治療孕酮依賴性病況的方法和組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】治療孕酮依賴性病況的方法和組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2012年11月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/722，095的權(quán)益，通過(guò)引用將其內(nèi)容并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]在幾個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療孕酮依賴性病況的改進(jìn)的抗孕素施用方案，包括同時(shí)局部和全身施用抗孕素。
[0004]發(fā)明背景
[0005]類固醇激素孕酮對(duì)生殖系統(tǒng)的影響已經(jīng)被很好地證明。例如，孕酮對(duì)于建立和維持懷孕至關(guān)重要，并且對(duì)生殖系統(tǒng)的各種組織發(fā)揮作用。孕酮對(duì)生殖系統(tǒng)外面組織的作用已經(jīng)有報(bào)道，但是沒(méi)有得到很好表征。
[0006]抗孕素一一抑制孕酮作用的化合物一一用于藥理學(xué)調(diào)節(jié)生育力以及各種病況和疾病例如乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位具有可觀的潛力。第一個(gè)報(bào)道的抗孕素米非司酮(RU 486)是許多19-去甲睪酮衍生物中的一種，對(duì)孕酮和糖皮質(zhì)激素受體都具有強(qiáng)親合力，并且具有抗孕酮和抗糖皮質(zhì)激素活性。也已經(jīng)合成了多種基于19-去甲孕酮骨架的抗孕素。
[0007]當(dāng)前的抗孕素施用方案具有幾個(gè)缺點(diǎn)。如果能夠改善與抗孕素治療相關(guān)的這些和其他局限，則會(huì)產(chǎn)生激素依賴性病癥治療的顯著進(jìn)步。
[0008]發(fā)明概述
[0009]在幾個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供預(yù)防或治療激素(例如雌激素和/或孕酮)依賴性病況的方法，包括全身施用抗孕素到需要這種治療的患者以及同時(shí)局部施用抗孕素到該患者。在相關(guān)實(shí)施方式中，全身施用每天或每隔天進(jìn)行，并且局部施用抗孕素按每天周期性或間歇給藥方案進(jìn)行。在所述方法中使用的優(yōu)選的抗孕素是CDB-4124(21-甲氧基-17α -乙酰氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯_3，20_ 二酮；特拉司酮(telapristone))。用于所述方法的⑶B-4124的優(yōu)選的鹽是醋酸鹽(醋酸特拉司酮
[0010]在一些實(shí)施方式中，通過(guò)口服施用，全身施用抗孕素。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素以及同時(shí)局部施用抗孕素到患者，其中:口服施用抗孕素的期間開(kāi)始于對(duì)象的月經(jīng)周期的黃體期并且終止于后一周期的月經(jīng)期之后至少一周，以及局部施用抗孕素的期間開(kāi)始于后一周期的月經(jīng)期之后少于一周并且繼續(xù)直到治療期間結(jié)束?？诜┯每乖兴貎?yōu)選地按每天施用大約Img至大約25mg的劑量進(jìn)行，優(yōu)選地大約3mg至大約12.5mgo
[0011]在其他實(shí)施方式中，通過(guò)施用至陰道粘膜或乳房組織，局部施用抗孕素。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素和同時(shí)施用抗孕素至患者的陰道粘膜或乳房組織。優(yōu)選地，通過(guò)每天施用大約Img至大約25mg的劑量進(jìn)行局部施用，優(yōu)選地大約3至大約20mg，更優(yōu)選地大約3mg至大約15mg，更優(yōu)選地大約3、6或12mg。在一些實(shí)施方式中，局部施用的抗孕素為栓劑、凝膠、乳霜、透皮貼劑或生物粘合劑載體的形式。
[0012]在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素和同時(shí)陰道內(nèi)施用抗孕素至患者，其中:口服施用抗孕素的期間開(kāi)始于對(duì)象的月經(jīng)周期的黃體期并且終止于后一周期的月經(jīng)期之后大約1-3周，劑量為每天大約3mg至大約25mg，以及陰道內(nèi)施用抗孕素的期間開(kāi)始于后一周期的月經(jīng)期之后少于一周并且繼續(xù)直到治療期間結(jié)束，劑量為每天大約3mg至大約25mg。
[0013]在幾個(gè)實(shí)施方式中，治療期間是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)月，2、3、4或5年，或者之間的任何范圍。
[0014]可以通過(guò)本發(fā)明組合物治療的激素依賴性病況包括但不限于子宮內(nèi)膜異位和與之相關(guān)的疼痛、子宮腺肌病、卵巢的子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生、卵巢癌、宮頸癌和乳腺癌。本發(fā)明的組合物也可用于誘導(dǎo)月經(jīng)、誘導(dǎo)分娩和用于避孕。
[0015]附圖簡(jiǎn)述
[0016]圖1圖解了在小獵犬中以25mg劑量口服和陰道施用⑶B-4124或⑶B-4453之后Cmax (血清濃度峰值)和曲線下方面積(AUC)的比較。
[0017]圖2圖解了在以12.5mg、25mg和50mg劑量口服施用CDB-4124之后觀察到的Proellex (CDB-4124)及其單去甲基化代謝物CDB-4453的實(shí)際Cmax，以及對(duì)于3mg、6mg和9mg劑量設(shè)計(jì)的(projected)Cmax。圖2也圖解了在以12.5mg、25mg和50mg劑量陰道施用CDB-4124之后觀察到的Proellex (CDB-4124)及其單去甲基化代謝物CDB-4453的實(shí)際Cmax0
[0018]圖3圖解了在皮下注射和口服施用⑶B-4124之后在喂足雌二醇的未成年兔中抑制孕酮誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生的比較。
[0019]圖4比較了在孕酮存在下當(dāng)口服遞送時(shí)較之當(dāng)遞送至喂足雌二醇的未成年兔陰道內(nèi)膜時(shí)的三種劑量⑶B-4124的抗孕酮作用，通過(guò)McPhaiI指數(shù)的下降測(cè)量。只用孕酮治療(載體對(duì)照)提供孕酮活性的基線測(cè)量。
[0020]發(fā)明詳述
[0021]雖然本發(fā)明能夠具體化為各種形式，但是下面幾個(gè)實(shí)施方式的描述是基于下述理解做出:本公開(kāi)應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明的示范而不旨在限制本發(fā)明為闡明的【具體實(shí)施方式】。提供標(biāo)題僅僅是為了方便而絕不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制本發(fā)明。在任何標(biāo)題下方闡明的實(shí)施方式可以與在任何其他標(biāo)題下方闡明的實(shí)施方式結(jié)合。
[0022]應(yīng)當(dāng)理解，可以由本文呈現(xiàn)的任何數(shù)字或數(shù)據(jù)形成的任何范圍、比例以及比例范圍代表本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式。這包括可以形成的包括或不包括有限上邊界和/或下邊界的范圍。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，許多這樣的比例、范圍和比例范圍可以毫無(wú)疑義地從本文提供的數(shù)據(jù)和數(shù)字推出，并且都代表本發(fā)明的實(shí)施方式。
[0023]在公開(kāi)和描述本化合物、組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述【具體實(shí)施方式】的目的，并且不意欲是限制性的。必須注意，如本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一個(gè)(a)”、“一個(gè)(an)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)指代物，除非文中清楚地另外指明。
[0024]定義
[0025]術(shù)語(yǔ)“ 口服”施用是指活性劑為這樣的制劑，其被設(shè)計(jì)用于咽下，即被設(shè)計(jì)用于遞送至腸胃系統(tǒng)進(jìn)行吸收。
[0026]術(shù)語(yǔ)“有效劑量”指足以治療具體病況的組合物活性組分的量。
[0027]術(shù)語(yǔ)“選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑”指以組織特異性方式影響孕酮受體的功能的化合物。所述化合物在一些組織(例如乳房組織)中作為孕酮受體拮抗劑起作用，在其他組織(例如子宮)中作為孕酮受體激動(dòng)劑。
[0028]術(shù)語(yǔ)“治療”如本文所用指的是任何激素依賴性病癥或病況的任何治療，包括但不限于抑制病癥或疾病，阻止病癥或疾病的發(fā)展；緩解病癥或疾病，例如，引起病癥或疾病的衰退；或者緩解疾病或病癥造成的病況，緩解疾病或病癥的癥狀。
[0029]與激素依賴性病癥或疾病相關(guān)，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”指如果什么都沒(méi)有發(fā)生則預(yù)防病癥或疾病發(fā)展的開(kāi)始，或者如果病癥或疾病已經(jīng)存在，則預(yù)防進(jìn)一步的病癥或疾病發(fā)展。例如，本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)。腫瘤的復(fù)發(fā)可以是因?yàn)闅埩舻哪[瘤細(xì)胞微小組或群后來(lái)擴(kuò)散成為臨床可檢測(cè)腫瘤而復(fù)發(fā)。
[0030]本發(fā)明提供治療或預(yù)防激素依賴性病況的方法，包括但不限于，子宮內(nèi)膜異位和與之相關(guān)的疼痛，功能失調(diào)性子宮出血，子宮腺肌病，卵巢的子宮內(nèi)膜異位，痛經(jīng)，內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜增生，卵巢癌，宮頸癌以及乳腺癌。所述方法尤其可用于治療子宮內(nèi)膜異位(和與之相關(guān)的疼痛)、功能失調(diào)性子宮出血和子宮肌瘤。
[0031]在幾個(gè)實(shí)施方式中，本方法利用一種或多種孕酮拮抗劑，其在本文中限定為與孕酮受體結(jié)合并抑制孕酮作用的化合物。孕酮拮抗劑包括所謂“純”抗孕素，例如米非司酮，以及選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，例如asoprisnil和⑶B-4124，其在某些組織中作為孕酮受體激動(dòng)劑起作用，在其他組織中作為孕酮受體拮抗劑起作用。所述方法尤其可用于長(zhǎng)期(慢性)施用選擇性孕酮受體。
[0032]孕酮拮抗劑的非限制性實(shí)例包括在美國(guó)專利6，861，415和6，900，193中公開(kāi)的類固醇化合物，通過(guò)引用將其內(nèi)容并入本文。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，類固醇化合物是CDB-4124(21-甲氧基-17 α -乙酰氧基-11 β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9- 二烯-3，20- 二酮；特拉司酮)或CDB-4453 (21-甲氧基-17 α -乙酰氧基-11 β -(4-Ν-甲基氨基苯基)-1