專利名稱:一種醫(yī)用氣霧劑制劑的制作方法
技術領域:
本發(fā)明背景氣霧劑制備好以后,填入一個配備計量劑量閥的氣霧劑金屬罐中。在病人手中,通過采用一個調節(jié)器把制劑劑量從閥門分配給病人。
保持氣霧劑制劑的穩(wěn)定很重要,這樣從劑量閥釋放的壓縮服藥量可以再現(xiàn)。在懸浮制劑中,振蕩后的快速凝乳、沉積或絮凝通常是使服藥量無法再現(xiàn)的原因。當使用僅包含藥劑和推進劑如1,1,1,2-四氟代乙烷的二元氣霧劑制劑和包含少量表面活性劑的這類制劑時會尤其出現(xiàn)這種情況。過濾器的黏附也會引起服藥量的不可再現(xiàn)性。為了避免這些問題,氣霧劑制劑經常包括表面活性劑,表面活性劑用作懸浮劑,可幫助懸浮液穩(wěn)定足夠的時間以使服藥量可再現(xiàn)。一些表面活性劑還可用作潤滑劑,潤滑過濾器以保證順利促動。已知有上萬種物質可用作氣霧劑制劑中的分散助劑。物質的適用性則取決于特定藥物和推進劑或者制劑中所用的推進劑的類別。
把足量的常用表面活性劑溶解在氟化烴(HFC)推進劑如HFC-134a和HFC-227中,有時會比較困難。共溶劑如乙醇已被用于解決這一問題,如美國專利NO.5,225,183中所述。另一種避免共溶劑的方法包括可溶于氟化烴推進劑中并且據(jù)說是氣霧劑制劑中有效的表面活性劑或分散助劑的物質。這些物質當中有一些氟化表面活性劑和一些聚乙氧基表面活性劑。
在本領域眾所周知,傳統(tǒng)氣霧劑制劑中水的存在會導致大量潛在問題,如制劑的穩(wěn)定性,不均勻的劑量供給和一些情況下推進劑中的游離基反應。因此,一般認為這些制劑應基本上保持無水。在這些制劑的制作和貯藏期間采取的嚴格的去除空氣濕度,被稱為“逐步形成”的制劑水和“初生”制劑水,增加了制備包含藥物的滿意穩(wěn)定的氣霧劑的難度,并提高了終產品的整體費用,尤其是當使用濕氣隔離物,如箔袋,作為第二級包裝的時候。
已發(fā)現(xiàn)二丙酸倍氯米松一水化合物是一個例外。據(jù)報道,這種除結合其水合水外,還結合一定量水的特殊藥物的制劑是穩(wěn)定的。在這方面,可參閱美國專利No.5,696,744。
然而,人們所沒有認識到的是,盡管作了各種努力,但是在藥物氣霧劑制劑的加工過程中,會在制劑中形成水,這些不能被消除并且總是存在(“逐步形成的”和“初生”制劑水)。最讓人驚奇和意料不到的是,含有初生制劑水的這樣的制劑可通過如下方式得以穩(wěn)定存在一定濃度的除初生或逐步形成的制劑水以外的穩(wěn)定藥物制劑的添加水,并且添加水的濃度比在US 5696744中報道的二丙酸倍氯米松一水合物制劑所需的濃度低很多。
發(fā)明概述人們驚奇地發(fā)現(xiàn),不使用加入到二元氣霧劑中的共溶劑如乙醇,或表面活性劑如去水山梨糖醇三油酸酯,可得到新的醫(yī)用氣霧劑。使用添加水可得到穩(wěn)定的氣霧劑制劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種適于加壓后輸送的穩(wěn)定的懸浮氣霧劑制劑,包括(1)粒狀藥劑或藥物,(2)適當?shù)耐七M劑,和(3)包括添加水的穩(wěn)定劑。
一種適當?shù)乃巹┗蛩幬?,適于用于經口或鼻吸入治療的吸入法給藥。這些藥物或藥劑的治療目錄包括心血管藥、抗過敏藥、鎮(zhèn)痛劑、支氣管擴張劑、抗組胺藥、止咳藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗菌素、疼痛藥劑、抗炎藥、肽類、蛋白質和類固醇。
特定的適當?shù)乃巹┗蛩幬?,包括舒喘靈(也被稱為羥甲異丁腎上腺素)、阿托品、布地縮松、色甘酸鈉、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、9-去氟膚輕松,福莫特羅,異丙托溴銨,異丙腎上腺素,吡布特羅、氫化潑尼松、醋酸曲安縮松、沙美特羅、氨氯吡脒、氟地松酯如磷酸鹽、一水化合物和糠酸鹽,(-)4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6(2-吡啶基)乙氧基]乙基]氨基]甲烷基]苯基-甲醇。還包括以上藥物的合適的酸加成鹽、水合物和其它溶劑化物。在這方面,合適的酸加成鹽包括從無機酸鹽,如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸,還有有機酸,如酒石酸、檸檬酸、醋酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和草酸獲得的鹽。合適的可藥用溶劑化物包括醋酸乙酯、烷類、醚類和水。
為達到將本發(fā)明制劑吸入肺中的目的,最好將藥劑或藥物微?;?,從而使藥物的治療有效量或部分(如,90%或更多)是微粒。通常,這些微粒的直徑大約小于10μm,最好小于約5μm,以便這些微??杀晃牒粑阑蚍沃?。
本發(fā)明的藥劑或藥物微粒以治療有效量存在,即一定量的藥物以氣霧劑經口或鼻吸入給藥,得到預期療效,通常優(yōu)選一個或數(shù)個劑量。藥物顆粒從常規(guī)閥如計量劑量閥中以一種氣霧劑形式給藥。
這里所用的“量”根據(jù)上下文指“數(shù)量”或“濃度”。構成治療有效量的藥物的量依一些因素而變,如特定藥物的藥效,制劑的給藥途徑和用以控制制劑的機械系統(tǒng)。本領域的一般技術人員根據(jù)這些需考慮的因素,可以選擇一個特定藥物的治療有效量。按100重量份推進劑計,治療有效量一般為約0.001重量份到約2重量份。
選擇適當?shù)耐七M劑。合適的推進劑可以是任一種碳氟化合物,如包含1-4個氫的碳氟化合物(象CHF2CHF2,CF3CH2F,CH2F2CH3和CF3CHFCF3),全氟化碳化合物,如含1-4碳的全氟化碳化合物(象CF3CF3,CF3CF2CF3);或以上所述的任一混合物,有足夠的蒸氣壓來反映其作為推進劑的作用。一些典型的合適的推進劑包括傳統(tǒng)的氟氯化碳(CFC)推進劑如推進劑11,12和114的混合物。非CFC推進劑如1,1,1,2-四氟代乙烷(推進劑134a),1,1,1,2,3,3,3-七氟代丙烷(推進劑227)或優(yōu)選其混合物。推進劑的量足以推進氣霧劑罐中選擇的多種劑量的藥物。
選擇合適的穩(wěn)定劑。合適的穩(wěn)定劑是“添加水”。此處所用的“添加水”指一定量的水,(1)開始時與氣霧劑制劑的其他成分如藥劑,推進劑一起加入,或者在其他成分如藥劑、推進劑混合并加工之后加入,(2)是除一直存在的,并且在氣霧劑制劑制作和、或儲存期間逐步產生的水,即“逐步形成的”或“初生”制劑水之外的水,和(3)是以一定量存在,以使普通的含有初生制劑水的不穩(wěn)定的醫(yī)用氣霧劑穩(wěn)定。
相對于不含添加水、即僅含初生制劑水的相同制劑,氣霧劑制劑優(yōu)選不含添加劑的相同的制劑有關的制劑,包含制劑穩(wěn)定有效量的添加水,這樣藥物在快速振蕩阻止藥物劑量重復后不發(fā)生沉淀、凝乳和絮凝。如果制劑在振蕩后2或3秒,藥物濃度能基本均勻,就能達到劑量再現(xiàn)。
構成有效量的添加水的特定的量取決于制劑應用的特定的推進劑和特定的藥物。因此,不必為使用本發(fā)明的特定制劑而列舉特定的有效量,但本領域的技術人員考慮以上所述因素后,能較易確定這些有效量。然而通常,制劑中存在的添加水的量必須超過初生制劑水的濃度。初生制劑水的濃度通??筛哌_每一百萬重量份氣霧劑總重量有約300重量份。因此,超過初生制劑水的添加水的濃度范圍一般為每一百萬重量份氣霧劑總重量有約300-2000重量份。添加水的最優(yōu)選的濃度為每一百萬重量份醫(yī)用氣霧劑總重量有500-700重量份。
需要強調的是這個量超過了初始生成的或逐步形成的制劑水的量。還需強調的是,這個量的添加水能夠添加到制劑中并在開始與制劑中的其它成分如藥劑象醋酸曲安縮松和推進劑如1,1,1,2-四氟代乙烷結合;或者在這些其他成分制作完之后添加到最終的制劑中,如在儲存之前或之后。
一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是,本發(fā)明的制劑不必使用共溶劑如乙醇和表面活性劑就是穩(wěn)定的。不過,更多的成分如傳統(tǒng)的潤滑劑或表面活性劑、共溶劑、乙醇等,可由本領域技術人員選擇合適的量應用于本發(fā)明的一個氣霧劑制劑中。這方面,可參閱美國專利No.5,225,183,在此全文引入供參考。
最優(yōu)選的制劑包括藥劑、推進劑、乙醇共溶劑和添加水,如醋酸曲安縮松,1,1,1,2-四氟代乙烷,乙醇和添加水。
通常,本發(fā)明的制劑可通過包含(i)足以提供多個治療有效量的一定量的藥物,(ii)能有效穩(wěn)定每個制劑的一定量的添加水,(iii)足以從氣霧劑罐中推出多種劑量的一定量的推進劑(iv)其他任意成分如作為共溶劑的乙醇;并且分散這些成分來制備??墒褂脭嚢杵骰騽驖{器,或振搖,或通過超聲把這些成分分散。散裝制劑可通過閥對閥傳輸法、壓力加油法或冷填法輸送到較小的單個的氣霧劑小瓶中。在懸浮氣霧劑制劑中使用的穩(wěn)定劑不需溶解在推進劑中。那些不能充分溶解的可以合適的量涂在藥物顆粒上,然后藥物顆粒與上述制劑結合。
裝有常規(guī)閥門、優(yōu)選劑量閥的氣霧劑罐可用于輸送本發(fā)明的制劑。然而已發(fā)現(xiàn),氣霧劑制劑使用的合適的閥門裝置的選擇取決于特定的穩(wěn)定劑和使用的其他佐劑(如果有)、推進劑和使用的特殊藥物。用于輸送傳統(tǒng)CFC制劑的劑量閥所用的傳統(tǒng)的聚氯丁烯和丁鈉橡膠在傳送性能上少于最佳的閥門,使用含有HFC-134a或HFC-227的制劑時易于操作。因此,本發(fā)明的特定制劑通過一個閥門被優(yōu)先分配,閥門配有由丁腈橡膠如DB-218(美國墊片和橡膠,Schiller Park,Ill.)或者EPDM橡膠如VistalonTM(Exxon),RoyaleneTM(UniRoyal),bunaEP(Bayer)。合適的還有經熱塑性彈性材料如FLEXOMERTMGERS 1085NT聚烯烴(Union Carbide)擠壓、注射、壓縮成型的膜片。
傳統(tǒng)的氣霧劑罐,涂層或未涂層的,陽極防腐處理的或未經處理的,如,鋁,玻璃,不銹鋼,聚乙烯對苯二酸酯和用環(huán)氧類樹脂,環(huán)氧等涂層的罐和容器可用于盛裝本發(fā)明的制劑。
為了影響支氣管擴張或治療對吸入法療法敏感的疾病,如哮喘,慢性阻塞性肺病,本發(fā)明的制劑可通過經口吸入輸送到呼吸道和/或肺部。治療過敏性鼻炎、鼻炎、局限性或系統(tǒng)性糖尿病時,本發(fā)明的制劑可通過鼻吸入法輸送;在治療卡他性或局部感染時,可通過表面(如面頰)給藥輸送。
權利要求
1.一種醫(yī)用氣霧劑制劑,包括(a)治療有效量的粒狀藥物;(b)推進劑,和(c)以一定量存在的含有添加水的穩(wěn)定劑,所述添加水是(a)除初生制劑水之外的水,(b)其作用是穩(wěn)定制劑。
2.權利要求1所定義的制劑,其中所說的藥物選自舒喘靈、阿托品、布地縮松、色甘酸鈉、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、9-去氧膚輕松,福莫特羅,異丙托溴銨,異丙腎上腺素,吡布特羅、氫化潑尼松、醋酸曲安縮松、沙美特羅、氨氯吡脒、氟地松,氟地松酯,(-)4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇及其藥學上可接受的鹽、酯、水合物和溶劑化物。
3.權利要求2中所定義的制劑,其中所說的藥品包括醋酸曲安縮松。
4.權利要求1中所定義的制劑,其中所說的推進劑選自1,1,1,2-四氟代乙烷,1,1,1,2,3,3,3-七氟代丙烷或其混合物。
5.權利要求1中所定義的制劑,進一步包括一種共溶劑。
6.權利要求5中所定義的制劑,其中共溶劑包括乙醇。
7.權利要求1中所定義的制劑,其中一定量的穩(wěn)定劑可在一定時間內防止藥物振蕩后出現(xiàn)沉淀、凝乳和絮凝,從而使藥物劑量可再現(xiàn)。
8.權利要求7中所定義的制劑,其中按醫(yī)用氣霧劑總重量為一百萬份計,推進劑所用的量為約500重量份到約2000重量份。
9.權利要求8中所定義的制劑,其中按醫(yī)用氣霧劑總重量為一百萬份計,推進劑所用的量為500重量份到700重量份。
10.一種制備權利要求1的醫(yī)用氣霧劑制劑的方法,包括(a)將(i)一定量的足以提供多種有效治療量的上述藥物,(ii)一定量的足以推進氣霧劑罐中上述多種有效治療量的上述推進劑;和(iii)一定量的有效穩(wěn)定制劑的穩(wěn)定劑進行混合;和(b)分散成分(i),(ii),(iii)。
11.權利要求10中所定義的方法,其中醫(yī)用氣霧劑制劑還包括在步驟(a)中混合共溶劑和在步驟(b)中用上述共溶劑分散成分(i),(ii),(iii)。
12.一種治療方法,在動物可以經口吸入或鼻吸入治療,包括給上述動物經口或鼻吸入法給予一種根據(jù)權利要求1的制劑。
13.裝在配有劑量計算閥的氣霧劑罐中的權利要求1的制劑。
14.一種穩(wěn)定包括一種推進劑和一種粒狀藥物的懸浮氣霧劑制劑的方法,包括向制劑中加入穩(wěn)定劑,所述穩(wěn)定劑包括合適濃度的添加水,一定量的上述濃度可在一定時間內防止藥物振蕩后出現(xiàn)沉淀、凝乳和絮凝,從而使藥物劑量可再現(xiàn)。
15.一種裝有醫(yī)用氣霧劑制劑的計量吸入器,其中該制劑包括(a)治療有效量的形式的藥物;(b)推進劑,和(c)含有一定量的添加水的穩(wěn)定劑,其中添加水(1)超過初生制劑水并且(2)以一定量存在以穩(wěn)定制劑,可在一定時間內防止制劑振蕩后出現(xiàn)沉淀、凝乳和絮凝,從而使藥物劑量可再現(xiàn)。
16.權利要求15所定義的計量吸入器,其中按醫(yī)用氣霧劑總重量為一百萬份計,上述穩(wěn)定劑所用的量為300重量份到約2000重量份。
17.權利要求16所定義的定量吸入器,其中藥物選自舒喘靈、阿托品、布地縮松、色甘酸、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、9-去氟膚輕松,福莫特羅,異丙托溴銨,異丙腎上腺素,吡布特羅、氫化潑尼松、醋酸曲安縮松、沙美特羅、氨氯吡脒、氟地松,氟地松酯,(-)4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇及其藥學上可接受的鹽、酯、水合物和溶劑化物。
18.權利要求17所定義的計量吸入器,其中推進劑選自1,1,1,2-四氟代乙烷,1,1,1,2,3,3,3-七氟代丙烷或其混合物。
19.權利要求18所定義的計量吸入器,其中所說的藥物包括醋酸曲安縮松。
20.權利要求19所定義的計量吸入器,其中按醫(yī)用氣霧劑總重量為一百萬份計所說的穩(wěn)定劑的用量為500重量份到700重量份。
21.權利要求20所定義的計量吸入器,其中醫(yī)用氣霧劑制劑還包括一種共溶劑。
22.權利要求21所定義的計量吸入器,其中所說的共溶劑包括乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)用氣霧劑制劑,更具體地說,涉及含有粒狀藥物,推進劑和包括添加水的穩(wěn)定劑的醫(yī)用氣霧劑制劑。
文檔編號A61L9/04GK1334744SQ99816137
公開日2002年2月6日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權日1998年12月10日
發(fā)明者A·阿杰, A·J·庫蒂 申請人:氣體藥品技術公司