局部施用類視黃醇化合物后增強(qiáng)皮膚耐受性的口服組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明旨在提供一種出于增大關(guān)于采用至少一種類視黃醇化合物局部美容處理 的對(duì)象的皮膚耐受性目的的口服組合物的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 在本發(fā)明的背景下，所考慮的美容處理更具體地是那些致力于作用于皮膚的美容 處理。
[0003] 術(shù)語"皮膚"用于指人體的全部皮膚，包括覆蓋有體毛的皮膚的區(qū)域。因此，尤其， 目標(biāo)在于面部皮膚、領(lǐng)口皮膚、手臂和腿的皮膚、唇部和頭皮。
[0004] 人類皮膚由三個(gè)區(qū)域組成，即作為表皮的表面區(qū)域、真皮和作為皮下組織的深層 區(qū)域。表皮是角質(zhì)化的、分層的扁平上皮。它主要由、即90%由角化細(xì)胞以及其他細(xì)胞構(gòu) 成，且擱在將其與真皮分隔的基膜上。
[0005] 真皮為結(jié)締組織。它的結(jié)構(gòu)源自于細(xì)胞外基質(zhì)和成纖維細(xì)胞的成分之間的布置和 相互作用，其執(zhí)行真皮的合成和降解。真皮構(gòu)成了大部分的皮膚。真皮由膠原纖維和彈性 纖維、以及粘多糖（GAG)和蛋白聚糖構(gòu)成。這些不同的結(jié)構(gòu)形成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，其在皮膚的 生物力學(xué)性能方面發(fā)揮著重要作用。
[0006] 遺憾地是，皮膚的該組性能并非不受影響。
[0007] 首先，皮膚持續(xù)地暴露在物理的、化學(xué)的、機(jī)械的或傳染性的外部攻擊下，尤其是 由氣候、紫外輻射、煙草、污染和/或外源性物質(zhì)如微生物所生成的外部攻擊。
[0008] 最終，皮膚不能恢復(fù)地經(jīng)受生物鐘老化以及光誘導(dǎo)老化或陽光老化。這些老化現(xiàn) 象通過一系列的發(fā)生在皮膚（皮膚長期暴露在光下）上的特有的臨床癥狀來表現(xiàn)它們：不 均勻的色素沉著、色素斑、暗黃膚色、松弛、皺紋、干燥、粗糙等。
[0009] 在組織學(xué)上，真皮中的主要變化尤其表現(xiàn)為彈性組織變性、營養(yǎng)不良的彈性纖維 構(gòu)成的塊。
[0010] 從生物化學(xué)觀點(diǎn)看，成纖維細(xì)胞的代謝活性的破壞與細(xì)胞外基質(zhì)組分、彈性蛋白、 膠原和粘多糖的定向地和定量地異常合成相關(guān)。
[0011] 從致病性觀點(diǎn)看，盡管現(xiàn)在已經(jīng)很好地說明紫外線輻射尤其是紫外線A輻射在形 成光誘導(dǎo)老化中的有害影響，但是所涉及的分子機(jī)制仍難于理解。由紫外線輻射誘導(dǎo)的氧 化應(yīng)激可能在形成真皮損害成纖維細(xì)胞的遺傳程序的變更、以及基質(zhì)金屬蛋白酶的激活中 起到關(guān)鍵作用，基質(zhì)金屬蛋白酶是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的酶。
[0012] 此外，在更年期，皮膚老化加速且真皮和表面的厚度減小。另外，已知與更年期相 關(guān)聯(lián)的激素缺乏伴隨有細(xì)胞代謝的總體減緩。因此，女性經(jīng)歷"干燥皮膚"或緊繃皮膚的感 覺，并且觀察到表面皺紋和細(xì)線的加重。當(dāng)觸診時(shí)，皮膚具有粗糙的感覺。最終，皮膚呈現(xiàn) 出減小的柔韌度。
[0013] 上文描述的全部現(xiàn)象引起皮膚老化的癥狀的出現(xiàn)。表述"皮膚老化的癥狀"用于指 由于老化而引起的皮膚外觀的全部改變，無論是時(shí)間生物學(xué)的和/或光誘導(dǎo)的還是與更年 期相關(guān)的，例如，皺紋和細(xì)線、皺縮的皮膚、松弛的皮膚、變薄的皮膚、缺乏光澤的黯淡皮膚、 皮膚缺乏彈性和/或張力。
[0014] 出于明顯的原因，一般出于審美原因，皮膚老化的全部這些改變或癥狀對(duì)于個(gè)人 是難于接受的。
[0015] 類視黃醇或類視黃醇化合物保持用于皮膚老化的參考局部藥物處理，無論它是生 物鐘還是光誘導(dǎo)的，尤其減少深度皺紋和細(xì)線、皮膚松弛和色素沉著過度。
[0016] 然而，關(guān)于任何局部產(chǎn)品，類視黃醇對(duì)皮膚老化的癥狀的效果只有在處理6個(gè)月 后才真正有效，且大多數(shù)處理遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過6個(gè)月。當(dāng)發(fā)生這一點(diǎn)時(shí)，這些活性劑不是沒有副作 用，該副作用限制了患者的皮膚耐受性。
[0017] 因此，需要能夠增強(qiáng)個(gè)體的對(duì)于采用至少一種類視黃醇化合物局部美容處理的皮 膚耐受性的產(chǎn)品，該至少一種類視黃醇化合物能夠產(chǎn)生副作用（尤其緊繃、發(fā)紅、脫皮、灼 熱感和如在下文中列出的不適感覺），尤其是皮膚疾病。
[0018] 仍需要能夠提供利用類視黃醇化合物并行進(jìn)行局部處理的對(duì)象舒適感覺的美容 產(chǎn)品和方法，該類視黃醇化合物能夠產(chǎn)生副作用，尤其是皮膚疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明的目的是滿足這些需求。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明涉及口服組合物用于增強(qiáng)個(gè)體的對(duì)于局部施用類 視黃醇化合物的皮膚耐受性的美容或非治療用途，所述口服組合物包括至少一種類胡蘿卜 素、至少一種植物雌激素和維生素 C。
[0021] 優(yōu)選地，所述至少一種類胡蘿卜素是番茄紅素。
[0022] 優(yōu)選地，所述至少一種植物雌激素是異類黃酮。
[0023] 類視黃醇化合物的局部施用可被用于抵抗皮膚老化的全部癥狀，即生物鐘的老化 或者光誘導(dǎo)老化，或者可替選地與更年期有關(guān)的皮膚老化。
[0024] 因此，本發(fā)明還涉及包含至少一種類胡蘿卜素、至少一種植物雌激素和維生素 C 的口服組合物的美容或非治療用途，用于改善對(duì)于局部施用尤其用于抵抗皮膚老化的至少 一種類視黃醇化合物所引起的皮膚疾病的皮膚耐受性。
[0025] 出于本發(fā)明的目的，表述"增強(qiáng)皮膚耐受性"指減少或甚至防止局部施用類視黃醇 活性劑所產(chǎn)生的對(duì)于皮膚的副作用或者不良的皮膚疾病的表現(xiàn)。
[0026] 出于本發(fā)明的目的，所考慮的皮膚疾病，當(dāng)將類視黃醇化合物涂覆到皮膚上時(shí)通 過反應(yīng)而出現(xiàn)的皮膚疾病，可尤其表現(xiàn)為發(fā)紅和/或瘙癢的形式。皮膚疾病還可通過皮膚 的干燥或脫皮來顯現(xiàn)。最后，皮膚疾病可表現(xiàn)為熱、發(fā)熱或灼熱感和/或刺痛感覺、瘙癢感 覺或甚至緊繃的感覺。全部的這些皮膚疾病也根據(jù)皮膚刺激或可替選地皮膚不適反應(yīng)的通 用術(shù)語而被組合在一起。
[0027] 因此，令人吃驚地和出人意料地，發(fā)明人注意到，施用根據(jù)本發(fā)明的口服組合物可 以顯著地增加對(duì)象的皮膚耐受性閾值，該對(duì)象同時(shí)接收使用具有潛在的刺激性質(zhì)的至少一 種類視黃醇化合物的局部美容處理。通過施用根據(jù)本發(fā)明的口服組合物而獲得的由這些處 理引起的副作用的降低，能夠更好地堅(jiān)持被處理的對(duì)象所進(jìn)行的所述處理。
[0028] 公認(rèn)地，已經(jīng)提供了與根據(jù)本發(fā)明所考慮的口服組合物有關(guān)的食品補(bǔ)充劑，且尤 其在申請(qǐng)WO 02/34210中被提供用于美容用途。然而，在這里這些補(bǔ)充劑基本出于它們對(duì) 膠原蛋白合成的刺激效果和/或它們對(duì)膠原酶的抑制效果而被提出。鑒于該生物活性，建 議將它們用于專門為預(yù)防和/或治療皮膚老化癥狀的美容組合物中，這些組合物可以可選 地還包含其他活性劑，尤其是消炎藥、角質(zhì)層分離劑、自由基清除劑或者其他調(diào)節(jié)皮膚的分 化和/或增生和/或色素沉著的試劑，例如視黃酸和維生素 D、及其衍生物。
[0029] 因此，據(jù)發(fā)明人所知，用于減小或甚至預(yù)防由有關(guān)的美容處理誘導(dǎo)的不耐受反應(yīng) 的這種口服組合物的效果還未被描述，且出于這些目的的這些口服組合物的用途甚至更少 被描述。
[0030] 當(dāng)發(fā)生這一點(diǎn)時(shí)，如此后所示的測(cè)試中所出現(xiàn)的，注意到根據(jù)本發(fā)明的口服組合 物的施用可以獲得共同經(jīng)受使用類視黃醇化合物的局部處理的對(duì)象的皮膚耐受性閾值的 顯著提高，該使用類視黃醇化合物的局部處理能夠產(chǎn)生或推測(cè)產(chǎn)生副作用。尤其，已經(jīng)示出 口服施用如上所限定的組合物可以減小通過局部施用類視黃醇化合物的抗皮膚老化處理 所引起的一般不適。而且，這種皮膚耐受性的獲得絕不會(huì)損害美容處理的有效性，其被證實(shí) 或者甚至提尚。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)個(gè)體對(duì)于局部施用類視黃醇化合物 的皮膚耐受性的美容方法或非治療方法，包括所述個(gè)體口服施用口服組合物的至少一個(gè)步 驟，所述口服組合物包括至少一種類胡蘿卜素、至少一種植物雌激素和維生素 C。
[0032] 根據(jù)該方面的一個(gè)特定實(shí)施方式，所述方法的特征在于局部施用和口服施用至少 部分地一起進(jìn)行。
[0033] 根據(jù)該方面的另一特定實(shí)施方式，所述方法的特征在于所述局部施用和所述口服 施用同時(shí)、分開地、或者順序地進(jìn)行。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及用于同時(shí)的、分開的或順序的施用的成組產(chǎn) 品，所述成組產(chǎn)品包括：用于局部涂覆的第一美容組合物，第一美容組合物包括在生理上可 接受的介質(zhì)中的至少一種有效量的類視黃醇化合物；以及用于口服施用的第二組合物，所 述第二組合物用于增強(qiáng)利用第一組合物處理的個(gè)體的皮膚耐受性，所述第二組合物包括至 少一種類胡蘿卜素、至少一種植物雌激素（優(yōu)選地異類黃酮）和維生素 C。
[0035] 類視昔醇化合物
[0036] 在類視黃醇化合物當(dāng)中，可提到視黃醇及其酯、視黃醛、視黃酸及其衍生物，例如 在文獻(xiàn) FR-A-2 570 377、EP-A-199 636、EP A-325 540 和 EP-A-402 072 中所述的那些，以 及阿達(dá)帕林。
[0037] 在最通常用于皮膚老化處理的類視黃醇化合物當(dāng)中，可尤其提到視黃酸、維甲酸、 異維甲酸、視黃醇、視黃醛、阿達(dá)帕林、他扎羅汀和阿利維甲酸。視黃醇乙酸酯、視黃醇丙酸 酯、視黃醇棕櫚酸酯和seletinoid G也能夠被引用，只要對(duì)這些類視黃醇衍生物已經(jīng)進(jìn)行 研宄，這些衍生物在皮膚老化的處理領(lǐng)域呈現(xiàn)出潛力。
[0038] 鹽和衍生物，例如上文所提到的化合物的順式或反式、外消旋混合物以及右旋的 或左旋的形式也包括在用于本發(fā)明的"類視黃醇化合物"的定義中。
[0039] 相對(duì)于本發(fā)明的局部組合物的總重量，類視黃醇化合物可以按重量計(jì)0.001%至 0. 15 %、優(yōu)選地按重量計(jì)0. 005 %至0. 1 %、更好地按重量計(jì)0. 01 %至0. 05 %范圍內(nèi)的含量 出現(xiàn)在用于該局部組合物中，尤其是也為本發(fā)明的主題的成組產(chǎn)品或成套產(chǎn)品中。
[0040] 類胡蘿卜素
[0041] 在本發(fā)明中，術(shù)語"類胡蘿