一種五酯丸作為肝轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種五酯丸作為肝轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 五酯丸的主要成分是南五味子醇浸膏，因可有效降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，現(xiàn)多用于 慢性肝炎谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高者以及肝切除和肝移植術(shù)后的輔助治療。例如臨床上常將五酯丸 與免疫抑制劑他克莫司聯(lián)合用藥來促進(jìn)肝移植術(shù)后的肝功能恢復(fù)，并且可以提高他克莫司 的血藥濃度，增強(qiáng)療效，降低服藥的依賴性。近來通過藥動學(xué)的研宄，發(fā)現(xiàn)五酯丸及多種有 效成分可抑制腸轉(zhuǎn)運(yùn)體的外排蛋白（p-gp)以及代謝酶（包括CYP3A4、CYP3A5)的作用，為 五酯丸和他克莫司的聯(lián)合用藥提供了理論依據(jù)。但五酯丸對肝轉(zhuǎn)運(yùn)體的研宄仍是一片空 白。
[0003] 肝轉(zhuǎn)運(yùn)體包括負(fù)責(zé)將內(nèi)外源性物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)的攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體，其中包含鈉-牛 磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族（OATP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族 (OAT)、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OCT)和外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是多藥耐藥蛋白（MDR)、多藥耐 藥相關(guān)蛋白（MRP)、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白（BCRP)以及肝臟膽鹽外排泵（BSEP)等。而研宄肝 轉(zhuǎn)運(yùn)體的方法包括原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞模型、動物模型、表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)體的膜囊模型或穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞 株等。其中，三明治培養(yǎng)的人肝細(xì)胞模型是最經(jīng)典、最可靠和應(yīng)用最廣泛的模型，它可以最 大限度的模擬人肝細(xì)胞正常生理狀況，可避免種屬差異，近年來已成為研宄藥物相互作用 包括代謝酶介導(dǎo)和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的相互作用的黃金標(biāo)準(zhǔn)。
[0004] 五酯丸是以木蘭科植物南五味子果實(shí)提取木脂素衍生物為主要成份，運(yùn)用中醫(yī)中 藥傳統(tǒng)理論結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)，利用現(xiàn)代生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的中藥滴丸制劑。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué) 證實(shí)，主要成份為五味子素和它的類似物包括五味子甲素、五味子酯甲、五味子乙素等并經(jīng) 臨床證明具有多項(xiàng)藥理活性，包括1)拮抗肝細(xì)胞損傷，能有效地阻斷毒物所致肝細(xì)胞膜損 傷后的ALT、AST等酶釋放與漏出；2)誘導(dǎo)肝微粒體細(xì)胞色素P450表達(dá)而增強(qiáng)酶活性，有利 于增強(qiáng)肝細(xì)胞解毒功能及抗突變功能；3)拮抗自由基損傷，因此可抗氧化、抗疲勞、增強(qiáng)衰 老機(jī)體免疫能力，減少疾病發(fā)生；4)可促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和糖原的生物合成，改善脂肪 代謝，提高機(jī)體能量供應(yīng)，有利肝細(xì)胞功能的恢復(fù)?；谖艴ネ璧淖o(hù)肝作用，常用于肝切除 和肝移植術(shù)后的輔助治療。近來五酯丸與西藥的聯(lián)合用藥的廣泛應(yīng)用，大大促進(jìn)了對五酯 丸與聯(lián)合用藥的西藥間的藥物相互作用的研宄。例如在五酯丸與他克莫司的聯(lián)合用藥中， 發(fā)現(xiàn)五酯丸不僅可以抑制腸轉(zhuǎn)運(yùn)體的外排蛋白而增加他克莫司的吸收，同時(shí)還可以通過對 腸道和肝臟內(nèi)的CYP代謝酶的抑制來減少他克莫司的代謝，從而多重作用提高他克莫司的 血藥濃度。而肝轉(zhuǎn)運(yùn)包括肝攝取和膽道清除也是多種藥物包括他克莫司藥動學(xué)的重要環(huán) 節(jié)。因此建立可靠的模型研宄五酯丸對肝轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用意義深遠(yuǎn)。
[0005] 肝轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要作用，它將藥物攝取進(jìn)入肝臟，在肝臟經(jīng)過 一定的代謝轉(zhuǎn)化，最終經(jīng)膽汁排至肝外。其中攝取型的肝轉(zhuǎn)運(yùn)體0ATP1B1、0ATP1B3和外排 型轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP2、BSEP已成為美國FDA和歐洲EMA規(guī)定的新藥申報(bào)的必做實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。而攝取 型的NTCP則是膽酸的肝膽循環(huán)的必經(jīng)環(huán)節(jié)。
[0006] 近年來，臨床上藥物藥物相互作用（DDI)的發(fā)生日益引起國際關(guān)注，美國食品藥 品監(jiān)督管理局（FDA)已將藥物臨床藥物相互作用發(fā)生可能性的評價(jià)作為新藥報(bào)批的必要 文件之一。而以往藥物間相互作用的研宄多著重于藥物代謝酶（如細(xì)胞色素P450酶）的 誘導(dǎo)或抑制，但隨著對轉(zhuǎn)運(yùn)體研宄的不斷深入，發(fā)現(xiàn)很多藥物間的相互作用是由轉(zhuǎn)運(yùn)體的 誘導(dǎo)、抑制或基因多態(tài)性所致。因此基于轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用日益成為新藥研發(fā)和 審批的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。其中由肝轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用成為重中之重。
[0007] 目前臨床上中西藥聯(lián)合用藥日趨普遍，其效果已得到醫(yī)學(xué)界的普遍認(rèn)可。中西藥 聯(lián)合可以協(xié)同增效，降低毒副作用，降低用藥劑量，減少用藥禁忌，擴(kuò)大適應(yīng)范圍。但由于中 藥的化學(xué)成分和藥理作用十分復(fù)雜，中西藥聯(lián)合使用不當(dāng)，亦會降低療效，增加副作用或引 起藥源性疾病，嚴(yán)重的甚至危及生命，所以要同時(shí)規(guī)避和預(yù)防藥物配伍禁忌。在用藥安全備 受關(guān)注的大背景下，中藥引起的藥物相互作用也逐漸開展起來，特別是對于轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝 酶的誘導(dǎo)和抑制作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種五酯丸作為肝轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：一種五酯丸作為肝轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑 的應(yīng)用。
[0010] 其中，所述五酯丸中含有3. 0~5.Omg/1. 5g的五味子酯甲。五酯丸能充當(dāng)肝轉(zhuǎn)運(yùn) 體抑制劑的有效成分，即五酯丸的主要成分為南五味子醇浸膏，而南五味子醇浸膏的有效 成分為五味子酯甲。為了能獲得效果較優(yōu)的肝轉(zhuǎn)移體的抑制作用，每I. 5g的五酯丸中含有 3. 0 ~5.Omg，例如 3. 3mg、3. 5mg、4. 0mg、4. 2mg、4. 5mg、4. 7mg的五味子醋甲。
[0011] 其中，所述五酯丸中含有4.Omg/1. 5g的五味子酯甲，即當(dāng)每I. 5g的五酯丸中含有 4. Omg的五味子酯甲時(shí)，五酯丸對肝轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用更優(yōu)。
[0012] 其中，所述肝轉(zhuǎn)運(yùn)體包括攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體。
[0013] 其中，所述攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體為NTCP、OATP或OCT。
[0014] 其中，所述外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體為MDRl、MRP2或BSEP。
[0015] 其中，所述五酯丸的作用形式為濃度彡4mg/mL的五酯丸內(nèi)容物水溶液。
[0016] 其中，所述五酯丸的作用形式為濃度為4mg/mL的五酯丸內(nèi)容物水溶液。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：五酯丸可充當(dāng)肝轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，其對肝轉(zhuǎn)運(yùn) 體（包括攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體）具有抑制作用。
[0018] 本發(fā)明利用三明治培養(yǎng)的肝細(xì)胞模型和特異性底物發(fā)現(xiàn)五酯丸是一種新的中藥 肝轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，不僅增加了五酯丸新的臨床適應(yīng)癥，也為全面解析五酯丸與西藥聯(lián)合用 藥的作用機(jī)制以及藥物間相互作用提供進(jìn)一步的佐證。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例五酯丸在批次為FY015的人肝細(xì)胞模型上對牛膽磺酸鈉肝攝 取的抑制作用；
[0020] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例五酯丸在