物可以進一步包含類晶體劑。所述類晶體劑可以為藥物組合物組 分形式的任何類晶體，其優(yōu)選能夠達到大于800m0sm/l的同滲容摩，即，它使得藥物組合物 "高滲"。合適的類晶體的實例和它們在藥物組合物中的濃度包括，但不限于，在6% w/v葡 聚糖中的3% w/vNaCl、7% NaCl、7. 5% NaCl和7. 5% NaCl。在一個實施方式中，所述[復(fù) 蘇]藥物組合物具有800至2400m0sm/l之間的同滲容摩。
[0065] 當所述藥物組合物進一步包含類晶體并且為高滲時，所述藥物組合物可以提供優(yōu) 于其它包含膠體組分的組合物的用于快速恢復(fù)血液動力學參數(shù)的功能性。小容量的高度高 滲的類晶體輸入（例如，1-lOml/kg)在出血被控制的情況下，在快速并持續(xù)恢復(fù)可接受的 血液動力學參數(shù)方面提供明顯的益處。在另一實施方式中，使用的脂質(zhì)乳液為Intmlipidl. 在另一實施方式中，使用的脂質(zhì)乳液為20%的Intralipidl在一個實施方式中，所述脂質(zhì)包 含抗炎脂質(zhì)，例如，D-3脂肪酸。通過加入甘油也可以達到高滲透性。
[0066] 抗炎藥和免疫調(diào)節(jié)劑
[0067] 在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物進一步包含抗炎藥或免疫調(diào)節(jié)劑。顯示 抑制活性氧簇的抗炎藥的實例包括，但不限于，組氨酸、白蛋白、（+)納洛酮、前列腺素D2、苯 基烷基胺類分子。其它抗炎化合物和免疫調(diào)節(jié)劑藥物包括單獨使用或組合使用的下列物 質(zhì)：干擾素；干擾素衍生物，包括干擾素0-lb (betaseron)、0-干擾素；前列腺素衍生物， 包括伊洛前列素、西卡前列素；糖皮質(zhì)激素，包括氫化可的松、強的松龍、甲基強的松龍、地 塞米松；免疫抑制劑，包括環(huán)孢霉素A、甲氧補骨脂素、柳氮磺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤； 脂肪氧合酶抑制劑，包括棄白通（zileutone)、MK-886、WY-50295、SC-45662、SC-41661A、 BI-L-357 ;白細胞三烯拮抗藥；肽衍生物，包括ACTH及其類似物；可溶性TNF-受體； 抗-TNF-抗體；白細胞介素或其它細胞因子的可溶性受體；抗白細胞介素或其它細胞因子 的受體的抗體、T-細胞-蛋白；以及媽泊三醇（calcipotriol)及其類似物。
[0068] 電解質(zhì)
[0069] 在一個實施方式中，本發(fā)明的[復(fù)蘇]藥物組合物進一步包含一種以上的電解質(zhì)。 在本發(fā)明中使用的電解質(zhì)通常包括多種用于藥物用途的電解質(zhì)。電解質(zhì)的實例包括鈉鹽 (例如，氯化鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、甘 油磷酸鈉、碳酸鈉、氨基酸鈉鹽、丙酸鈉、e-羥基丁酸鈉和葡萄糖酸鈉），鉀鹽（例如，氯化 鉀、乙酸鉀、葡萄糖酸鉀、碳酸氫鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乳酸鉀、碘化鉀、磷酸二氫鉀、磷酸 氫二鉀、檸檬酸鉀、氨基酸鉀鹽、丙酸鉀和羥基丁酸鉀），鈣鹽（例如，氯化鈣、葡萄糖酸 鈣、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、泛酸鈣和乙酸鈣），鎂鹽（例如，氯化鎂、硫酸鎂、甘油磷酸鎂、乙酸 鎂、乳酸鎂和氨基酸鎂鹽），銨鹽（例如，氯化銨），鋅鹽（例如，硫酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸 鋅、乳酸鋅和乙酸鋅），鐵鹽（例如，硫酸鐵、氯化鐵和葡萄糖酸鐵），銅鹽（例如，硫酸銅）， 以及鎂鹽（例如，硫酸鎂）。在這些中，特別優(yōu)選的是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、磷酸氫二鈉、 磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、乳酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鉀、甘油磷酸鉀、葡萄糖酸鈣、氯 化鈣、硫酸鎂和硫酸鋅。
[0070] 鈣、鈉、鎂和鉀離子的濃度通常在所述離子于血漿中的正常生理濃度的范圍內(nèi)。一 般而言，這些離子的所需的濃度是由溶解的鈣、鈉和鎂的氯鹽得到的。所述鈉離子也可以來 自溶解的也在溶液中的鈉的有機鹽。
[0071] 在一個實施方式中，鈉離子濃度在70mM至大約160mM的范圍內(nèi)。在另一實施方式 中，鈉離子濃度在大約130至150mM的范圍內(nèi)。
[0072] 在一實施方式中，鈣離子濃度在大約0.5mM至4. OmM的范圍內(nèi)。在另一實施方式 中，鈣離子濃度在大約2. OmM至2. 5mM的范圍內(nèi)。
[0073] 在一個實施方式中，鎂離子濃度在大約0至IOmM的范圍內(nèi)。在另一實施方式中， 鎂離子濃度在大約〇. 3mM至0. 45mM的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的[復(fù)蘇]藥物組合物中最好不 包含過量的鎂離子，因為高的鎂離子濃度不利地影響心肌收縮活性。在本發(fā)明的優(yōu)選的實 施方式中，所述溶液包含亞生理（subphysiological)量的鎂離子。
[0074] 在一個實施方式中，鉀離子濃度在0_5mEq/l K+(0-5mM)，優(yōu)選2-3mEq/lK+(2-3mM) 的亞生理范圍內(nèi)。因此，所述藥物組合物允許用于稀釋在存儲的輸入血中的鉀離子濃度。因 此，可以更加容易地控制高濃度的鉀離子和潛在的心律失常，以及由其引起的心功能不全。 包含亞生理量的鉀的藥物組合物也可用于個體的血液置換和低溫保持的目的。
[0075] 在一個實施方式中，氯離子濃度在大約70mM至160mM的范圍內(nèi)。在另一實施方式 中，氯離子濃度在IlOmM至125mM的范圍內(nèi)。
[0076] 離子的其它來源包括鈉鹽（例如，碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸鈉、磷酸二氫 鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、甘油磷酸鈉、碳酸鈉、氨基酸鈉鹽、丙酸鈉、0 -羥基丁酸鈉和葡萄 糖酸鈉），鉀鹽（例如，乙酸鉀、葡萄糖酸鉀、碳酸氫鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乳酸鉀、碘化 鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、檸檬酸鉀、氨基酸鉀鹽、丙酸鉀和羥基丁酸鉀），鈣鹽（例 如，葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、泛酸鈣和乙酸鈣），鎂鹽（例如，硫酸鎂、甘油磷酸鎂、 乙酸鎂、乳酸鎂和氨基酸鎂鹽），銨鹽，鋅鹽（例如，硫酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅和 乙酸鋅），鐵鹽（例如，硫酸鐵、氯化鐵和葡萄糖酸鐵），銅鹽（例如，硫酸銅），以及鎂鹽（例 如，硫酸鎂）。在這些中，特別優(yōu)選的是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷 酸二氫鉀、乳酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鉀、甘油磷酸鉀、葡萄糖酸鈣、氯化鈣、硫酸鎂、氯 化膽鹼和硫酸鋅。
[0077] 碳水化合物和氨基酸
[0078] 所述藥物組合物可以包含碳水化合物或碳水化合物的混合物。合適的碳水化合物 包括，但不限于，簡單的己糖（例如，葡萄糖、果糖和半乳糖）、甘露醇、山梨糖醇或本領(lǐng)域已 知的其它碳水化合物。在一個實施方式中，所述藥物組合物包括生理水平的己糖。"生理水 平的己糖"包括在2mM至50mM之間的己糖濃度。在一個實施方式中，藥物組合物包含5mM 的葡萄糖。偶爾，需要增加己糖的濃度從而向細胞提供營養(yǎng)。因此，如有必要，己糖的范圍 可以擴大至大約50mM，以提供最少卡路里的營養(yǎng)。
[0079] 其它合適的碳水化合物包括多種用于藥物用途的糖類。糖類的實例包括木糖醇、 糊精、丙三醇（glycerin)、鹿糖、海藻糖、甘油（glycerol)、麥芽糖、乳糖和赤藻糖醇。
[0080] 所述藥物組合物可以包含氨基酸或氨基酸的混合物。合適的氨基酸包括，但不限 于，丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天門冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、 異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、 色氨酸、繳氨酸和2-氨基戊稀酸（aminopentaenoic acid)。在一個實施方式中，所述氨基 酸選自組氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和半胱氨酸中。在另一實施方式中，所述藥物組合物包含 已知用于預(yù)防細胞凋亡的氨基酸。這樣的氨基酸的實例包括谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸和 2-氨基戊烯酸。
[0081] 可以以如下濃度范圍使用氨基酸：0. lfM-200mM、0. lfM-100pM、100pM-10nM、 IOnM-IO y M、〇. 01-200mM、0. 2-50mM或0. 5-2mM。在一個實施方式中，以ImM的濃度使用氨 基酸。
[0082] 緩沖劑
[0083] 本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包含生物緩沖劑以使液體的pH值保持在pH值為 7-8的生理范圍內(nèi)。生物緩沖劑的實例包括，但不限于，N-2-羥乙基哌嗪-N'-2-羥基丙磺 酸（HEPES)、3-(N-嗎啉基）丙磺酸（MOPS)、2-([2-羥基-1，1-雙（羥甲基）乙基]氨基） 乙橫酸(2-([2-Hydroxy-l, l~bis(hydroxymethyl)ethyl]amino)glyci ethanesulfonic acid) (TES)、3-[N-三（羥基-甲基）甲基氨基]-2-羥基乙基]-I-哌嗪丙磺酸（EPPS)、三 [羥甲基]-氨基乙烷（THAM)和三[羥甲基]甲基氨基甲烷（TRIS)。
[0084] 在一個實施方式中，所述緩沖劑為組氨酸、咪唑、保留咪唑環(huán)的兩性位點 的取代的組氨酸或咪唑化合物、包含組氨酸的寡肽、或者甘氨酰甘氨酸或上述物質(zhì) 的混合物。組氨酸也能夠還原活性氧簇并抑制細胞皺縮（參見，Simpkins等人，J Trauma. 2007, 63:565-572)?？梢砸源蠹s0? 0001M至大約0? 2M、優(yōu)選大約0? 0001M至大約 0.0 lM的濃度使用組氨酸或咪唑。在一個實施方式中，以大約ImM的濃度使用組氨酸。
[0085] 在另一實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物使用常見的生物組分以保持體內(nèi)的生物 PH值。簡單來說，一些生物化合物，例如，乳酸鹽，能夠在體內(nèi)代謝并與其它生物組分作用 以保持在動物體內(nèi)的生物學適當?shù)腜H值。即使在低體溫和大量失血的條件下，所述生物組 分有效地保持生物學適當?shù)腜H值。常見的生物組分的實例包括，但不限于，羧酸、其鹽和其 酯。羧酸具有RCOOX的結(jié)構(gòu)通式，其中R為支鏈或直鏈的包含1至30個碳原子的烷基、鏈烯 基或芳基，其中碳原子可以被取代，以及X為氫或鈉，或可以附著在氧位置上的其它生物相 容的離子取代基，或者為包含1-4個碳的短的直鏈或支鏈烷基，例如，-CH 3、-CH2CH3。羧酸和 羧酸鹽的實例包括，但不限于，乳酸和乳酸鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉、葡萄糖酸和葡萄糖酸鈉、 丙酮酸和丙酮酸鈉、琥珀酸和琥珀酸鈉、以及乙酸和乙酸鈉。
[0086] 凝血促進劑
[0087] 在沒有控制流血的情況下，過激的高容量復(fù)蘇通過干擾早期形成的軟血栓和通過 稀釋凝血因子可能會加劇失血。在某些實施方式中，所述藥物組合物可以進一步包含一種 以上的凝血促進劑。凝血因子實例包括，但不限于，因子7、凝血酶和血小板。這些因子可以 來自天然或非天然來源。在某些實施方式中，將因子7以70_150IU/kg的濃度加入到藥物 組合物中，將凝血酶原復(fù)合物以15-40IU/kg的濃度加入到藥物組合物中，以及將血纖蛋白 原以50-90mg/kg的濃度加入到[復(fù)蘇]藥物組合物中。也可以加入天然來源或合成的血 小板或血小板替代品。
[0088] 抗氧化劑
[0089] 在某些實施方式中，所述藥物組合物可以進一步包含一種以上的抗氧化劑?？?氧化劑的實例包括，但不限于，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉（sodium pyrosulfite) (例如，焦亞硫酸鈉（sodium metabisulfite))、甲醛次硫酸氫鈉（CH2OHSO2Na)、抗壞血酸、 抗壞血酸鈉、異抗壞血酸（erythorbic acid)、異抗壞血酸鈉、半胱氨酸、半胱氨酸鹽酸鹽、 高半胱氨酸、谷胱甘肽、硫代甘油、a-二羥丙硫醇、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸、檸檬酸異丙 酯、二氯異氰尿酸鉀、巰基乙酸鈉、焦亞硫酸鈉1，3-丁二醇、乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙二胺 四乙酸二鈉、氨基酸亞硫酸鹽（例如，L-賴氨酸亞硫酸鹽）、丁基羥基茴香醚（BHA)、丁基 羥基甲苯（BHT)、沒食子酸丙醋、棕櫚酸抗壞血酸醋（ascorbyl palmitate)、維生素E及 其衍生物（例如，dl-a-生育酚、生育酚醋酸酯（tocopherol acetate)、天然維生素E、 d-S-生育酚、混合的生育酚和水溶性生育酚（trolox))、愈創(chuàng)木脂、去甲二氫愈創(chuàng)木脂 酸（NDGA)、L-抗壞血酸硬脂酸酯、大豆卵磷脂、棕櫚酸、抗壞血酸、苯并三唑和戊赤蘚醇基 (口611〖36巧1:111'；^71)-四[3-(3,5-二-叔丁基-4-羥基苯基）丙酸醋]2-疏基苯并噻挫。 其中，優(yōu)選地為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸、高半胱氨酸、dl-a -生育酚、生育酚醋酸 酯、谷胱甘肽和水溶性生育酚。
[0090] 其它組分
[0091] 除了上述討論的組分外，所述藥物組合物還可以進一步包含其它添加劑，其包括， 但不限于，抗生素，例如，青霉素、氯唑西林、雙氯西林、頭孢菌素、紅霉素、阿莫西林-克拉 維酸鉀、氨芐西林、四環(huán)素、三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑、氯霉素、環(huán)丙沙星、氨基 葡糖苷（例如，妥布拉霉素和慶大霉素）、鏈霉素、磺胺藥、卡那霉素、新霉素、陸地單菌霉素 (land monobactams);抗病毒劑，例如，鹽酸金剛燒胺、金剛燒乙胺、阿昔洛維、泛昔洛韋、膦 甲酸鈉、更昔洛韋鈉、5-碘脫氧尿苷、病毒唑、索利夫定、三氟尿苷、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、 噴昔洛韋、阿糖腺苷、地達諾新、司他夫定、扎西他賓、齊多夫定、干擾素a和依度尿苷；抗 真菌劑，例如，鹽酸特比萘芬、制霉菌素、兩性霉素B、灰黃霉素、酮康唑、硝酸咪康唑、氟胞嘧 啶、氟康唑、依曲康唑、克霉唑、苯甲酸、水楊酸、伏立康唑、卡泊芬凈和二硫化硒；維生素，氨 基酸，血管擴張劑，例如，醇和多元醇，表面活性劑，抗有害細胞因子的抗體，例如，腫瘤壞死 因子（TNF)或白細胞介素，以及有血管效力的介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)劑（mediators of vascular potency and immunomoduators)，例如，前列腺素、白細胞三稀、阿片黑皮質(zhì)素前體和血小 板活化因子。
[0092] 在某些實施方式中，藥物組合物可以進一步包含有益的陰離子，例如，乳酸根或谷 氨酸根。包含高滲乳酸根的組合物已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能有效地降低患有急性血流動力學不良應(yīng)激 (acute hemodynamic distress)的患者的腦水腫。在一個實施方式中，所述藥物組合物包 含250至2400mM的乳酸或乳酸根。在另一實施方式中，所述藥物組合物包含250至2400mM 的乳酸或乳酸根以及2至IOmM的鉀。
[0093] 在某些其它實施方式中，所述藥物組合物可以包含取代的陽離子。例如，所述藥物 組合物可以包含膽堿以取代鈉離子。
[0094] 在某些實施方式中，所述藥物組合物進一步包含抗癌