淚管植入物及相關(guān)方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年2月17日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980109710. 5、發(fā)明名稱為"淚 管植入物及相關(guān)方法"的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 優(yōu)先權(quán)聲明
[0003] 本申請(qǐng)要求享有2008年2月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)61/066, 233 和2008年4月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)61/049, 347的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，它們的 說明書通過參考引用整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本專利文件總體上涉及眼植入物。更具體地，但不是以限制的方式，本專利文件涉 及淚管植入物（lacrimalimplant)(例如，淚小管栓）、制備這些植入物的方法、以及使用 這些植入物治療眼疾?。╫culardisease)的方法。
【背景技術(shù)】
[0005] 在眼病治療領(lǐng)域，患者和醫(yī)師面臨多種挑戰(zhàn)，包括藥物向眼的遞送和干眼（dry eye)的治療。包括干燥性角膜結(jié)膜炎的干眼是一種常見的需要治療的眼病癥。干眼已經(jīng)由 廣泛的人群范圍所經(jīng)歷，并且在老年個(gè)體中是普遍的。多種當(dāng)前的治療方式把促成干眼的 生理?xiàng)l件作為目標(biāo)，包括增大正常的淚流、增強(qiáng)淚膜成分的產(chǎn)生、以及增加淚液的停留時(shí)間 的方法，例如阻滯淚液從眼流到淚小管中或流過淚小管。
[0006] 許多當(dāng)前的淚流阻滯技術(shù)具有缺點(diǎn)，包括在本質(zhì)上是不可逆的。例如，某些淚流阻 滯技術(shù)包括封閉淚小管管道，這通過縫合淚點(diǎn)開口閂（punctalopeningshut)或通過使用 電或激光燒灼密封淚點(diǎn)開口來實(shí)現(xiàn)。雖然這些程序可以提供期望的阻滯淚流的結(jié)果來治療 干眼，但是不幸的是，這些程序在沒有整復(fù)外科的情況下是不可逆的。
[0007] 除了干眼癥狀減輕以外，在眼疾病或病癥治療的領(lǐng)域，患者和醫(yī)師面臨多種挑戰(zhàn)， 包括適當(dāng)?shù)乃幬锘蚱渌委焺┫蜓鄣倪f送。例如在眼治療中，許多當(dāng)前的眼用藥物遞送系 統(tǒng)需要重復(fù)的人工給藥，并且經(jīng)常由于患者缺乏順應(yīng)性或到達(dá)眼的不適當(dāng)?shù)乃帩舛榷鵁o 效。
[0008] 為了治療眼感染、眼的炎癥、青光眼和其它的眼疾病或病癥，藥或其它治療劑經(jīng)常 需要施加到眼上。傳統(tǒng)的藥物遞送方法是通過將外用的滴劑施加到眼的表面。外用的滴眼 劑雖然是有效的，但是效率較低。作為一個(gè)實(shí)施例，當(dāng)?shù)窝蹌┑稳胙壑袝r(shí)，滴眼劑經(jīng)常過度 填充結(jié)膜囊（即，眼球與眼瞼之間的袋），導(dǎo)致滴眼劑的大部分由于眼瞼緣的溢流而失去并 且溢出到臉頰上。另外，保留在眼表面上的滴眼劑的大部分可以被沖走到淚小管中并且通 過淚小管，由此在滴眼劑可以吸收地治療眼之前稀釋了藥的濃度。此外，在施加藥之后大約 兩個(gè)小時(shí)，局部施加的藥經(jīng)常具有最高的眼效果，此后應(yīng)當(dāng)再次施加藥以維持期望的藥物 治療益處，但通常不是這樣。
[0009] 對(duì)于化合物眼治療的難度，患者經(jīng)常不根據(jù)處方使用他們的滴眼劑。所述差的順 應(yīng)性可以是由于例如由滴眼劑所導(dǎo)致的和由患者所經(jīng)歷的最初刺痛或燒灼感。一個(gè)人將滴 眼劑滴入自己的眼中是困難的，這部分地是因?yàn)楸Ｗo(hù)眼的正常反射。因此，一個(gè)或多個(gè)液滴 可能錯(cuò)過眼。老年患者會(huì)由于關(guān)節(jié)炎、不穩(wěn)定性和減弱的視力而具有額外的滴入液滴的問 題。對(duì)兒科人群和精神病人群也具有困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到多種有前景的技術(shù)來增加淚液在眼上的停留時(shí)間并且向眼 遞送藥物或其它治療劑。這些技術(shù)可以包括，放置可去除的、且任選地釋放藥物的淚管植入 物，其通過淚點(diǎn)并且進(jìn)入相關(guān)聯(lián)的淚小管。據(jù)信通過允許持續(xù)釋放藥物，本發(fā)明的淚管植入 物可以克服與外用滴劑給藥有關(guān)的一些缺點(diǎn)，例如差的患者順應(yīng)性、浪費(fèi)、不適時(shí)的施用。 一個(gè)成功地阻滯來自眼的淚流的有前景的方案是，將可去除的淚管植入物放入淚點(diǎn)。
[0011] 發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，淚管植入物應(yīng)當(dāng)具有下述的一種或多種：容易地植入 和去除的能力，且不過多偏離淚點(diǎn)或關(guān)聯(lián)的淚小管，在植入時(shí)應(yīng)當(dāng)可安全地保持在淚點(diǎn)，且 在制備和用作藥物遞送系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)允許以期望的治療水平持續(xù)釋放藥物延遲的時(shí)間段。
[0012] 公開了用于治療疾病或障礙的淚管植入物。更具體地，公開了淚管植入物、制備這 些植入物的方法、和使用這些植入物治療眼疾病或障礙的方法。為了更好地說明本文所述 的主題，這里提供了示例性的方面和實(shí)施方案的非限制性列表。
[0013] 1. 一種可通過淚點(diǎn)插入的淚管植入物，所述淚管植入物包括：
[0014] 植入物本體（implantbody)，其包括保留結(jié)構(gòu)（retentionstructure)，所述保留 結(jié)構(gòu)具有流體（fluid)可滲透的固位體（retainer);
[0015] 基本上被保留結(jié)構(gòu)包裹的水凝膠保留元件（retentionelement)，所述水凝膠保 留元件構(gòu)造（configure)成當(dāng)保留結(jié)構(gòu)植入淚小管中時(shí)發(fā)生膨脹；且
[0016] 其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進(jìn)入保留結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步抑制水凝膠 保留元件在膨脹過程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0017] 2.根據(jù)方面1的淚管植入物，其中所述保留結(jié)構(gòu)包括至少一個(gè)其中安置 (dispose)水凝膠保留元件的室。
[0018] 3.根據(jù)方面1或2中任一方面的淚管植入物，其中植入物本體的至少一部分構(gòu)造 成保留在淚點(diǎn)外面。
[0019] 4.根據(jù)方面1或2中任一方面的淚管植入物，其中所述植入物本體構(gòu)造成可通過 淚點(diǎn)完全插入。
[0020] 5.根據(jù)方面1-4中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體抑制至 少80%的膨脹的水凝膠保留元件伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0021] 6.根據(jù)方面1-5中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括流 體可滲透的部分，后者包含至少約50wt. %的有機(jī)硅（silicone)組合至少一種選自下述的 親水聚合物：接觸鏡（contactlens)材料、氯化鈉、聚環(huán)氧乙燒、聚乙二醇、聚乙稀吡略燒 酮（polyvinylpyrilidone)、聚乙稀醇（polyvinylalcohol)和它們的任意組合。
[0022] 7.根據(jù)方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含至少約80% (按 重量計(jì)）的有機(jī)娃。
[0023] 8.根據(jù)方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含約60% (按重量 計(jì)）的有機(jī)硅和約40% (按重量計(jì)）的氯化鈉。
[0024] 9.根據(jù)方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含約70% (按重量 計(jì)）的有機(jī)硅和約30% (按重量計(jì)）的聚乙烯吡咯烷酮。
[0025] 10.根據(jù)方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括約75%有機(jī)硅 和約25 %聚環(huán)氧乙烷。
[0026] 11.根據(jù)方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括約80%有機(jī)硅 和約20 %接觸鏡材料。
[0027] 12.根據(jù)方面6的淚管植入物，其中所述接觸鏡材料包含下述至少一種：水凝膠、 甲基丙烯酸-2-羥乙酯（HEM)共聚物或聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA)共聚物。
[0028] 13.根據(jù)方面1-12中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件包含聚氨 醋（polyurethane)或有機(jī)娃中的至少一種。
[0029] 14.根據(jù)方面1-13中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高 達(dá)它的未膨脹體積的1倍的膨脹能力。
[0030] 15.根據(jù)方面1-13中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高 達(dá)它的未膨脹體積的10倍的膨脹能力。
[0031] 16.根據(jù)方面1-13中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高 達(dá)它的未膨脹體積的100倍的膨脹能力。
[0032] 17.根據(jù)方面1-16中任一方面的淚管植入物，其中所述植入物本體構(gòu)造成，植入 物本體外表面部分在水凝膠保留元件膨脹時(shí)可向外變形。
[0033] 18.根據(jù)方面17的淚管植入物，其中所述植入物本體包含彈性材料，后者包含有 機(jī)娃、聚氨醋或丙稀酸類樹醋（acrylic)中的至少一種。
[0034] 19.根據(jù)方面1-18中任一方面的淚管植入物，其包括植入物本體突出物 (projection)，后者至少部分地從或繞著植入物本體的近端部分延伸，并構(gòu)造成靠在（seat against)淚點(diǎn)上。
[0035] 20.根據(jù)方面19的淚管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。
[0036] 21.根據(jù)方面1-20中任一方面的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外表面部 分上的流體可溶脹的材料，當(dāng)放入淚小管中時(shí)，所述流體可溶脹的材料提供植入物本體的 第二次膨脹。
[0037] 22.根據(jù)方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度是植入物本體 長(zhǎng)度的至少約1/5。
[0038] 23.根據(jù)方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度是植入物本體 長(zhǎng)度的至少約1/4。
[0039] 24.根據(jù)方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度是植入物本體 長(zhǎng)度的至少約1/3。
[0040] 25.根據(jù)方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度是植入物本體 長(zhǎng)度的至少約1/2。
[0041] 26.根據(jù)方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度是植入物本體 長(zhǎng)度的至少約3/4。
[0042]27.根據(jù)方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度大致等于植入 物本體長(zhǎng)度。
[0043] 28.用于遞送藥劑向眼釋放的可通過淚點(diǎn)插入的淚管植入物，所述淚管植入物包 括：
[0044] 從近端部分向遠(yuǎn)端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或附 近的藥心、和在遠(yuǎn)端部分或附近的保留結(jié)構(gòu)，
[0045] 所述藥心包含藥劑，且具有至少一個(gè)提供藥劑向眼釋放的表面，
[0046] 所述保留結(jié)構(gòu)具有流體可滲透的固位體并且基本上包裹水凝膠保留元件，所述水 凝膠保留元件構(gòu)造成當(dāng)保留結(jié)構(gòu)位于淚小管中時(shí)發(fā)生膨脹；且
[0047] 其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進(jìn)入保留結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步抑制水凝膠 保留元件在膨脹過程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0048] 29.根據(jù)方面28的淚管植入物，其中所述植入物本體包括構(gòu)造成容納藥心的第一 室和構(gòu)造成容納水凝膠保留元件的第二室，所述第二室被安置遠(yuǎn)離第一室。
[0049] 30.根據(jù)方面28或29中任一方面的淚管植入物，其中所述藥心包含至少一種分布 在固體基質(zhì)中的治療劑包含物（inclusion)，且至少部分地被鞘體（sheathbody)覆蓋，以 限定至少一個(gè)暴露的藥心表面。
[0050] 31.根據(jù)方面30的淚管植入物，其中所述至少一個(gè)藥心表面安置在植入物本體的 近端部分附近，以在植入物本體插入淚點(diǎn)中時(shí)接觸淚液，并在持續(xù)的時(shí)間段內(nèi)釋放治療劑。
[0051] 32.根據(jù)方面28-31中任一方面的淚管植入物，其中所述藥心和所述保留結(jié)構(gòu)可 模制在一起，形成單塊（singlepiece)。
[0052] 33.根據(jù)方面28-31中任一方面的淚管植入物，其中所述藥心形成單獨(dú)的第一塊， 且所述保留結(jié)構(gòu)形成單獨(dú)的第二塊，所述第一塊可與所述第二塊連接。
[0053] 34.根據(jù)方面28-33中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包 括流體可滲透的部分，后者包含至少約50wt. %的有機(jī)硅組合至少一種選自下述的親水聚 合物：接觸鏡材料、氯化鈉、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們的任 意組合。
[0054] 35.根據(jù)方面28-34中任一方面的淚管植入物，其中所述包括藥心的植入物本體 近端部分含有第一材料，且包括保留結(jié)構(gòu)的植入物本體遠(yuǎn)端部分含有不同于第一材料的第 二材料。
[0055] 36.根據(jù)方面28-35中任一方面的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者在 近端部分附近的位置至少部分地從植入物本體延伸，所述植入物本體突出物構(gòu)造成靠在淚 點(diǎn)上。
[0056] 37.根據(jù)方面28-36中任一方面的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留 元件之間的植入物本體隔膜（septum)，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳 遞（communication)〇
[0057] 38.根據(jù)方面28-37中任一方面的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外表面 部分上的流體可溶脹的材料，當(dāng)放入淚小管中時(shí)，所述流體可溶脹的材料提供植入物本體 的第二次膨脹。
[0058] 39.可通過淚點(diǎn)插入的淚管植入物，所述淚管植入物包括：
[0059] 植入物本體，其包括保留結(jié)構(gòu)，所述保留結(jié)構(gòu)具有流體可滲透的孔；
[0060] 基本上被保留結(jié)構(gòu)包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構(gòu)造成當(dāng)保留結(jié) 構(gòu)位于淚小管中時(shí)發(fā)生膨脹；且
[0061] 其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀允許流體進(jìn)入保留結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步抑制水 凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0062] 40.根據(jù)方面39的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀抑制水凝 膠保留元件的逃逸（escape)，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的10%。
[0063] 41.根據(jù)方面39或40中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大 小和形狀抑制水凝膠保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的
[0064] 42.根據(jù)方面39-41中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀抑制水凝膠保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的
[0065] 43.根據(jù)方面39-42中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀消除水凝膠保留元件的逃逸，所述水凝膠保留元件處于它的初期干燥狀態(tài)和它的膨 脹的水合狀態(tài)。
[0066] 44.根據(jù)方面39-43中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀包含最高達(dá)約〇. 3毫米的直徑。
[0067] 45.根據(jù)方面39-44中任一方面的淚管植入物，其包括不可滲透的、不親水的帽部 件（capmember)，后者連接至植入物本體的遠(yuǎn)端部分。
[0068] 46.根據(jù)方面39-45中任一方面的淚管植入物，其包括構(gòu)造成覆蓋流體可滲透的 孔的孔膜，所述孔膜安置在保留結(jié)構(gòu)的內(nèi)部或外部，并具有10, 〇〇〇道爾頓或更小的分子 量。
[0069] 47.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點(diǎn)的淚管植入物，所述淚管植入物包括：
[0070] 從近端部分向遠(yuǎn)端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或附 近的藥心、和在遠(yuǎn)端部分或附近的保留結(jié)構(gòu)，所述藥心包含至少一個(gè)提供藥劑向眼釋放的 表面，所述保留結(jié)構(gòu)具有流體可滲透的孔；
[0071] 基本上被保留結(jié)構(gòu)包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構(gòu)造成當(dāng)保留結(jié) 構(gòu)位于淚小管中時(shí)發(fā)生膨脹；且
[0072] 其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀允許流體進(jìn)入保留結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步抑制水 凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結(jié)構(gòu)。
[0073] 48.根據(jù)方面47的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀包含最高 達(dá)約0. 30毫米的直徑。
[0074] 49.根據(jù)方面47或48中任一方面的淚管植入物，其包括不可滲透的、不親水的帽 部件，后者連接至植入物本體的遠(yuǎn)端部分。
[0075] 50.根據(jù)方面47-49中任一方面的淚管植入物，其包括構(gòu)造成覆蓋流體可滲透的 孔的孔膜，所述孔膜安置在保留結(jié)構(gòu)的內(nèi)部或外部，并具有10, 〇〇〇道爾頓或更小的分子 量。
[0076] 51.根據(jù)方面47-50中任一方面的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留 元件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳遞。
[0077] 52.可插入淚點(diǎn)的淚管植入物，所述淚管植入物包括：
[0078] 從近端部分向遠(yuǎn)端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體具有保留結(jié)構(gòu)，后者 包括流體可滲透的或親水的帽部件，該帽部件連接至植入物本體的遠(yuǎn)端部分；
[0079] 基本上被保留結(jié)構(gòu)包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構(gòu)造成當(dāng)保留結(jié) 構(gòu)位于淚小管