些實(shí)施方案中可用作本發(fā)明 牙膏組合物的濕潤(rùn)劑成分。
[0208]除了上述成分外，本發(fā)明的實(shí)施方案還可含有多種任選的潔齒成分，其中一些在 下文描述。任選的成分包括例如但不限于粘合劑、起泡劑、矯味劑、增甜劑、另外的防牙菌 斑劑、研磨劑和著色劑。這些和其他的任選成分在Majeti的美國(guó)專利第5, 004, 597號(hào)、 Agricola等人的美國(guó)專利第3, 959, 458號(hào)和Haefele的美國(guó)專利第3, 937, 807號(hào)中有更多 的描述，所有這些專利都通過(guò)引用并入本文。
[0209] 制造方法
[0210] 本發(fā)明組合物可用口腔產(chǎn)品領(lǐng)域通用的方法來(lái)制備。
[0211] 在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，通過(guò)用酸例如磷酸、鹽酸或碳酸在凝膠相中中和或 部分中和精氨酸并混合形成預(yù)混合料1，來(lái)制備口腔護(hù)理組合物。
[0212] 將活性物質(zhì)例如維生素、CPC、氟化物、研磨劑和任何其他所需的活性成分加到預(yù) 混合料1，混合形成預(yù)混合料2。
[0213] 將牙膏基料例如磷酸二鈣或二氧化硅加到預(yù)混合料2并混合。將最終漿料成形為 口腔護(hù)理產(chǎn)品。
[0214] 組合物用途
[0215] 本發(fā)明在其方法方面涉及到將安全和有效量的本文所述組合物施用于口腔。
[0216] 根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法可用于通過(guò)促進(jìn)修復(fù)和再礦化而保護(hù)牙齒，特別是減 少或抑制齲齒的形成，減少或抑制牙齒去礦化和促進(jìn)牙齒再礦化，減少牙齒超敏，以及減 少、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損傷，所述損傷例如通過(guò)定量光導(dǎo)熒光（QLF)或電齲測(cè)量（ECM) 檢測(cè)到。
[0217] 定量光導(dǎo)熒光是一種可見(jiàn)光熒光，可以檢測(cè)早期損傷和縱向監(jiān)測(cè)進(jìn)展或衰退情 況。正常牙齒在可見(jiàn)光中發(fā)熒光；去礦化的牙齒不會(huì)發(fā)熒光或者發(fā)熒光程度較低?？啥?去礦化的面積并監(jiān)測(cè)其進(jìn)展。用藍(lán)色激光使牙齒自動(dòng)發(fā)熒光。失去了礦物質(zhì)的區(qū)域與完好 牙齒表面相比具有較低的熒光，看起來(lái)較暗。用軟件定量來(lái)自白點(diǎn)和/或與損傷有關(guān)的面 積/體積的熒光。一般地，將具有現(xiàn)有的白點(diǎn)損傷的受試者募集作為組員。測(cè)量是在體內(nèi) 用真實(shí)牙齒進(jìn)行。損傷面積/體積在臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)測(cè)量。在使用產(chǎn)品六個(gè)月結(jié)束時(shí)測(cè)量 損傷面積/體積的減少（改善）。數(shù)據(jù)一般以相對(duì)于基線值的改善百分?jǐn)?shù)報(bào)告。
[0218] 電齲監(jiān)測(cè)是一種基于電阻用來(lái)測(cè)量牙齒的礦物質(zhì)含量的技術(shù)。電導(dǎo)測(cè)量利用到這 個(gè)事實(shí)：牙釉質(zhì)發(fā)生去礦化和侵蝕時(shí)所暴露的充滿流體的小管能導(dǎo)電。隨著牙齒失去礦物 質(zhì)，由于孔隙率增加，它對(duì)電流的阻力變低。因此，患者牙齒的電導(dǎo)增加可表明發(fā)生去礦化。 一般地，對(duì)具有現(xiàn)有的損傷的根面進(jìn)行研宄。測(cè)量是在體內(nèi)用真實(shí)牙齒進(jìn)行。在六個(gè)月治 療前后電阻發(fā)生變化。另外，用觸覺(jué)探頭作出根面的經(jīng)典齲評(píng)分。硬度以如下三點(diǎn)尺度進(jìn) 行分類：硬、堅(jiān)韌或軟。在這個(gè)類型的研宄中，通常將結(jié)果以ECM測(cè)量的電阻（數(shù)值越高越 好）和基于觸覺(jué)探頭評(píng)分的損傷硬度改善來(lái)報(bào)道。
[0219] 本發(fā)明的組合物因此可用于減少牙釉質(zhì)的早期損傷（由QLF或ECM測(cè)量）的方法 中，所述減少是相對(duì)于缺乏有效量的氟和/或精氨酸的組合物而言。
[0220] 本發(fā)明的組合物還適用于減少口腔中的有害細(xì)菌的方法中，例如用于以下用途的 方法：減少或抑制齒齦炎的方法，降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平，提高分解精氨酸的細(xì)菌的相對(duì)水 平，抑制口腔中的微生物膜形成，在糖攻擊后提高和/或維持牙菌斑pH在至少pH約5. 5的 水平，減少牙菌斑積累，和/或清潔牙齒和口腔。
[0221 ] 最后，通過(guò)提高口中的pH和抑制致病細(xì)菌，本發(fā)明的組合物可用于促進(jìn)口中傷口 或切口的康復(fù)。
[0222] 本發(fā)明的組合物和方法可結(jié)合到口腔和牙齒護(hù)理用的口腔組合物，如牙膏、透明 糊（transparentpaste)、凝膠、漱口劑、噴霧劑和香口膠。
[0223] 各活性成分的水平將根據(jù)遞送系統(tǒng)和具體活性成分的性質(zhì)而變。例如，堿性氨基 酸的存在量可例如為約〇. 1至約20wt% (以游離堿的重量表示），例如對(duì)于漱口劑約0. 1 至約3wt%，對(duì)于消費(fèi)者用牙膏為約1至約10wt%，或者對(duì)于專業(yè)或處方用治療產(chǎn)品為約7 至約20wt%。氟化物的存在量可例如為約25至約10,OOOppm，例如對(duì)于漱口劑為約25至 約250ppm，對(duì)于消費(fèi)者用牙膏為約750至約2,OOOppm，或者對(duì)于專業(yè)或處方用治療產(chǎn)品為 約2, 000至約10,OOOppm?？咕鷦┑乃酵瑯涌勺儯糜谘栏嗟乃嚼绫扔糜谑趧┑牧?高約5至約15倍。例如，三氯生漱口劑可含有例如約0. 03wt%三氯生，而三氯生牙膏可含 有約0? 3wt%三氯生。
[0224] 提高口腔健康也能在全身健康方面提供好處，因?yàn)榭谇唤M織可以成為全身性感染 的通道。良好的口腔健康與全身健康相關(guān)，包括心血管健康。本發(fā)明的組合物和方法能提 供特別的好處，因?yàn)閴A性氨基酸特別是精氨酸作為氮源能供應(yīng)NO合成途徑，從而增強(qiáng)口腔 組織中的微循環(huán)。使口腔環(huán)境酸度較低也有助于減少胃部不適，并產(chǎn)生對(duì)與胃潰瘍有關(guān)的 螺旋桿菌（Heliobacter)不太有利的環(huán)境。具體地講，精氨酸為特異性免疫細(xì)胞受體（例 如T細(xì)胞受體）的高表達(dá)所必需，因此精氨酸能增強(qiáng)有效的免疫應(yīng)答。本發(fā)明的組合物和 方法因此可用于增強(qiáng)全身健康，包括心血管健康。
[0225] 本文通篇所用的數(shù)值范圍，是作為描述該范圍內(nèi)的每個(gè)數(shù)值的簡(jiǎn)便方法而使用。 該范圍內(nèi)的任何數(shù)值都可選擇作為該范圍的端值。另外，本文引述的所有參考文獻(xiàn)都通過(guò) 引用整體并入本文。如本公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中的定義與所引述的參考文獻(xiàn)中的定義有沖突，以本 公開(kāi)內(nèi)容的為準(zhǔn)。應(yīng)理解，當(dāng)描述配方時(shí)，它們可以如本領(lǐng)域通常的做法根據(jù)它們的成分進(jìn) 行描述，盡管這些成分在實(shí)際配方制備、保藏和使用時(shí)可在配方中相互發(fā)生反應(yīng)，這類產(chǎn)品 也意在被所描述的配方所覆蓋。
[0226] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和說(shuō)明落入本發(fā)明范圍之內(nèi)的示例性實(shí)施方案。實(shí)施例僅 出于說(shuō)明的目的給出，不能解釋為限制本發(fā)明，因?yàn)樵诓槐畴x本發(fā)明精神和范圍的情況下， 可以有多種變化方案。除了本文顯示和描述的那些方案之外，還有本發(fā)明的各種修改方案 應(yīng)當(dāng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見(jiàn)，這些修改方案意在落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。 實(shí)施例
[0227] 實(shí)施例1 _氟化物在精氨酸配方中的有效性和遞送
[0228] 用商用牙膏制備配方，所述牙膏中包含有0. 3重量％的三氯生、0. 075重量％的氟 化鈉、月桂基硫酸鈉以及甲基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物（PVM/MA)，各配方中分別加入 0、1 %、3%和5%L-精氨酸鹽酸鹽（pH7.0)。
[0229] 在商用配方中摻入L-精氨酸提高了可從配方得到的可溶性氟化物的量。這個(gè)提 高了的遞送直接導(dǎo)致配方的氟化物作用的遞送的提高。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種口腔護(hù)理組合物，其包含： a. 有效量的游離形式或鹽形式的精氨酸；和 b. -定量的氟化物源，其中所述氟化物不超過(guò)所述組合物重量的0. 1% ; 其中，pH為6. 5至7. 4， 其中所述口腔護(hù)理組合物還包含陰離子型表面活性劑，所述陰離子型表面活性劑選自 月桂基硫酸鈉和月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉以及它們的混合物，其中所述陰離子型表面活性 劑的存在量占總組合物重量的約0.01至約10重量％，任選其中所述陰離子型表面活性劑的 存在量占總組合物重量的約〇. 3至約4. 5重量％， 其中所述口腔護(hù)理組合物還包含陰離子型聚合物，任選其中所述陰離子型聚合物是甲 基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物。
2. -種口腔護(hù)理組合物，其包含： a. 有效量的游離形式或鹽形式的精氨酸；和 b. 提供不超過(guò)約600 ppm的氟離子的氟化物源； 其中，pH為6. 5至7. 4， 其中所述口腔護(hù)理組合物還包含陰離子型表面活性劑，所述陰離子型表面活性劑選自 月桂基硫酸鈉和月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉以及它們的混合物，其中所述陰離子型表面活性 劑的存在量占總組合物重量的約0.01至約10重量％，任選其中所述陰離子型表面活性劑的 存在量占總組合物重量的約〇. 3至約4. 5重量％， 其中所述口腔護(hù)理組合物還包含陰離子型聚合物，任選其中所述陰離子型聚合物是甲 基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物。
3. 權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述精氨酸為鹽形式，選自精氨酸磷酸鹽、精氨酸碳 酸氫鹽和精氨酸鹽酸鹽。
4. 權(quán)利要求1或2的組合物，其包含選自氟化鈉和單氟磷酸鈉的氟化物源。
5. 權(quán)利要求1或2的組合物，其還包含抗菌劑，任選其中所述抗菌劑是三氯生。
6. 口腔護(hù)理組合物在用于制備改善需要低氟化物劑量的受試者的口腔健康的產(chǎn)品中 的用途，所述組合物包含： a. 有效量的游離形式或鹽形式的精氨酸；和 b. 提供不超過(guò)約600 ppm的氟離子的氟化物源； 其中，所述組合物的pH為6. 5至7. 4， 其中所述口腔護(hù)理組合物還包含陰離子型表面活性劑，所述陰離子型表面活性劑選自 月桂基硫酸鈉和月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉以及它們的混合物，其中所述陰離子型表面活性 劑的存在量占總組合物重量的約0.01至約10重量％，任選其中所述陰離子型表面活性劑的 存在量占總組合物重量的約〇. 3至約4. 5重量％， 其中所述口腔護(hù)理組合物還包含陰離子型聚合物，任選其中所述陰離子型聚合物是甲 基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物。
7. 權(quán)利要求6的用途，其中所述受試者需要所述產(chǎn)品以： a. 減少或抑制牙齲的形成， b. 減少、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損傷， c. 減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)再礦化， d. 減少牙齒的超敏， e. 減少或抑制齒銀炎， f. 促進(jìn)口中傷口或切口的康復(fù)， g. 減少產(chǎn)酸細(xì)菌的水平， h. 增加分解精氨酸的細(xì)菌的相對(duì)水平， i. 抑制口腔中微生物膜的形成， j. 在糖攻擊后提高和/或維持牙菌斑pH在至少pH 5. 5的水平， k. 減少牙菌斑積累， l. 治療、減輕或減少干口癥， m. 增白牙齒， η.增強(qiáng)全身健康，包括心血管健康， 〇.使牙齒對(duì)齲齒細(xì)菌具有免疫力， Ρ.減少牙齒的侵蝕，和/或 q.清潔牙齒和口腔。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，用于改善需要低氟化物劑量的受試者的 口腔健康的方法中，所述方法包括給予所述受試者所述口腔護(hù)理組合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和低劑量的氟化物的口腔護(hù)理組合物，并涉及使用這種組合物的方法。
【IPC分類】A61K8-20, A61Q11-00, A61K8-86, A61K8-44
【公開(kāi)號(hào)】CN104644468
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510086892
【發(fā)明人】R.科利, R.羅賓遜, R.薩利文, D.庫(kù)明斯
【申請(qǐng)人】高露潔-棕欖公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2009年2月6日
【公告號(hào)】CA2705298A1, CA2705298C, CN101938983A, EP2249783A2, EP2249783A4, US20100316580, WO2009100264A2, WO2009100264A3