用于治療炎癥性病癥和/或變應(yīng)性病癥的左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松的組合的制作方法
【專利說明】用于治療炎癥性病癥和/或變應(yīng)性病癥的左卡巴斯汀和糠 酸氟替卡松的組合
[0001] 本發(fā)明涉及包含雄甾烷系列的抗炎性糖皮質(zhì)激素化合物和左卡巴斯汀 (Ievocabastine)(-種H1詰抗劑/抗變應(yīng)劑）的藥物制劑。本發(fā)明也涉及其治療用途，特 別是用于治療炎癥性病癥和變應(yīng)性病癥，尤其是鼻炎。
[0002] 全世界有數(shù)百萬個體遭受季節(jié)性和常年性變應(yīng)性鼻炎。季節(jié)性和常年性變應(yīng)性鼻 炎的癥狀包括鼻癢、充血、流鼻水、噴嚏和含淚眼。季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎通常被稱作"花粉熱"。 它由在一年中的特定時間存在于空氣中的變應(yīng)原(例如在春季和夏季的樹花粉)造成。常年 性變應(yīng)性鼻炎由在全年中存在于環(huán)境中的變應(yīng)原(例如塵螨、霉菌（mould)、霉（mildew)和 寵物毛皮垢肩）造成。
[0003] 大多數(shù)變應(yīng)性鼻炎患者報告鼻癥狀（充血、噴嚏、瘙癢和鼻漏）和眼癥狀（發(fā)紅、 含淚眼、瘙癢和灼熱），它們影響生活質(zhì)量且如果不適當(dāng)?shù)刂委煹脑捯部梢耘c大量健康護(hù)理 成本（例如鼻竇炎和哮喘的惡化、鼻息肉、聽力受損等）和其它經(jīng)濟(jì)影響（例如更少的工作 生產(chǎn)力）相關(guān)聯(lián)。
[0004] 變應(yīng)性鼻炎治療的目的是，通過使有關(guān)的癥狀最小化和改善生活質(zhì)量，控制該疾 病的急性和慢性表現(xiàn)。為了實現(xiàn)該目的，當(dāng)前的治療推薦包括變應(yīng)原避免、免疫療法和/或 藥物療法。對于大多數(shù)常見的變應(yīng)原（例如，花粉、塵螨）而言，避免難以實現(xiàn)。免疫療法 在某些患者中是有效的慢性療法，卻是費時的、不方便的，且具有潛在的嚴(yán)重不良作用（諸 如大局部反應(yīng)和過敏反應(yīng)）。當(dāng)前的藥物療法選擇包括鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇、口服和鼻內(nèi)抗組胺 藥（AH)、非留體類抗炎劑和解充血藥。
[0005] 為了配制有效的藥物鼻組合物，必須將藥物容易地遞送至鼻腔（靶組織）的所有 部分，在此處它執(zhí)行它的藥理學(xué)功能。另外，藥物應(yīng)當(dāng)保持與靶組織接觸相對較長的時間 段。藥物保持與靶組織接觸越長，效力越大，且因此藥物必須能夠抵抗鼻道中起將顆粒從鼻 除去的功能的那些力。這樣的力(被稱作"粘液纖毛清除"）被公認(rèn)為非常有效地以快速方 式從鼻除去顆粒，例如，從顆粒進(jìn)入鼻中的時間算起10-30分鐘內(nèi)。
[0006] 鼻組合物的其它期望特征是，它必須不含有造成用戶不適的成分，它具有令人滿 意的穩(wěn)定性和貯存期限性能，并且它不包括被認(rèn)為對環(huán)境有害的組分，例如臭氧耗竭劑。在 施用糖皮質(zhì)激素的情況下，優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)使任何不希望的副作用的可能性最小化。
[0007] 具有抗炎性能的糖皮質(zhì)激素是已知的，且被廣泛地用于治療炎癥性障礙或疾病諸 如哮喘和鼻炎。
[0008] 吸入的皮質(zhì)類固醇包括倍氯米松酯（例如17-丙酸酯或17, 21-二丙酸酯）、丙 酸氟替卡松、布地奈德、氟尼縮松、莫米松酯（例如糠酸酯）、曲安奈德、羅氟奈德和環(huán)索奈 德。吸入的糖皮質(zhì)激素也公開在 W002/12265、W002/12266、W005/005452、W005/005451 和 W002/088167 中。
[0009] TO02/12265 公開了 6α，9α -二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11β-羥 基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17 β -硫代甲酸義氟甲基酯，其通過通用名糠 酸氟替卡松已知。
[0010] 氏詰抗劑/抗過敏劑（也被稱作抗組胺藥）是已知的，且可以用在鼻腔噴霧劑和 滴眼劑中以治療變態(tài)反應(yīng)相關(guān)的病癥(諸如季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎）和用于治療與變應(yīng)性結(jié)膜 炎有關(guān)的眼瘙癢?？菇M胺藥可以被稱作第一代、第二代或第三代抗組胺藥。
[0011] 第一代H1抗組胺藥包括piperoxam、乙二胺類（例如美吡拉敏（吡拉明）、安他挫 啉）、乙醇胺類（例如苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀和茶苯海明）、烷基胺類（例 如非尼拉敏、chlorenamine (氯苯那敏）、右氯苯那敏、溴苯那敏和曲普利啶）、哌嘆類（例 如賽克力嗪、羥嗪和美克洛嗪）和三環(huán)類（例如異丙嗪、阿利馬嗪（阿立馬嗪）、賽庚啶和阿 扎他定）。
[0012] 第二代抗組胺藥包括全身性藥物（例如阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他 定、咪唑斯汀和特非那定）和局部藥物（例如氮卓斯汀、左卡巴斯汀和奧洛他定）。已知的 是，左卡巴斯汀(經(jīng)常作為鹽酸鹽，例如如在US 3, 813, 384中公開的）可以作為鼻腔噴霧劑 來施用以治療病癥諸如鼻炎。左卡巴斯汀的商業(yè)制劑通常意圖每天施用2次。
[0013] 第三代抗組胺藥包括左西替利嘆、desloratidin和非索非那定。
[0014] 我們現(xiàn)在已經(jīng)鑒別出了包含皮質(zhì)類固醇和H1受體拮抗劑的新制劑。所述制劑適 合用于鼻內(nèi)施用，且可以具有勝過已知的那些制劑的優(yōu)點。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了包含左卡巴斯汀或其鹽和糠酸氟替卡松（FF)的 藥物制劑。左卡巴斯汀具有化學(xué)式（I)
【主權(quán)項】
1. 一種藥物制劑，其包含左卡巴斯汀
或其鹽和糠酸氟替卡松。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其包含鹽酸左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，其中糠酸氟替卡松和左卡巴斯汀 或其鹽以懸浮顆粒的形式存在。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑是水性藥物制劑。
5. 適合用于鼻內(nèi)遞送的根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑進(jìn)一步包含一種或 多種助懸劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述助懸劑是微晶纖維素和羧甲纖維素鈉。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑包含一種或多種防 腐劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其中所述防腐劑包含苯扎氯銨和/或依地酸二鈉 (EDTA)〇
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑包含一種或多種潤 濕劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述潤濕劑包含聚氧乙烯（20)脫水山梨 糖醇單油酸酯。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑包含一種或多種等 滲性調(diào)節(jié)劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述等滲性調(diào)節(jié)劑包含右旋糖和/或葡萄 糖。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，其特征在于，它與鼻腔流體等滲。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑包含緩沖劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述緩沖劑包含磷酸鹽緩沖劑。
17. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑的pH被調(diào)至6-8之 間。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物制劑，使用鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)所述藥物制劑的 pH〇
19. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑包含一種或多種掩 味劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述掩味劑選自三氯鹿糖和/或薄荷醇。
21. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，其中基于制劑的總重量，糠酸氟 替卡松以〇. 005%至l%(w/w)的量存在于所述制劑中。
22. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，其中基于制劑的總重量，左卡巴 斯汀或其鹽以〇. 0005%至2% (w/w)的量存在于所述制劑中。
23. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的藥物制劑，所述藥物制劑包含： (i) 左卡巴斯汀或其鹽的水性混懸液； (ii) 糠酸氟替卡松的水性混懸液； (iii) 一種或多種助懸劑； (iv) -種或多種防腐劑； (V) -種或多種濕潤劑； (vi) 緩沖劑； (vii) -種或多種等滲性調(diào)節(jié)劑；和任選的 (viii) -種或多種掩味劑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物制劑，所述藥物制劑不含有防腐劑。
25. -種適合于鼻內(nèi)遞送藥物制劑的裝置，所述裝置包含如前述權(quán)利要求中的任一項 中所要求保護(hù)的藥物制劑。
26. -種治療變應(yīng)性鼻炎的方法，所述方法包括，給患者施用藥學(xué)上可接受的量的根 據(jù)權(quán)利要求1-24中的任一項所述的藥物制劑。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述施用是每天一次。
28. 用在藥物中的如權(quán)利要求1-24中的任一項中所要求保護(hù)的藥物制劑，所述藥物 用于治療具有炎癥性病癥和/或變應(yīng)性病癥的患者。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中所述炎癥性病癥和/或變應(yīng)性病癥是鼻炎、季 節(jié)性鼻炎、常年性鼻炎。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1-24中的任一項所述的藥物制劑用于制備藥物的用途，所述藥物 用于治療具有炎癥性病癥和/或變應(yīng)性病癥的患者。
31. -種用于治療具有炎癥性病癥和/或變應(yīng)性病癥的人對象的方法，所述方法包 括，給所述人對象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-24中的任一項所述的藥物制劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含雄甾烷系列的抗炎性糖皮質(zhì)激素化合物和左卡巴斯?。ㄒ环NH1拮抗劑/抗變應(yīng)劑）的藥物制劑。本發(fā)明也涉及其治療用途，特別是用于治療炎癥性病癥和變應(yīng)性病癥，尤其是鼻炎。
【IPC分類】A61K47-38, A61K9-00, A61K9-10, A61K31-4418, A61K31-58
【公開號】CN104869980
【申請?zhí)枴緾N201380066132
【發(fā)明人】D.M.伊格納爾, D.S.萊文
【申請人】葛蘭素集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年12月13日
【公告號】CA2893654A1, WO2014095602A1