包括但不限于雙蒸水、注射用水、〇. 9%氯化鈉水溶液、5% 葡萄糖水溶液、葡萄糖鹽水溶液、磷酸鹽緩沖液等單獨或混合使用。
[0022] 本發(fā)明所述DMC載藥聚合物膠束凍干粉的制備方法中，所述水性溶劑溶解藥膜時 的體系溫度控制為25~80°C，優(yōu)選為35~60°C ;所用水性溶劑與溶解DMC和嵌段共聚物 的有機溶劑體積比為1: (0.1~10)，優(yōu)選為I: (1~5)。
[0023] 本發(fā)明所述DMC載藥聚合物膠束凍干粉的制備方法中，所述凍干保護劑為甘露 醇、木糖醇、鹿糖、果糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、葡聚糖、木糖、白蛋白、山梨 醇、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸鹽、磷酸鹽、聚乙吡咯烷酮、羥丙基β環(huán)糊精、明膠或聚乙二 醇中的一種或者它們的混合物；所述凍干保護劑占整個體系的重量比為〇~99. 9%之間，優(yōu) 選為10~70%。
[0024] 本發(fā)明提供的DMC載藥聚合物膠束一般制成凍干粉制劑，用于注射或口服途徑給 藥。
[0025] 本發(fā)明提供的DMC載藥聚合物膠束，也可以添加藥學(xué)上可接受的輔料制成口服固 體制劑，用于口服途徑給藥。所述口服固體制劑包括：將制得的載藥聚合物膠束凍干粉末添 加藥物制劑常用的輔料、或?qū)⑤d藥膠束溶液以藥物制劑常用的輔料吸附制成的片劑、膠囊、 顆粒劑、散劑、微丸等。所述的常用輔料包括但不限于：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素等填充劑；淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇等粘合劑；羧甲基淀 粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑等崩解劑；硬脂酸 鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉等潤滑劑。
[0026] 基于本發(fā)明制備得到的DMC載藥聚合物膠束制劑，可單獨或與其他抗腫瘤制劑聯(lián) 合，用于癌癥、惡性腫瘤以及繼發(fā)于組織損傷的失調(diào)組織或細胞增生等的預(yù)防和治療。所述 癌癥包括但不限于：肺癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、胃腸道癌癥、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺 癌、皮膚癌、淋巴瘤、黑色素瘤或白血?。粌?yōu)選與腫瘤放療或化療藥物聯(lián)用，對腫瘤臨床放療 和化療所致心臟毒性等機體損傷進行預(yù)防和治療，發(fā)揮增敏、增效、減毒的作用。
[0027] 基于本發(fā)明制備得到的DMC載藥聚合物膠束制劑，還可用于抗炎、抗菌、降血脂、 免疫調(diào)節(jié)、抗動脈粥樣硬化、抗老年癡呆，以及對各種自由基氧化損傷的預(yù)防和治療。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的DMC載藥聚合物膠束具有以下的特點： 1)本發(fā)明根據(jù)DMC的疏水性分子結(jié)構(gòu)特征，以生物可降解和生物相容性良好的兩親性 嵌段共聚物為載體材料，自組裝形成具有核-殼結(jié)構(gòu)的載藥聚合物膠束，將藥物分子包載 于疏水性內(nèi)核中，使較姜黃素水溶性更差的DMC在水性介質(zhì)中的溶解度和載藥量都顯著提 高，為實現(xiàn)其臨床應(yīng)用提供了一種可能且有效的技術(shù)手段。
[0029] 2)試驗結(jié)果證明：本發(fā)明采用兩親嵌段共聚物制備得到的DMC載藥聚合物膠束的 藥物包封率高（> 95%)，粒徑小且分布均勻（10 nm~100 nm，多分散系數(shù)Η)Κ 0.1)，注射 途徑給藥在體內(nèi)可有效發(fā)揮EPR效應(yīng)，呈現(xiàn)明顯的腫瘤組織被動靶向，適用于腫瘤靶向治 療。
[0030] 3)試驗結(jié)果也證明：本發(fā)明采用兩親嵌段共聚物制備得到的DMC載藥聚合物膠 束，其親水外殼使制劑具備高度的熱力學(xué)穩(wěn)定性，從而有效降低藥物在體內(nèi)的滲漏、降解和 代謝，同時避免藥物在體內(nèi)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)和單核巨噬細胞系統(tǒng)（MPS)清除，提高生 物利用度，并延長體循環(huán)時間。
[0031] 4)本發(fā)明提供的DMC兩親嵌段共聚物載藥膠束具有良好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景。膠束 的自發(fā)自組裝制備過程十分簡單，而且穩(wěn)定、可控性好，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。所得載藥膠 束既可根據(jù)臨床適應(yīng)癥的需要，添加藥學(xué)上可接受的輔料制成口服固體制劑，也可以制成 凍干粉制劑，用于注射或口服途徑給藥。
【附圖說明】
[0032] 附圖1為mPEG-PCL-BP/DMC載藥聚合物膠束的粒徑分布圖，平均粒徑為17. 9 nm， PDI 為 0· 045 ; 附圖2為mPEG-PCL-BP/DMC載藥聚合物膠束的透射電鏡照片（X IO5)，所得膠束粒子呈 球形或類球形，分散均勻，無團聚或粘連，右上角的局部放大結(jié)果顯示具有典型的殼-核結(jié) 構(gòu)； 附圖3為DMC、空白膠束及載藥膠束的差示掃描量熱分析（DSC)曲線，DMC載藥膠束未 顯示DMC的熔融峰，表明載藥膠束對DMC的包封率接近完全； 附圖4為mPEG-PCL-BP/DMC載藥膠束溶液凍干前后及凍干粉復(fù)溶后的外觀考察結(jié)果； 附圖5為小鼠尾靜脈注射DMC聚合物膠束和DMSO溶液制劑后的血漿藥物濃度經(jīng)時變 化曲線； 附圖6為人肺癌A549荷瘤裸鼠 iv等劑量（50 mg/kg)DMC聚合物膠束和DMSO溶液制 劑后的藥物組織分布圖。
【具體實施方式】
[0033] 為了便于理解本發(fā)明，特列舉實施例，以進一步詮釋本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的任 何方式的限制。下列實施例中的嵌段共聚物材料直接來源于商業(yè)途徑，或經(jīng)常規(guī)開環(huán)聚合 法自行制備，并進行疏水基團的封端修飾。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常 按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。
[0034] 實施例1二甲氧基姜黃素的全合成制備 參考美國專利（US005679864A)提供的全合成工藝路線制備二甲氧基姜黃原料藥。制 備過程簡述如下。將甲基香蘭素（23.3 g)、氧化硼（4.66 g)、無水二甲基甲酰胺（90 mL)、 戊二酮（7.2 mL)和二甲氧基丙烷（17. 2 mL)依次投入250 mL三口瓶中，密塞，振搖均勻后 于N2保護下緩慢升溫至70°C，至固形物完全溶解時，開始緩慢滴加正丁胺（2. 8 mL)，約120 min內(nèi)加完，繼續(xù)反應(yīng)約I h，趁熱將反應(yīng)液倒入400 mL煮沸的5%醋酸溶液中，攪拌均勻， 待自然冷卻至室溫后，加入200 mL去離子水，搖勻，于4°C冰箱中靜置2天，傾除上層溶液， 加乙腈水溶液（~63%)，回流溶解下層粘稠狀固體30 min，趁熱抽濾，濾液置4°C冰箱中放置 析晶。過濾，所得固形物經(jīng)60%乙腈水溶液反復(fù)洗滌，干燥，得橙黃色針狀結(jié)晶（5.6 g)。
[0035] 波譜數(shù)據(jù)綜合分析結(jié)果顯示：制備所得化合物為具有烯醇式結(jié)構(gòu)的二甲氧基姜黃 素。m.p· (DSC): 128. 9°C;HR-ES 頂 S a?/z: 397.1639，C23H25O6 [M+H] VH NMR QnCDCl3, 400 MHz) δ 3.93 (12H, s, -OCH3), 5.82 (1H, s, H-10), 6.50 (2H, d, ^15.76 Hz, H-8, 12), 6.88 (2H, d, ^8.32 Hz, H-4