分層的雙氫氧化物的制作方法
【專利說明】分層的雙氫氧化物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及分層的雙氫氧化物（LDH)材料，特別涉及制備其中插入活性陰離子化 合物的LDH材料（LDH活性陰離子化合物）的新方法。此外，本發(fā)明涉及新型LDH活性陰離 子化合物，所述新型LDH活性陰離子化合物的特征為其高度的穩(wěn)健性，和其保留插入的活 性陰離子化合物的能力。本發(fā)明還涉及這樣的新型LDH活性陰離子化合物在例如活性陰離 子化合物儲存和/或活性陰離子化合物載體和/或活性陰離子化合物遞送系統(tǒng)中的用途； 涉及包含LDH活性陰離子化合物的制劑，特別涉及包含需要掩蓋和/或降低活性陰離子的 味道、刺激性或其他不想要的/不利的性質的LDH活性陰離子化合物的制劑。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 在Chemistry in Britain, 1997年9月，第59至62頁中給出了分層的雙氫氧化 物（LDH)的綜述。簡言之，這些材料是單價和三價金屬的混合氫氧化物，或二價和三價金屬 的混合氫氧化物，具有被層間陰離子平衡的過量的正電荷。這樣的材料可以表示如下：
[0004] [M1(H)M111x (ΟΑΓΑ%^· yH20 或
[0005] [Μπ(1_χ)Μπιχ(ΟΗ) 2]χ+Αζ-χ/ζ· yH20
[0006] 其中M1、Mn和M 111分別為在氫氧化物層中占據(jù)八面體位置的單價、二價和三價陽 離子;Az^為層間電荷補償陰離子；z為整數(shù)；η = 2x-l ;x小于1 ;且y彡0。
[0007] 制造 LDH材料的方法被充分記載并包括離子交換、共沉淀、再水合、二次插入、再 共沉淀（re-coprecipitation)和模板合成一參見例如 He 等人,Struct. Bond, 2006, 119, 第89-119頁。最近，舊2010/0233286 41仏11和乂11)描述了已知的共沉淀涉及以下步驟：形成 含有適合的金屬離子的混合金屬離子溶液，并將此加入堿性材料例如堿性溶液中，以形成 LDH顆粒。一般而言，堿性溶液為氫氧化鈉溶液，任選地含有碳酸氫鈉或碳酸鈉，然而還已知 其他的，例如氨水、KOH、NaHC0 3、KHC03、Na2C03、1(20) 3和有機胺，如甲胺和乙胺。使用該方法， 能夠制備插入了一種或多種以下的簡單陰離子的LDH材料，如CF(來自金屬氯化物起始原 料的抗衡（counter)氯鹽、MV(來自金屬硝酸鹽起始原料的抗衡硝酸鹽）和〇V(來自用作 部分堿性溶液的NaCO 3)。更通常地，LDH產物含有插入的陰離子的混合物，例如當MgCl2* AlCl3的溶液與含有NaOH和Na 20)3的堿性溶液共沉淀時，則產生Mg 3A1 (OH) 8 (CO3) Q. 5. H2O,即 插入CO3-離子的LDH材料。U2010/0233286 Al的另一個特征是使用"水熱"步驟處理LDH 顆粒。這被描述為降低LDH顆粒尺寸并確保其符合圍繞平均尺寸±20%的窄的粒徑分布的 方法。所得到的產物形成穩(wěn)定且分散良好的LDH顆粒在水中的懸浮液。水熱處理涉及將由 共沉淀法形成的LDH材料分散在水中，并在高壓釜中將該分散體系加熱1小時至144小時 的時間至高于80°至150°C的溫度。在該現(xiàn)有技術的方法中，優(yōu)選抑制沸騰?？梢酝ㄟ^除 去水，例如通過干燥、過濾或離心，然后干燥經(jīng)分離的LDH顆粒，來從水熱處理的懸浮液回 收改性的LDH顆粒。
[0008] 共沉淀接著另外的離子交換法被報導為將更大更復雜的層間陰離子引入LDH材 料的一種方法。例如，EP0987328 (BI) (Choy和Kwak)描述了能夠儲存和攜帶基因，如核 苷-5' -單磷酸、核苷-5' -三磷酸、DNA和RNA的LDH/生物無機混合復合材料，并且使 用以下三個步驟制備：第一步涉及共沉淀，其中將堿性材料加入包含二價金屬（Mn)(例 如Mg(NO3)2)和三價金屬（Mm)(例如Al (NO3)3)的水性混合金屬溶液。第二步是分離來 自第一步的反應產物；即，插入電荷補償陰離子的（來自初始的二價和三價金屬起始原 料（例如，0Γ、N(V))穩(wěn)定的分層的雙氫氧化物（LDH)。以及第三步是其中這些插入的 補償陰離子經(jīng)歷與希望的基因、DNA或RNA的陰離子種類的離子交換反應。制備了通式 [Μ Π (1_Χ)ΜΠΙΧ(0Η2)] [ABIQ°1x/n. yH20的化合物。非常類似的共沉淀/離子交換法描述于例如： W02010/089691A1，其明顯地制備了 "高度結晶的"硬脂酸鹽和油酸鹽插入的分層的雙氫氧 化物；CN101597474B，其中描述了具有"良好晶相結構"的草甘二膦-LDH ;和EP0550415 A2， 其中描述了多金屬氧酸鹽插入的均勻的分層的雙氫氧化物。然而，如下文所述，本申請人已 發(fā)現(xiàn)在實踐中，雖然由該方法制備的LDH活性陰離子材料確實看起來是結晶的，但這些產 物顯示的穩(wěn)健性程度顯著低于在本發(fā)明的改進的LDH活性陰離子材料中觀察到的，并且在 任何情況下沒有提供能夠解決本發(fā)明所解決的問題的材料。
[0009] 其它現(xiàn)有技術，例如EP 1341556(B1)教導了包含插入了藥學活性陰離子化合物 的LDH材料的藥物遞送系統(tǒng)的制備，其再次使用了以上描述的類似的共沉淀/離子交換法， 并以主體LDH化合物，如[LiAl 2 (OH)6] Cl. H2O或Ca2Al (OH)6NO3. XH2O起始，（可能通過共沉 淀反應制備），然后使用離子交換反應，其中使主體LDH與希望的藥學活性陰離子化合物的 鈉鹽反應。插入的LDH藥學活性陰離子材料通過過濾從反應混合物中分離，然后使用過量 的去離子水和丙酮洗滌，并使其在空氣中干燥。這樣的LDH活性陰離子材料的優(yōu)點被描述 為其緩慢釋放其活性陰離子化合物以產生緩釋/控釋藥物遞送系統(tǒng)的能力。如該現(xiàn)有技 術中的結果顯示的，在pH 4和7下，這樣的LDH藥學活性陰離子材料在開始5分鐘內釋放 60-80%的藥物，然后在40至60分鐘時間內釋放剩余的20-40%。
[0010] Silion 等人在 Journal of Materials Science, Vol. 21 (11)，2010 中報導的研宄 涉及插入到LDH材料中的酮洛芬的體外和體內行為。插入的材料使用上述的相同離子交換 法制備，并且如在該出版物中的寬XRD峰和釋放曲線所顯示的，所測試的材料具有差的有 序結構。此外，插入的材料在PH7. 4下在約30分鐘內釋放約10%的酮洛芬，剩余的酮洛芬 隨時間釋放。
[0011] 中國專利CN1299616C描述了通過共沉淀法制備插入食品防腐劑化合物的LDH材 料，所述方法涉及以下步驟：使二和三金屬鹽和食品防腐劑物質（FP)與氫氧化鈉在氮氣下 在pH 7-12下反應，并在15至150°C下加熱2至72小時以產生希望的FP-LDH材料。這些 FP-LDH材料的目的是使食品防腐劑緩慢釋放（1至60天）食品中。附圖顯示在pH為4. 5 及以上時，10%或更多的食品防腐劑物質幾乎立即釋放，并且剩余的在數(shù)小時的時間內浸 出。XRD圖記錄低強度（CPS)值，其表明由該現(xiàn)有技術制備的FP-LDH材料不穩(wěn)健。
[0012] 中國專利CN1297276C公開了通過共沉淀法制備緩釋插入的5-氨基水楊酸 (5-ASA)-LDH材料：使兩種可溶的金屬鹽和5-氨基水楊酸在pH 6-10下與氫氧化鈉反應， 并在15至70°C下加熱12至72小時。圖3顯示的緩釋結果表明，在pH 6. 9下，多達40% 的5-ASA幾乎立即釋放，并且剩余的隨時間釋放。圖1中的XRD的寬峰表明，根據(jù)該現(xiàn)有技 術制備的5-ASA-LDH材料具