2表明，Contamac-78%水凝膠保留元件的大 小在1小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)從0. 27毫米的最初直徑增加至0. 46毫米的膨脹直徑；并進(jìn)一步表 明，植入物中的Contamac-78%水凝膠保留元件的大小在1小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)從0. 27毫米的 最初直徑增加至0. 48毫米的膨脹直徑。
[0264] 實(shí)駘實(shí)施例4
[0265] 圖15說(shuō)明了淚管植入物1500,其包括植入物本體，后者包括保留結(jié)構(gòu)。在該實(shí)施 例中，保留結(jié)構(gòu)包裹TG-2000水凝膠保留元件。為了使TG-2000水凝膠保留元件接收流體， 保留結(jié)構(gòu)包括流體可滲透的固位體，后者是有機(jī)硅/鹽親水帽部件的形式。在該實(shí)施例中， 帽部件包含60%有機(jī)硅和40%鹽（NaCl)。除了使流體接收進(jìn)保留結(jié)構(gòu)以外，有機(jī)硅/鹽帽 部件另外抑制TG-2000水凝膠在膨脹過(guò)程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0266] 在1502,顯示了在t= 0分鐘時(shí)的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1504,顯 示了在t= 5分鐘時(shí)的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1506,顯示了在t= 10分鐘時(shí) 的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1508,顯示了在t= 30分鐘時(shí)的TG-2000水凝膠和 包裹保留結(jié)構(gòu)。在1510,顯示了在t= 12天、在60°C的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。 表1512表明，TG-2000水凝膠保留元件的大小在1小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)從0. 32毫米的最初直 徑增加至0. 70毫米的膨脹直徑；并進(jìn)一步表明，植入物中的TG-2000水凝膠保留元件的大 小在1小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)從0. 32毫米的最初直徑增加至0. 91毫米的膨脹直徑。
[0267] 實(shí)駘實(shí)施例5
[0268] 圖16說(shuō)明了淚管植入物1600,其包括植入物本體，后者包括保留結(jié)構(gòu)。在該實(shí)施 例中，保留結(jié)構(gòu)包裹Oasis水凝膠保留元件。為了使Oasis水凝膠保留元件接收流體，保留 結(jié)構(gòu)包括流體可滲透的固位體，后者是有機(jī)硅/鹽親水帽部件的形式。在該實(shí)施例中，帽部 件包含60%有機(jī)硅和40%鹽（NaCl)。除了使流體接收進(jìn)保留結(jié)構(gòu)以外，有機(jī)硅/鹽帽部件 另外抑制Oasis水凝膠在膨脹過(guò)程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0269] 在1602,顯示了在t= 0分鐘時(shí)的Oasis水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1604,顯示 了在t= 5分鐘時(shí)的Oasis水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1606,顯示了在t= 10分鐘時(shí)的 Oasis水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1608,顯示了在t= 30分鐘時(shí)的Oasis水凝膠和包裹保 留結(jié)構(gòu)。在1610,顯示了在t= 12天、在60°C的Oasis水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。表1612表 明，Oasis水凝膠保留元件的大小在1小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)從0. 29毫米的最初直徑增加至0. 78 毫米的膨脹直徑；并進(jìn)一步表明，植入物中的Oasis水凝膠保留元件的大小在1小時(shí)的時(shí)間 段內(nèi)從0. 29毫米的最初直徑增加至0. 84毫米的膨脹直徑。
[0270] 實(shí)駘實(shí)施例6
[0271] 圖17說(shuō)明了淚管植入物1700,其包括植入物本體，后者包括保留結(jié)構(gòu)。在該實(shí) 施例中，保留結(jié)構(gòu)包裹TG-2000水凝膠保留元件。為了使TG-2000水凝膠保留元件接收流 體，保留結(jié)構(gòu)包括流體可滲透的固位體，后者是有機(jī)硅/交聯(lián)的聚（1-(2-氧代-1-吡咯烷 基）乙烯（PVP)親水帽部件的形式。在該實(shí)施例中，帽部件包含70%有機(jī)硅和30%交聯(lián)的 PVP(具有ill. 14的分子量的Povidone?丨）。除了使流體接收進(jìn)保留結(jié)構(gòu)以外，有機(jī)娃/ 交聯(lián)的PVP帽部件另外抑制TG-2000水凝膠在膨脹過(guò)程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0272] 在1702,顯示了在t= 0分鐘時(shí)的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1704,顯 示了在t= 30分鐘時(shí)的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1706,顯示了在t= 2小時(shí)時(shí) 的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。
[0273] 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例7
[0274] 圖18解釋了淚管植入物1800,其包括植入物本體，后者包括保留結(jié)構(gòu)。在該實(shí)施 例中，保留結(jié)構(gòu)包裹TG-2000水凝膠保留元件。為了使TG-2000水凝膠保留元件接收流體， 保留結(jié)構(gòu)包括流體可滲透的固位體，后者是有機(jī)硅/聚（環(huán)氧乙烷）（PEO)親水帽部件的 形式。在該實(shí)施例中，帽部件包含75%有機(jī)硅和25%PEO(具有8, 000, 000道爾頓的分子 量）。除了使流體接收進(jìn)保留結(jié)構(gòu)以外，有機(jī)硅/PEO帽部件另外抑制TG-2000水凝膠在膨 脹過(guò)程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0275] 在1802,顯示了在t= 0分鐘時(shí)的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1804,顯 示了在t= 15分鐘時(shí)的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1806,顯示了在t= 30小時(shí) 時(shí)的TG-2000水凝膠和包裹保留結(jié)構(gòu)。在1808,顯示了在t= 1小時(shí)時(shí)的TG-2000水凝膠 和包裹保留結(jié)構(gòu)。
[0276] 結(jié)東注釋
[0277] 除了別的以外，本文討論了提供在眼的淚小管內(nèi)安全保留的淚管植入物和有關(guān)的 方法。淚管植入物可以包含植入物本體，后者構(gòu)造成至少部分地通過(guò)淚點(diǎn)并插入淚小管。植 入物本體可以包括保留結(jié)構(gòu)，后者構(gòu)造成基本上包裹可膨脹的保留元件。因此，隨著保留元 件膨脹，保留結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)外表面部分被迫向外靠在淚小管的壁上。在不同的實(shí)施例中， 淚管植入物可以另外包含可插入植入物本體的藥心，以提供試劑向眼的持續(xù)釋放。
[0278] 有利地，在有些實(shí)施例中，本發(fā)明的淚管植入物可以在諸如從若干天到若干月到 若干年的不同時(shí)間段內(nèi)成功地阻滯淚液的流動(dòng)或提供治療劑向眼的持續(xù)遞送。另外，通過(guò) 使用植入物本體基本上包裹可膨脹的保留元件，抑制保留元件部分（包括外邊的部分）與 植入物的剩余部分分開，實(shí)現(xiàn)更清潔的取出和可能增強(qiáng)的植入物保留。此外，保留元件的可 膨脹的性質(zhì)允許更容易的植入，因?yàn)榇蟛糠直Ａ粼蛎洏?gòu)造成在根據(jù)需要植入植入物時(shí) 才發(fā)生。甚至更進(jìn)一步，據(jù)信可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的淚管植入物，從而提供一個(gè)尺寸普遍適用 (one-size-fits-all)的方案，因?yàn)楸Ａ粼目膳蛎浀男再|(zhì)允許植入物配合不同大小的 中空組織結(jié)構(gòu)。
[0279] 上面的詳細(xì)描述包括對(duì)附圖的參照，所述附圖構(gòu)成詳細(xì)描述的一部分。這些附圖 以說(shuō)明的方式示出可以實(shí)施本發(fā)明的特定實(shí)施方案。這些實(shí)施方案在本文中也稱作"實(shí)施 例"。
[0280] 在本文件中，使用如在專利文件中通用的術(shù)語(yǔ)"一"，以包括一個(gè)或多于一個(gè)，這與 任何其它情況或"至少一個(gè)"或"一個(gè)或多個(gè)"的用法無(wú)關(guān)。在本文件中，術(shù)語(yǔ)"或"用于指 非排它的，使得"A或B"包括"A是、但B不是"、"B是、但A不是"和"A和B"，除非另外指 出。在該文件中，術(shù)語(yǔ)"約"用于指大約、接近、幾乎是或在等于所述量附近的量。
[0281] 在本文件中，術(shù)語(yǔ)"水凝膠"用于指吸收材料或其它保留材料（例如，吸附材料）， 例如超吸收聚合物、水狀膠體和吸水的親水聚合物。在有些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)"水凝膠"指處 于"干燥"狀態(tài)的超吸收的聚合物顆粒，更具體地，從不含水到含有小于顆粒重量（例如小 于5%，按重量計(jì)算）的量的水的顆粒。在有些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)"水凝膠"也指處于"干燥" 狀態(tài)的超吸收的聚合物（當(dāng)水凝膠不可膨脹時(shí)），且也指它的水合的或膨脹的狀態(tài)，更具體 地，已經(jīng)吸收了至少它們的重量的水、例如幾倍于它們的重量的水的水凝膠。隨著水凝膠材 料吸收流體，它的尺寸可以增大，且它的形狀可以改變，以向外壓迫保留結(jié)構(gòu)部分，例如靠 在淚小管的壁上。
[0282] 在本文件中，術(shù)語(yǔ)"基本上包裹"用于指這樣的安排，其中元件被結(jié)構(gòu)包裹，使得至 少90%的元件外表面積被封閉。在有些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)"基本上包裹"用于指這樣的安排， 其中元件被結(jié)構(gòu)包裹，使得至少95%的元件外表面積被封閉。在有些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)"基本 上包裹"用于指這樣的安排，其中元件被結(jié)構(gòu)包裹，使得至少98%的元件外表面積被封閉。
[0283] 在所附的權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)"包括"和"其中"用作相應(yīng)的術(shù)語(yǔ)"包含"和"其中" 的普通的英語(yǔ)等效短語(yǔ)。而且，在以下的權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)"包括"和"包含"是開放式的， 即，包括除了那些在權(quán)利要求書中的這種術(shù)語(yǔ)之后所列的以外的元件的系統(tǒng)、組件、裝置、 物品或處理仍然認(rèn)為是落在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。此外，在以下的權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)"第 一"、第二"，和第三"等僅用于標(biāo)注，而且無(wú)意在它們的客體上強(qiáng)加數(shù)字要求。
[0284] 上述說(shuō)明意在是說(shuō)明性的，而不是限制性的。例如，上述的實(shí)施例（或其一個(gè)或多 個(gè)特征）可以彼此結(jié)合地使用。例如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在閱讀上述說(shuō)明時(shí)可以使用其 它的實(shí)施方案。而且，在上述詳細(xì)說(shuō)明中，多個(gè)特征可以一起結(jié)成組，以簡(jiǎn)化本公開。這不 應(yīng)解釋為，未聲明的公開的特征對(duì)于任何權(quán)利要求是必需的。反而，本發(fā)明的主題可以在于 少于特定公開的實(shí)施方案的所有特征。因而，以下權(quán)利要求在此包含到詳細(xì)說(shuō)明中，每個(gè)權(quán) 利要求都立足于其自身作為單獨(dú)的實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)參照所附的權(quán)利要求以及與這些權(quán)利要 求等效的全部范圍，確定本發(fā)明的范圍。
[0285] 提供的摘要符合37C.F.R. §I. 72(b)，以允許讀者快速地查明技術(shù)公開的性質(zhì)。應(yīng) 當(dāng)順從如下的理解，該摘要不應(yīng)當(dāng)用于解釋或限制權(quán)利要求的范圍或含義。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 生產(chǎn)可插入淚點(diǎn)的淚管植入物的方法，該方法包括： 形成包括保留結(jié)構(gòu)的植入物本體，包括形成流體可滲透的固位體，后者通過(guò)保留結(jié)構(gòu) 的一部分； 使用保留結(jié)構(gòu)基本上包裹水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構(gòu)造成當(dāng)保留結(jié)構(gòu)位 于淚小管中時(shí)發(fā)生膨脹；且 其中形成流體可滲透的固位體包括形成這樣的結(jié)構(gòu)：其允許流體滲透進(jìn)保留結(jié)構(gòu)，且 其進(jìn)一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過(guò)程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中基本上包裹水凝膠保留元件包括，將水凝膠保留元件 安置在保留結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)室中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其中基本上包裹水凝膠保留元件包括，將水凝 膠保留元件限制在植入物本體的外表面邊界內(nèi)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成流體可 滲透的孔，所述孔的大小和形狀抑制水凝膠保留元件從保留結(jié)構(gòu)逃逸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成流體可 滲透的或親水的帽部件，后者可連接至植入物本體的遠(yuǎn)端部分。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中形成流體可滲透的或親水的帽部件包括，組合至少約 50wt. %的有機(jī)硅和下述至少一種：接觸鏡材料、氯化鈉、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡 咯烷酮或聚乙烯醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成流體可 滲透的或親水的植入物本體部分。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述流體可滲透的或親水的植入物本體部分包括組合 下述至少一種的至少約50wt. %的有機(jī)硅：接觸鏡材料、氯化鈉、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其中形成植入物本體包括，使用不可滲透的、不 親水的彈性材料，將第一個(gè)植入物本體部分進(jìn)行注射成型，并至少部分地使用流體可滲透 的或親水的彈性材料，將第二個(gè)植入物本體部分進(jìn)行注射成型。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其中形成植入物本體包括，模塑植入物本體突 出物，其具有大于淚點(diǎn)大小的直徑尺寸，并具有凸出的近端部分。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其包括將藥心安置在植入物本體的近端部分， 包括放置藥心以通過(guò)藥物洗脫端口提供藥劑的釋放。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其中形成植入物本體包括，模塑在藥心和保留 結(jié)構(gòu)之間的植入物本體隔膜。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其包括形成可膨脹的水凝膠保留元件，包括形 成構(gòu)造成在約1分鐘至約60分鐘的時(shí)間段內(nèi)膨脹至保留大小和形狀的水凝膠保留元件。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其包括對(duì)用于粘附流體可溶脹的材料的植入 物本體外表面部分進(jìn)行表面處理。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中植入物本體外表面部分的表面處理包括對(duì)植入物本 體部分進(jìn)行等離子處理。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-2或15中任一項(xiàng)的方法，其包括給植入物本體外表面部分涂布流 體可溶脹的材料。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其包括對(duì)植入物本體部分進(jìn)行預(yù)加應(yīng)力，以引 導(dǎo)水凝膠保留元件的膨脹。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述預(yù)加應(yīng)力的植入物本體部分引導(dǎo)水凝膠保留元 件基本上垂直于植入物本體的軸膨脹。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其包括控制水凝膠保留元件的溶脹量，包括改 變水凝膠與聚氨酯或有機(jī)硅的比例。
20. 淚管植入物在制備用于治療具有眼障礙的受試者的藥物中的用途，其包括： 將淚管植入物插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)，所述淚管植入物包括， 從近端部分向遠(yuǎn)端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分附近的藥 心和在遠(yuǎn)端部分或附近的保留結(jié)構(gòu)， 所述藥心包含藥劑，且具有至少一個(gè)提供藥劑向眼釋放的表面， 所述保留結(jié)構(gòu)具有流體可滲透的固位體并且基本上包裹水凝膠保留元件，所述水凝膠 保留元件構(gòu)造成當(dāng)保留結(jié)構(gòu)位于淚小管中時(shí)發(fā)生膨脹；且 其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進(jìn)入保留結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步抑制水凝膠保留 元件在膨脹過(guò)程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述受試者是人類。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述眼障礙是青光眼病。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述青光眼病是眼內(nèi)高壓或原發(fā)性開角型青光眼。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述藥劑是抗-青光眼藥物。
25. 根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述眼障礙與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中更換淚管植入物每年重復(fù)兩次。
27. 根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中插入淚管植入物是部分地通過(guò)淚點(diǎn)，將植入物本體 的大部分近端部分留在淚點(diǎn)外面。
28. 根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其包括，在一段時(shí)間間隔后，用第二個(gè)淚管植入物更換已 經(jīng)插入的淚管植入物，所述第二個(gè)淚管植入物具有相同的、更低的或更高的藥劑劑量。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述時(shí)間間隔是至少1個(gè)月。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28-29中任一項(xiàng)的用途，其中更換淚管植入物重復(fù)至少兩次、三次、 四次或五次。
31. 根據(jù)權(quán)利要求28-29中任一項(xiàng)的用途，其中重復(fù)更換淚管植入物，直到受試者不再 需要治療。
32. 根據(jù)權(quán)利要求28-29中任一項(xiàng)的用途，其中釋放藥劑的時(shí)間段是至少一周、至少一 個(gè)月或至少三個(gè)月。
33. 根據(jù)權(quán)利要求28-29中任一項(xiàng)的用途，其中向眼釋放藥劑包括向眼提供持續(xù)釋放 藥劑。
34. 根據(jù)權(quán)利要求28-29中任一項(xiàng)的用途，其中向眼釋放藥劑包括向眼釋放藥物。
【專利摘要】描述了提供在眼淚點(diǎn)內(nèi)安全保留的淚管植入物(300)。淚管植入物可以包含植入物本體(302)，后者構(gòu)造成通過(guò)淚點(diǎn)并至少部分地插入淚小管。植入物本體可以包括可變形的保留結(jié)構(gòu)(308)，后者可以構(gòu)造成基本上包裹可膨脹的保留元件。在有些實(shí)施例中，可膨脹的保留元件可以包括吸收流體的材料，后者可以暴露于流體，例如通過(guò)流體可滲透的固位體或流體可滲透的孔(320)。隨著吸收流體的材料保留流體(即，在將流體接收進(jìn)保留結(jié)構(gòu)時(shí))，它的大小增加，且它的形狀改變，迫使保留結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)部分向外鼓起，例如靠著淚小管壁，由此使淚管植入物安全地保留在淚點(diǎn)內(nèi)。
【IPC分類】A61K47-34, A61K9-00, A61P27-02, A61F9-00
【公開號(hào)】CN104825270
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510109774
【發(fā)明人】R·賈因, R·W·施密祖
【申請(qǐng)人】馬緹醫(yī)療股份有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2009年2月17日
【公告號(hào)】CA2715489A1, CN102014816A, CN102014816B, EP2254536A2, US20090264861, WO2009105178A2, WO2009105178A3