"指的是在體內(nèi)循環(huán)液體（血液或血漿）的體積不正常地降低。這種疾病可能 是由"出血"或者血液從血管中溢出引起的。如在本文中使用術(shù)語"局部缺血"指的是部分 身體的血液不足，通常是由血管的功能性收縮和實(shí)際梗塞引起的。與缺乏血液供給相關(guān)的 疾病還包括如下情形：其中，血管內(nèi)容積可能正常，但是血管擴(kuò)張。實(shí)例為敗血癥性休克，其 中例如源于內(nèi)皮的松弛因子的介質(zhì)導(dǎo)致血管的健康狀態(tài)和對(duì)兒茶酚胺的響應(yīng)性下降。源于 內(nèi)皮的松弛因子的實(shí)例為一氧化氮。前列腺素E為使血管擴(kuò)張的另一分子。
[0155] 所述藥物組合物可以在靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或心內(nèi)施用給需要這種處理的個(gè)體。根 據(jù)使用的藥物組合物的目的、控制失血的能力或恢復(fù)自主心肌收縮的能力，所述藥物組合 物的施用可以存在數(shù)秒、數(shù)小時(shí)、幾天或幾周的時(shí)間。例如，當(dāng)用作用于處理嚴(yán)重失血性休 克的血容量擴(kuò)張劑和氧載體時(shí)，通常的施用時(shí)間過程盡可能地迅速，其可以為從大約Iml/ kg/小時(shí)至大約150ml/kg/min或從大約10ml/kg/min至大約150ml/kg/min。為了處理嚴(yán) 重失血性休克，以足以升高患者的血壓的量和輸液速率給予患者所述藥物組合物。在某些 實(shí)施方式中，以 500-4000ml、500-2000ml、500-1000ml、1000-4000ml 和 1000-2000ml 的量 給予所述藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，以等于患者的正常血容量的大約1〇%、15%、 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90% 的 量在30-300秒時(shí)間內(nèi)給予所述藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，以200-4000ml/min的速 率給予所述藥物組合物。在其它實(shí)施方式中，以約1000-4000ml/min的速率給予所述藥物 組合物。在其它實(shí)施方式中，以約200-2000ml/min的速率給予所述藥物組合物。在其它 實(shí)施方式中，以約lOO-lOOOml/min的速率給予所述藥物組合物。在又一實(shí)施方式中，以約 500-700ml/min的速率給予所述藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，給予所述藥物組合物，而 無需充氧。在其它實(shí)施方式中，所述藥物組合物為充氧的藥物組合物。所述輸液速度可以 從低的5ml/min至120升/小時(shí)變化。由于出血量大的事實(shí)，容積或速率沒有上限，并且會(huì) 以提供足夠的組織灌注和組織生存力所需的速率和容積來給予所述藥物組合物的輸入。
[0156] 本發(fā)明的另一方面涉及用于提升需要這種處理的個(gè)體的血壓的方法。在某些實(shí)施 方式中，所述血壓指的是收縮壓。所述方法包括向患者施用有效量的本發(fā)明的藥物組合物。 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述個(gè)體為丟失其血容量的至少15 %的哺乳動(dòng)物。在另一實(shí)施方式中， 所述個(gè)體為丟失其血容量的15%至30%的哺乳動(dòng)物。在另一實(shí)施方式中，所述個(gè)體為丟失 其血容量的至少30%的哺乳動(dòng)物。在另一實(shí)施方式中，所述個(gè)體為丟失其血容量的30%至 40 %的哺乳動(dòng)物。在另一實(shí)施方式中，所述個(gè)體為丟失其血容量的至少40 %的哺乳動(dòng)物。 在另一實(shí)施方式中，所述個(gè)體處于失血性休克。在又一實(shí)施方式中，所述個(gè)體處于嚴(yán)重失血 性休克。如在本文中所使用，術(shù)語"失血性休克"指的是由丟失血容量的至少15%導(dǎo)致的休 克狀態(tài)。如在本文中所使用，術(shù)語"嚴(yán)重失血性休克"指的是由丟失血容量的至少30%導(dǎo)致 的休克狀態(tài)。
[0157] 在一個(gè)實(shí)施方式中，提升患有失血性休克或嚴(yán)重失血性休克個(gè)體的血壓所需要 的"有效量"的藥物組合物為丟失的血容量的40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、 120%、150%、200%或300%。通常地，最初以等于丟失血容量的至少40%、50%、60%、 70 %、80 %、90 %或100 %的容量輸入所述藥物組合物來升高血壓。在需要的基礎(chǔ)上，使用更 大的量（例如，150%至300%甚至更大）。
[0158] 在另一實(shí)施方式中，升高患有失血性休克或嚴(yán)重失血性休克個(gè)體的血壓所需要的 "有效量"的藥物組合物為使個(gè)體的收縮壓恢復(fù)至70mmHg、80mmHg、90mmHg或更高所需的量。
[0159] 其它的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如，大腦、腎、心臟、肌肉、脾或其它組織的灌注，心排血 量，心搏排血量指數(shù)，由近紅外光譜或其它裝置測(cè)量的線粒體氧化磷酸化，血乳酸鹽或膜極 化，也可以被用于確定升高個(gè)體的血壓所需的藥物組合物的"有效量"。
[0160] 當(dāng)將本發(fā)明的藥物組合物施用給個(gè)體并經(jīng)過其循環(huán)時(shí)，例如心臟麻痹劑或強(qiáng)心藥 的多種藥物可以被直接地施用進(jìn)個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)，直接地施用給個(gè)體的心肌層，或加入到 本發(fā)明的藥物組合物中。加入這些組分以實(shí)現(xiàn)所需的生理效果，例如保持規(guī)律的心臟收縮 活性、停止心臟纖維顫動(dòng)或者完全抑制心肌層或心肌收縮活性。
[0161] 心臟麻痹劑為導(dǎo)致心肌層收縮停止的物質(zhì)，其包括麻醉劑，例如，利多卡因、普魯 卡因和奴佛卡因；以及足以實(shí)現(xiàn)心肌層收縮抑制的濃度的一價(jià)陽離子，例如鉀離子。足以實(shí) 現(xiàn)這種效果的鉀離子的濃度通常過超過15mM。
[0162] 在個(gè)體的恢復(fù)期間，可以將個(gè)體保留的血液或從血液捐獻(xiàn)者得到的血液與所述的 藥物組合物的混合物再輸入至個(gè)體。輸入全血直至個(gè)體實(shí)現(xiàn)可接受的血細(xì)胞比容，通常 等于或超過大約30%的血細(xì)胞比容，以及已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了復(fù)蘇的目標(biāo)，例如，正常的乳酸鹽或 60%至76%之間的混合靜脈氧飽和度。當(dāng)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)時(shí)，中止快速輸液，在使用常規(guī) 的程序關(guān)閉外科傷口之后，個(gè)體蘇醒。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物被用于處理 休克，包括，但不限于，神經(jīng)原性休克、心源性休克、腎上腺機(jī)能不全休克和敗血癥性休克。
[0163] 本發(fā)明的另一方面是能夠通過一氧化氮的可逆吸收來升高血壓。血紅素和一氧化 氮合酶抑制劑在除去一氧化氮時(shí)非常有效。然而，它們不易于引起釋放一氧化氮。在血壓 提升時(shí)，一氧化氮的這種強(qiáng)效的和不可逆的吸收可以導(dǎo)致致命性的血管收縮。相反，所述藥 物組合物吸收一氧化氮，因?yàn)橐谎趸谥|(zhì)中更大的溶解性。這種機(jī)制不如前述的方法 強(qiáng)效，但是其是高度可逆的。這種機(jī)制方法提供了一氧化氮的可變的儲(chǔ)源，其以隨著一氧化 氮的局部濃度變化的方式吸收或釋放一氧化氮。
[0164] 在某些其它實(shí)施方式中，腹膜內(nèi)地、經(jīng)皮地、腸內(nèi)地、直腸內(nèi)地和通過吸入施用所 述藥物組合物。
[0165] 本發(fā)明的另一方面涉及使用上述藥物組合物使肺嚴(yán)重?fù)p傷并且即使用特殊的通 氣模式也不能吸收氧氣的患者充氧的方法。載入有氧的藥物組合物可以通過循環(huán)將氧輸送 至組織，并允許肺從損傷中恢復(fù)。就此而言，所述藥物組合物可以用于替換體外膜式氧合 (ECMO) 〇
[0166] 本發(fā)明的另一方面涉及在換血療法和全循環(huán)灌注中使用藥物組合物以沖洗含有 害物質(zhì)（例如，傳染原、癌變劑、毒劑）的血液的方法。在兩種情況中，所述藥物組合物可以 包含由20 %的脂質(zhì)膠束和帶有白蛋白或不帶有白蛋白的等滲鹽水組成的乳液。所述藥物組 合物還可以被用于吸收由于創(chuàng)傷、失血性休克或其它形式的休克導(dǎo)致產(chǎn)生的有毒的化學(xué)分 子/生物分子。可以加入或不加入氧氣或其它氣體。
[0167] 用攜帶氙氣/氬氣的藥物組合物處理癲癇發(fā)作或神經(jīng)損傷
[0168] 本發(fā)明的另一方面涉及使用通過本發(fā)明的藥物組合物攜帶的氙氣或氬氣來處 理癲癇發(fā)作或神經(jīng)損傷的方法。氙氣是無色、重的、無味的惰性氣體。氙氣已經(jīng)被用作 全身麻醉劑。已經(jīng)提出氙氣麻醉的兩種生理機(jī)制。第一種涉及抑制在突觸的細(xì)胞膜中 的鈣ATP酶泵，ATP酶泵是細(xì)胞用于除去鈣（Ca 2+)的機(jī)制（參見，例如，F(xiàn)ranks，JJ等人， Anesthesiology 82:108-117)。第二機(jī)制涉及麻醉劑與脂質(zhì)膜之間的非特異性相互作用 (參見，例如，Heimburg, T and Jackson AD, 2007, Biophysical Journal 92:3159-65)。氣 氣具有71%的最小肺泡濃度（MAC)，使得其比作為麻醉劑的隊(duì)0強(qiáng)效50%。因此，其可以以 具有更低的缺氧風(fēng)險(xiǎn)的各種濃度與氧一起使用。
[0169] 氙氣也可以為N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDA受體）的拮抗物，并且可以被用 于處理大腦損傷。所述NMDA受體加重了由缺氧造成的損傷，并且氙氣作為神經(jīng)保護(hù)劑比 具有不良副作用的氯胺酮或一氧化氮表現(xiàn)更好（Ma, D.;等人，2002，British Journal of Anaesthesia 89:739-746)。
[0170] 不受限于任何理論，人們相信谷氨酸興奮性中毒與疾病（例如外傷性腦損傷和局 部缺血/中風(fēng)）的損傷進(jìn)展有關(guān)，并且相信氙氣的神經(jīng)保護(hù)作用是通過在其甘氨酸結(jié)合位 點(diǎn)處的NMDA受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制來介導(dǎo)。
[0171] 氬氣（Ar)為已經(jīng)在大腦局部缺血和外傷性腦損傷的體外模型中顯示神經(jīng)保護(hù)性 能的另一惰性氣體（Loetscher 等人，Crit Care 2009, 13:R206) 〇
[0172] 在一個(gè)實(shí)施方式中，攜帶氙氣或氬氣的藥物組合物被用于處理個(gè)體的癲癇發(fā)作、 神經(jīng)元損傷和/或腦局部缺血。所述處理包括：將足夠量的攜帶氙氣或氬氣的藥物組合物 輸入至所述個(gè)體所需的一段時(shí)間。攜帶氙氣或氬氣的藥物組合物可以通過在填充有氙氣的 容器中混合除氣的脂質(zhì)組分和除氣的極性液體或通過使氙氣經(jīng)過除氣的藥物組合物鼓泡 而制備。如前所述，所述藥物組合物的氣體運(yùn)載量與其脂質(zhì)含量成正比。因此，當(dāng)需要高氙 氣劑量時(shí)，使用具有高脂質(zhì)含量（例如，30-50% v/v)的藥物組合物。在另一實(shí)施方式中，用 氙氣和氧氣的混合物使所述藥物組合物飽和，其中載入氙氣或氬氣的百分比為10至80% (v/v)。在一個(gè)實(shí)施方式中，用氙氣/氬氣：氧氣的比率為50 :50、60:40、70:30、75:25或 80:20(v/v)的氙氣/氬氣和氧氣的混合物使所述藥物組合物飽和。在又一實(shí)施方式中，所 述藥物組合物為用氙氣或氬氣飽和的第一藥物組合物和用氧氣飽和的第二藥物組合物的 混合物。在又一實(shí)施方式中，氙氣或氬氣與其它揮發(fā)性麻醉劑（例如，七氟烷）一起使用。
[0173] 與NMDA受體有關(guān)的可處理的神經(jīng)元損傷包括，但不限于，缺血性中風(fēng)、由于創(chuàng)傷 導(dǎo)致的顱內(nèi)出血，或者由出血或其它形式的休克或癲癇發(fā)作疾病導(dǎo)致的缺氧性腦損傷，以 及腦炎。
[0174] 在一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)元損傷為由甲基-D-天冬氨酸鹽（NMDA)-型谷氨酸鹽受 體介導(dǎo)的損傷。在另一實(shí)施方式中，所述神經(jīng)元損傷為由腦內(nèi)缺氧導(dǎo)致的損傷。
[0175] 在某些實(shí)施方式中，以20至100, OOOml/小時(shí)，500至100, OOOml/小時(shí)，或5000至 60, OOOml/小時(shí)的速率輸入攜帶氙氣、氬氣、乂6/02或41~/02的藥物組合物。根據(jù)患者的疾病 或具體需要，輸液可以持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)周。在某些實(shí)施方式中，輸入攜帶氙氣、氬氣、Xe/0 2 或Ar/02的藥物組合物3至600分鐘，5-300分鐘，10-120分鐘，10至24小時(shí)或1至7天。
[0176] 在另一實(shí)施方式中，攜帶氙氣的藥物組合物還攜帶所需量的一氧化碳以防止病理 狀態(tài)（例如，局部缺血再灌注損傷）的進(jìn)展。
[0177] 在另一實(shí)施方式中，攜帶氙氣的藥物組合物還攜帶所需量的硫化氫以調(diào)節(jié)腦灌注 和促進(jìn)器官存活。
[0178] 在另一實(shí)施方式中，攜帶氙氣的藥物組合物與用于處理神經(jīng)元損傷的低溫 (32°C_34°C)結(jié)合使用。考慮到氙氣在處理心力衰竭中的效用，其也可以類似地用于心 臟疾病(Baumert JH, Falter F, Eletr D, Hecker KE, Reyle-Hahn M, Rossaint R. Xenon anaesthesia may preserve cardiovascular function in patients with heart failure. Acta Anaesthesiol Scand. 2005Jul ；49 (6):743-9. )〇
[0179] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氙氣/氬氣處理是在神經(jīng)元損傷或腦局部缺血的72小時(shí) 內(nèi)使用。
[0180] 在另一實(shí)施方式中，所述氙氣/氬氣處理是在神經(jīng)元損傷或腦局部缺血的24小時(shí) 內(nèi)使用。
[0181] 在另一實(shí)施方式中，所述氙氣/氬氣處理是在神經(jīng)元損傷或腦局部缺血的8小時(shí) 內(nèi)使用。
[0182] 在另一實(shí)施方式中，所述氙氣/氬氣處理是在神經(jīng)元損傷或腦局部缺血的4小時(shí) 內(nèi)使用。
[0183] 在另一實(shí)施方式中，所述氙氣/氬氣處理是在神經(jīng)元損傷或腦局部缺血的2小時(shí) 內(nèi)使用。
[0184] 用本發(fā)明的藥物組合物處理敗血癥性休克的低血壓
[0185] 本發(fā)明的另一方面涉及一種用藥物組合物處理個(gè)體的敗血癥性休克以吸收內(nèi)源 性地產(chǎn)生的一氧化氮的方法。敗血癥性休克或敗血癥為其中急性炎癥、低血壓和血液凝固 造成向器官輸送血液危險(xiǎn)性地減少的病況。因?yàn)椴荒芟蛭⒀h(huán)輸送氧氣和不能利用氧氣， 一旦這種情況波及到組織，患者的器官開始一個(gè)接著一個(gè)地衰竭。目前，能做的只有支持性 治療。一氧化氮在失血性休克和敗血癥性休克的病理生理學(xué)中都起到非常顯著的作用。從 內(nèi)皮細(xì)胞中釋放的過量的一氧化氮引起動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞松弛、血管緊張度的降低和低 血壓，這導(dǎo)致不能進(jìn)行微循環(huán)的灌注。此外，一氧化氮可與活性氧簇相互作用，并且形成有 毒產(chǎn)物，例如，過氧亞硝酸鹽。在這種情況下，除去過量的一氧化氮會(huì)是有益的。因此，在一 個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括用一段所需的時(shí)間向所述個(gè)體施用有效量的藥物組合物以從 循環(huán)系統(tǒng)中吸收或除去內(nèi)源性釋放的一氧化氮?？梢砸源蠹s20ml/小時(shí)至15, OOOml/分 鐘的速率，優(yōu)選以4000ml/分鐘的速率靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)施用所述吸收一氧化氮的藥物組合 物。
[0186] 用本發(fā)明的攜帶一氧化氮的藥物組合物處理血管收縮和/或高血壓
[0187] 由于提升的血管阻力，出現(xiàn)了一些疾病，例如，雷諾氏病。其它的實(shí)例為變異型心 絞痛、腦動(dòng)脈痙攣和動(dòng)脈粥樣硬化。在這種情況下，載入具有一氧化氮的藥物組合物將緩解 血管收縮。同樣在鐮狀細(xì)胞危象中，載入有一氧化氮和氧氣的膠束的組合是有用的，其中， 載入有一氧化氮的膠束打開收縮的小血管，同時(shí)載入有氧氣的細(xì)胞將氧氣輸送至局部缺血 組織。氧自由基將被乳液內(nèi)的抗氧化劑部分清除。在所有的實(shí)施方式中，根據(jù)生理需要，攜 帶一氧化