專利名稱：含有二甲聚硅氧烷的阿昔洛韋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于治療皮膚和粘膜病毒感染的局部藥物制劑，具體地講，本發(fā)明涉及含有9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤(也稱為阿昔洛韋，下文中將使用該名稱)的藥物制劑。
已知阿昔洛韋及其可藥用鹽和酯在體外和體內(nèi)對多種類型的病毒均有抗病毒活性，參見英國專利號1523865。具體地講，該化合物對皰疹病毒HSV1和HSV2(1型和2型單純皰疹病毒)和VZV(水痘帶狀皰疹病毒)具有活性，這些病毒與許多物種的多種感染性疾病有關(guān)，特別是人類的水痘、帶狀皰疹、生殖器皰疹和唇皰疹(感冒瘡)以及其它動物的皮膚和粘膜疾病，包括兔子的角膜炎和小鼠的皰疹性腦炎。已證實(shí)阿昔洛韋可以有效地治療人類的單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒感染。應(yīng)當(dāng)理解，下文中所提到的阿昔洛韋還包括其可藥用鹽和酯，除非在上下文中明確指出不是這樣。
阿昔洛韋的缺點(diǎn)是其水溶性低并且?guī)缀跬耆蝗苡谑杷匀軇┫到y(tǒng)。因此難以生產(chǎn)含有足夠的活性成分溶解濃度的局部制劑以完全發(fā)揮其效力并使化合物向皮膚內(nèi)的遷移達(dá)到最佳。除了易于釋放外，同樣重要的是藥物活性化合物的制劑應(yīng)能夠穩(wěn)定足夠長的時(shí)間、不應(yīng)損失其效力、不應(yīng)變色或形成不溶物或復(fù)合物，并且不應(yīng)對皮膚或粘膜有過度的刺激。
歐洲專利號0044543描述了阿昔洛韋的水包油型局部藥物制劑，其中的水相含有至少30％可與水混溶的多元醇。
我們發(fā)現(xiàn)，含有聚二甲基硅氧烷和至少25％(重量)可與水混溶的多元醇的阿昔洛韋水包油型局部藥物制劑具有特別有利的特性。具體地講，該制劑顯示出人意料的低刺激性、具有良好的物理穩(wěn)定性并且易于使用。
因此，本發(fā)明提供了含有水、阿昔洛韋、二甲聚硅氧烷和占制劑重量至少25％的可與水混溶的多元醇的局部藥物制劑。
優(yōu)選本發(fā)明的制劑含有至少30％(重量)可與水混溶的多元醇以及最多占制劑重量50％的水。
該局部制劑可以含有0.075％至10％w/w的阿昔洛韋或其鹽或酯、25％至50％w/w可與水混溶的多元醇、15％至50％w/w的水、二甲聚硅氧烷和油相。
優(yōu)選該制劑含有0.5％至10％w/w的阿昔洛韋、25％至45％w/w可與水混溶的多元醇和20％至40％w/w的水以及油相和二甲聚硅氧烷，而首選的制劑含有1％至5％w/w的阿昔洛韋、30％至40％w/w可與水混溶的多元醇、25％至40％w/w的水、油相和二甲聚硅氧烷。
二甲聚硅氧烷以能夠明顯降低組合物的刺激性的量存在，例如制劑重量的0.1％至10％，優(yōu)選0.1％至5.0％(重量)。在首選的制劑中，二甲聚硅氧烷的含量為制劑重量的0.5％至1.5％。
二甲聚硅氧烷(也稱為聚二甲基硅氧烷)是一種由末端用三甲基硅烷氧基單元封端的完全甲基化的線形硅氧烷聚合物的混合物組成的硅油。它可在膏霜基質(zhì)的藥物制劑中用作軟化劑和助流劑。
多元醇是帶有兩個(gè)或多個(gè)羥基的醇。適于摻入到本發(fā)明制劑中的可與水混溶的多元醇包括二醇和聚乙二醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、甘油和二甘醇一乙醚，優(yōu)選的醇是丙二醇。本發(fā)明的制劑可以含有25％至50％的丙二醇，例如制劑重量的25％至45％、優(yōu)選35％至45％、特別是40％。
本發(fā)明乳液的油相可以從已知成分以已知的方式制成。盡管油相可以只含有乳化劑，但優(yōu)選其含有至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪和油的混合物。正如以下將要詳細(xì)說明的，優(yōu)選同時(shí)含有親水性乳化劑和親脂性乳化劑，其中的親脂性乳化劑起穩(wěn)定劑的作用。還優(yōu)選含有油和脂肪。乳化劑或乳化劑和穩(wěn)定劑一起構(gòu)成了所謂的乳化蠟，蠟和油和/或脂肪一起構(gòu)成了所謂的乳化軟膏基質(zhì)，該基質(zhì)形成了乳液的油分散相。
適用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳液穩(wěn)定劑包括鯨蠟醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂醇和聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯硬脂基醚，例如硬脂基醚2和硬脂基醚21。
對適用于制劑的油或脂肪的選擇是以達(dá)到所需的美容特性為基礎(chǔ)，因?yàn)榘⑽袈屙f在大部分適用于藥物乳劑的油中的溶解度非常低。因此，霜劑優(yōu)選應(yīng)是不油膩的、防污的并且可以洗掉的產(chǎn)品，并且具有合適的稠度以避免從軟管或其它容器中漏出?？梢允褂弥辨溁蛑ф湹膯位蚨榛?，例如己二酸二異丙酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或稱為Crodamol CAP的2-乙基己酸與鯨蠟醇或硬脂醇的混合物形成的混合酯，最后三種是優(yōu)選的酯。根據(jù)所需的性質(zhì)，這些酯可以單獨(dú)或組合使用。或者，可以使用高熔點(diǎn)的液體例如白凡士林和/或液體石蠟或其它礦物油。
本發(fā)明的優(yōu)選制劑含有0.5-1.5％w/w二甲聚硅氧烷；約5％w/w阿昔洛韋；5-10％w/w鯨蠟基硬脂醇；35-45％w/w丙二醇；2-10％w/w礦物油；10-15％w/w白凡士林；0.5-1％w/w十二烷基硫酸鈉；0.5-2％w/w泊咯沙姆407和純凈水至100％w/w。
如需要，本發(fā)明的制劑可以含有一種或多種可藥用防腐劑。但是，我們發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的制劑中使用防腐劑不是必需的，這一發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了該制劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
如需要，本發(fā)明的制劑可以含有一種或多種可藥用賦形劑，例如著色劑、香料以及局部制劑和化妝品霜劑生產(chǎn)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它賦形劑。從可與制劑中的其它成分相容并且對患者無害的意義上講，這些賦形劑必需是“可藥用的”。
本發(fā)明還提供了治療由皰疹病毒所引起的病毒感染的方法，該方法包括，局部施用藥物有效量的本發(fā)明制劑。本發(fā)明還提供了在用于降低含有至少25％w/w可與水混溶的多元醇的局部水包油型制劑的刺激性中二甲聚硅氧烷的用途。
本發(fā)明還提供了制備如上所定義的局部藥物制劑的方法，該方法包括，將阿昔洛韋、可與水混溶的多元醇和水的混合物與油相和二甲聚硅氧烷混合形成霜劑乳液。
當(dāng)然，乳液的配制方式將根據(jù)各組分的量和性質(zhì)而改變，但仍將遵循乳液工藝學(xué)中的已知技術(shù)(參見，Pharmaceutical Codex，London，藥學(xué)出版社，1979)。例如，可以首先將阿昔洛韋以及可與水混溶的多元醇全部摻入到含水部分中形成溶液或混合的溶液/混懸液，然后用軟膏基質(zhì)和二甲聚硅氧烷乳化。或者，當(dāng)使用高濃度的阿昔洛韋時(shí)，可將一部分含水部分用軟膏基質(zhì)配制成乳液，然后向乳液內(nèi)加入并分散平衡量的可與水混溶的多元醇以及阿昔洛韋。在另一種方法中，可在用含水部分乳化之前將阿昔洛韋包含到乳化軟膏中。當(dāng)使用這些方法時(shí)，優(yōu)選在乳化前將含水部分和軟膏基質(zhì)加熱到約40至80℃、優(yōu)選50至70℃，乳化可以通過用例如常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室攪拌器劇烈攪拌來完成。可以通過均化或在膠體磨中研磨使油相更好地分散。
本發(fā)明的局部制劑可用于治療或預(yù)防由例如帶狀皰疹病毒、皰疹水痘病毒以及1和2型單純皰疹病毒引起的病毒感染，這些感染可引起帶狀皰疹、水痘、感冒瘡和生殖器皰疹等疾病。所述制劑可以每天涂抹在受感染的皮膚區(qū)域1至6次，優(yōu)選3至5次。
如下實(shí)施例說明了本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
將油相稱重并加熱至73-77℃，然后在連續(xù)緩慢攪拌下加入二甲聚硅氧烷。將純凈水加熱至65-70℃。在用螺旋槳式攪拌器攪拌下將純凈水加入到阿昔洛韋的TRANSCUTOLTM混懸液中。將形成的含水混合物加熱至65-70℃。將油相溫度保持在70-75℃的同時(shí)，緩慢加入水相并用長漿攪拌至少5分鐘。將水相容器用純凈水沖洗并將沖洗液加入到主配合料中。將配合料的溫度保持在70-75℃并將配合料均化至少5分鐘。將配合料在連續(xù)用長漿攪拌下冷卻至30-35℃，然后加入純凈水調(diào)至最終的配合料重量。將配合料混合均勻并冷卻至30℃，隨后將霜劑填充到適宜的軟管內(nèi)然后密封。
表1a個(gè)體損傷的評分-病毒對照組
表1b個(gè)體損傷的評分-1％二甲聚硅氧烷/Zovirax安慰劑治療組
表1c個(gè)體損傷的評分-Zovirax治療組
表1d個(gè)體損傷的評分-1％二甲聚硅氧烷/Zovirax(DZ)治療組
表2每一脅腹的平均得分
對所得數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，在對照和安慰劑治療組以及Zovirax和1％二甲聚硅氧烷＋5％阿昔洛韋治療組之間存在很高的顯著性差異(p＜0.001)。但在Zovirax和在MAC-P中的1％二甲聚硅氧烷＋5％阿昔洛韋組之間沒有顯著性差異的跡象(p＝0.34)。紅斑從表3可以看出，在用Zovirax治療后可以觀察到大量的紅斑；而用在MAC-P霜中的1％二甲聚硅氧烷＋5％阿昔洛韋(DZ)治療后僅觀察到了輕微的紅斑。與治療有關(guān)的紅斑
其中○＝?jīng)]有紅斑×＝輕微的紅斑××＝中等的紅斑×××＝大量的紅斑××××＝嚴(yán)重的紅斑討論在用Zovirax治療的動物中經(jīng)常可以觀察到與治療有關(guān)的紅斑副作用，這可以導(dǎo)致皮膚的龜裂和脫皮。從該研究的觀察結(jié)果可以清楚地看到，向制劑中加入1％二甲聚硅氧烷可以明顯減少與治療有關(guān)的紅斑，并同時(shí)保持了很高的抗病毒活性。
權(quán)利要求
1.一種局部藥物制劑，其含有阿昔洛韋、二甲聚硅氧烷和至少約30％w/w可與水混溶的多元醇。
2.權(quán)利要求1的局部藥物制劑，所述制劑是水包油制劑。
3.水包油型局部藥物制劑，其含有連續(xù)的水相和分散在其中的油相，該制劑含有水、溶解了的阿昔洛韋、二甲聚硅氧烷和至少約30％w/w可與水混溶的多元醇。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的局部藥物制劑，其中的多元醇以最多約50％(重量)的含量存在于水相中。
5.權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)所述的水包油局部藥物制劑，其中的多元醇是丙二醇。
6.權(quán)利要求5所述的水包油局部藥物制劑，其中丙二醇的含量為30％至45％w/w。
7.權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的水包油局部藥物制劑，其中丙二醇的含量為30％至40％w/w。
8.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的水包油局部藥物制劑，其中二甲聚硅氧烷以足以明顯降低制劑的刺激性的量存在。
9.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的水包油局部藥物制劑，其中二甲聚硅氧烷的含量為0.5％w/w至1.5％w/w。
10.阿昔洛韋、二甲聚硅氧烷和至少30％w/w可與水混溶的多元醇在制備用于治療皰疹病毒感染的局部藥物中的用途。
12.二甲聚硅氧烷用于降低含有至少30％w/w可與水混溶的多元醇的局部水包油制劑的刺激性的用途。
13.治療由皰疹病毒引起的病毒感染的方法，該方法包括，局部施用藥物有效量的權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種水包油局部藥物制劑,該制劑含有連續(xù)的水相和分散的油相以及二甲聚硅氧烷,所述水相含有水、溶解了的阿昔洛韋和至少30%(重量)可與水混溶的多元醇。
文檔編號A61K31/00GK1334737SQ99816156
公開日2002年2月6日 申請日期1999年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月23日
發(fā)明者P·S·奇馬, D·戈維爾, A·D·蒙特, T·G·薩貝 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司