專利名稱：用于改善藥理活性化合物給藥的方法和裝置的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及給藥的方法和裝置，更具體地說，本發(fā)明涉及使用受控加熱和其它物理手段來改善藥物經(jīng)皮、粘膜和注射給藥。本發(fā)明還涉及一種新的制造加熱裝置的設(shè)計和方法，所述加熱裝置通過氧化反應(yīng)來產(chǎn)生熱量而進(jìn)行受控加熱。
這種經(jīng)皮給藥，與其它用藥技術(shù)相比，如注射、口服片劑或膠囊，有很多重要的優(yōu)點。這些優(yōu)點包括無創(chuàng)性(因此感染的風(fēng)險小)、避免第一次通過新陳代謝(首過代謝)(當(dāng)藥口服并通過胃腸道吸收時藥物在肝臟的新陳代謝)、沒有藥物濃度在患者血流中的高峰和低谷。特別是，不調(diào)節(jié)的濃度高峰和低谷在注射和口服給藥中是典型的，并且經(jīng)常產(chǎn)生不合人意的副作用和/或較不滿意的預(yù)計效果。
這里使用的術(shù)語“經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)”或“DDDS”定義為一種物品或裝置，它通過皮膚滲透把含有的藥理活性化合物傳送到人身體的皮膚內(nèi)、皮下的局部組織、體循環(huán)或人體內(nèi)其它目標(biāo)部位。在此申請中，術(shù)語“DDDS”，除非另有說明，指的僅是那些藥物滲透的主要驅(qū)動力是藥物濃度梯度的系統(tǒng)。
這里使用的術(shù)語“皮膚”定義為包括角質(zhì)層覆蓋的皮膚和粘膜。
這里使用的術(shù)語“藥物”定義為包括任何藥理活性化合物，包括但不限于那些治療疾病、創(chuàng)傷、令人不快的癥狀和改善或保持健康的化合物。
這里使用的術(shù)語“目標(biāo)區(qū)域”定義為包括人體的全身血液循環(huán)、全身血液循環(huán)能達(dá)到的人體區(qū)域，包括但不限于，肌肉、腦部、肝臟、腎臟，等等，和貼近給藥位置的人體組織區(qū)域。
在DDDS中，藥物通常包含在制劑中，例如含水-酒精凝膠，并且可包括在制劑和皮膚之間的限速膜，使藥物滲透的變化最小。當(dāng)DDDS施加于皮膚時，藥物開始從制劑中輸送出，并穿過限速膜(如果存在)傳送。接著藥物進(jìn)入皮膚，進(jìn)入血管和皮下組織，并被血液帶入身體的體循環(huán)。至少有些DDDS使用前在限速膜(如果存在)的皮側(cè)中或在皮側(cè)上有一定量的藥理活性化合物。在這些DDDS中，在限速膜皮側(cè)的那部分藥物進(jìn)入皮膚不用通過限速膜。對于很多藥物，皮膚吸收的藥物很大一部分貯存在皮膚中或皮下組織內(nèi)(下文稱為“貯存位置”)以后再逐漸進(jìn)入體循環(huán)(下文稱為“貯存效應(yīng)”)。貯存效應(yīng)據(jù)認(rèn)為至少是部分與施用某些DDDS之后體循環(huán)中藥物延遲出現(xiàn)，以及從皮膚上去掉某些DDDS后藥物繼續(xù)進(jìn)入體循環(huán)中有關(guān)。
近幾年，無創(chuàng)性雄激素給藥系統(tǒng)逐漸引起人們關(guān)注。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是那些發(fā)展的可用作雄激素替代治療中的一類。睪丸激素替代治療的主要目標(biāo)是把血清睪丸激素濃度恢復(fù)到健康男人正常范圍，并且，如果可能的話，以模擬內(nèi)分泌的正常生理節(jié)奏模式替代。更具體地說，希望該治療能模擬睪丸激素濃度的自然升高在清晨達(dá)到峰值，接著逐漸降低在晚上達(dá)到谷底。性腺機(jī)能減退的男人使用本發(fā)明的雄激素經(jīng)皮給藥系統(tǒng)能達(dá)到以上目標(biāo)。本發(fā)明其它雄激素的治療應(yīng)用包括但不限于治療垂體機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松癥、月經(jīng)不調(diào)、頑固性貧血、促進(jìn)合成代謝和受青春期影響的疾病。
男性垂體機(jī)能減退是睪丸激素產(chǎn)生降低到3～10mg/日的正常范圍以下的失常現(xiàn)象。這種疾病的癥狀包括性欲、性功能、精力、情緒等功能減退和第二性征的退化以及身體消瘦和骨密度降低?？傻玫降男奂に靥娲钒∪鈨?nèi)注射長效睪丸激素酯以及口服烷基化的和酯化的睪丸激素。但是，這些治療中沒有一個能以產(chǎn)生模擬自生荷爾蒙的正常生理節(jié)奏的血漿內(nèi)濃度的方式傳遞睪丸激素。最近，發(fā)展了幾種經(jīng)皮睪丸激素系統(tǒng)。這些系統(tǒng)在24小時內(nèi)具有標(biāo)準(zhǔn)的血清睪丸激素濃度，并有一些近似的、健康青年男子身上出現(xiàn)的生理節(jié)奏模式。盡管已證實這些系統(tǒng)是有用的，但它們并不是沒有副作用。例如，大約53％的男人在使用Androderm(一種睪丸激素片)后，在使用位置出現(xiàn)局部皮膚反應(yīng)(接觸皮炎)，在某些情況下需要中斷使用這種片。
這里使用的術(shù)語“雄激素經(jīng)皮治療系統(tǒng)”或“ATTS”定義為通過皮膚滲透把雄激素傳送到人體內(nèi)的物品、裝置或方法。設(shè)計ATTS是用于雄激素使用治療或其它用途。術(shù)語“ATTS”在本申請中，除非另有說明，僅是指那些藥物滲透的主要驅(qū)動力是藥物濃度梯度的系統(tǒng)。
這里使用的術(shù)語“雄激素”廣義地定義為包括任何能調(diào)節(jié)男性第二性征的藥理活性化合物，它包括但不限于睪丸激素酯，例如丙酸酯、苯乙酸酯、庚酸酯、環(huán)戊丙酸酯、甲基睪酮、氟羥甲睪酮、去氫甲睪酮、17-α-甲基去甲睪酮、諾乙雄龍、二氫睪酮、康復(fù)龍、康力龍、乙雌烯醇。
另外，雄激素包括促進(jìn)生長的藥理活性成分，例如身高的增加、骨骼肌肉的發(fā)展、皮膚的增厚、皮脂腺的增殖、皮下脂肪的減少、腋毛和體毛的生長、喉的長大、胡須的生長和男性形狀禿頭的起始。雄激素也可一般地描述為作用于垂體、睪丸或皮脂腺的藥物，或者是具有氮保持合成代謝作用的藥物。
DDDS放到皮膚上后，目標(biāo)組織或血液中藥物的濃度在逐漸開始升高并達(dá)到所需的醫(yī)療效果的濃度或稱為“治療量”之前(到達(dá)治療量所需的時間下文稱為“起始時間”)，通常在零或在零附近保持一段時間。理想情況下，目標(biāo)組織或血液中藥物的濃度應(yīng)當(dāng)在一個略高于治療量的濃度上有一個平臺(即到達(dá)一個基本穩(wěn)定狀態(tài))，并在此平臺保持一段長時間。對于給定的人或給定的DDDS，“目標(biāo)組織或血流中藥物的濃度與時間”的關(guān)系通常在正常的方式條件下不能改變。
典型DDDS中藥物進(jìn)入身體目標(biāo)區(qū)域的起始時間和給藥速率通常由以下幾個因素確定，包括藥物從制劑中釋放的速率、藥物穿過限速膜的滲透性(如果使用限速膜)、藥物穿過皮膚(特別是角質(zhì)層)的滲透性、藥物在貯存位置的貯存和釋放、血管壁的滲透性、DDDS下方和周圍組織(包括皮膚)中血液和其它體液的循環(huán)。盡管這些影響起始時間和給藥速率的原始因素是已知的，但現(xiàn)有的DDDS無一設(shè)計成在施用藥物的過程中改變給藥的速率。
盡管DDDS在很多方面效果不錯，目前藥物經(jīng)皮遞送技術(shù)仍有一些嚴(yán)重的不足，包括1)對于很多情況起始時間長得不合人意地；2)一旦DDDS施用到皮膚上，藥物進(jìn)入身體體循環(huán)或目標(biāo)區(qū)域的速率不容易改變，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)給藥速率時，給藥速率不易改變；3)皮膚滲透性太低使得很多藥物因為藥物的給藥量不足以達(dá)到治療劑量不能用于從經(jīng)皮傳送排除。另外，皮膚和DDDS的溫度變化據(jù)認(rèn)為能改變藥物的皮膚吸收。
升高溫度可增加藥物通過皮膚的吸收是公知的。1990年2月6日授權(quán)給Latzke等人的美國專利4898592涉及一種用于加熱經(jīng)皮吸收活性物質(zhì)的設(shè)備，它包括含有經(jīng)皮吸收活性物質(zhì)的載體和支持體。支持體是一層或多層聚合物層疊在一起制成的，并且可選擇地包括熱傳導(dǎo)元件。這些熱傳導(dǎo)元件用于分散患者的體熱以增強(qiáng)活性物質(zhì)的吸收。1980年10月28日授權(quán)給Harwood的美國專利4230105公開了一種包含藥物和發(fā)熱物質(zhì)的繃帶，優(yōu)選地，相互混合以增強(qiáng)藥物通過使用者皮膚吸收的速率。還公開了分開的藥物層和發(fā)熱物質(zhì)層。1987年8月11日授權(quán)給Konno等人的美國專利4685911公開了一種包含藥物成分的皮膚片，和供選擇用的加熱元件，用于在身體溫度不足以熔化含藥物的制劑時熔化它。
另一種給藥的領(lǐng)域包括把控釋/緩釋形式/制劑(“形式/制劑”)傳送到皮膚中或皮下組織中(這些形式/制劑的存儲地下文稱為“貯存位置”)，使得藥物從貯存位置以控釋/緩釋的方式釋放。最常見的把形式/制劑給藥到貯存位置的技術(shù)是注射。也可以使用其它技術(shù)，例如用高速打擊把形式/制劑植入/強(qiáng)迫入到皮膚中。但是，一旦把形式/制劑給藥到貯存位置，通常改變藥物在貯存位置從形式/制劑中釋放并進(jìn)入身體體循環(huán)或目標(biāo)區(qū)域的速率是困難的，此速率稱為“釋放速率”。
另一個給藥領(lǐng)域包括皮下或肌肉內(nèi)注射。在某些臨床情況下，這樣的注射后，加速藥物吸收進(jìn)體內(nèi)體循環(huán)或其它目標(biāo)區(qū)域是有益的。
雖然公知升高溫度能增加藥物通過皮膚的吸收，但提供有效、方便和受控制的加熱以改善經(jīng)皮給藥是困難的。并且，在某些應(yīng)用或醫(yī)學(xué)治療中，在經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的給藥過程中，使用單獨的加熱元件增加藥物通過皮膚的吸收，在經(jīng)皮給藥中存在很多復(fù)雜因素，例如使用溫度控制元件，就需要患者或護(hù)理者采取額外的步驟使用溫度控制元件，如獲取、貯存和準(zhǔn)備獨立的溫度控制元件，以及加上和取下獨立的溫度控制元件，這使得治療藥劑的給藥復(fù)雜化。
并且，隨著治療藥劑給藥復(fù)雜化的增加，患者或護(hù)理者服從醫(yī)囑溫度控制元件使用的可能性趨于減小，就可能降低醫(yī)囑治療的有效性。如果醫(yī)囑除了需要患者使用DDDS外，還需要患者購買、貯存、準(zhǔn)備、用藥和接著取下獨立的加熱元件，患者由于花費(fèi)了額外時間則感到不方便并且選擇放棄醫(yī)囑使用的溫度控制元件。并且使用獨立的溫度控制元件受到給定溫度控制元件和要使用溫度控制元件的DDDS之間兼容性的限制。當(dāng)獨立的溫度控制元件不是為使用DDDS特意設(shè)計時，DDDS的形狀、制劑和結(jié)構(gòu)可能阻礙獨立溫度控制元件的有效使用。
然而，通過簡單地把獨立的溫度控制元件和DDDS結(jié)合(沒有仔細(xì)的設(shè)計考慮)來試圖解決把獨立溫度控制元件應(yīng)用到DDDS上的困難經(jīng)常是有問題的和不成功的。例如，通過藥物制劑在氧氣中暴露或利用其它機(jī)構(gòu)使其自身發(fā)熱，可以試圖把溫度控制元件和DDDS結(jié)合在一起。但是，為了做到這一點，必須使發(fā)熱機(jī)構(gòu)和藥物制劑彼此完全相容。當(dāng)使用放熱氧化反應(yīng)發(fā)熱時，如果包括鐵粉、活性炭和水的發(fā)熱介質(zhì)與水凝膠基的局部麻醉制劑混合，它就不能適當(dāng)?shù)匕l(fā)熱，因為，除了其它原因，局部麻醉制劑中的凝膠將阻止氧氣進(jìn)入發(fā)熱介質(zhì)。
其它最初出現(xiàn)的直接的方法有簡單地把加熱片貼到藥片上，并把集成的片放進(jìn)氣密性容器中。Albert Argaud在美國專利4963360中使用了此方法。Argaud的專利給出了基片的使用，在基片的一側(cè)是保持藥物的白明膠，另一側(cè)設(shè)計成當(dāng)在空氣中暴露時發(fā)生放熱反應(yīng)的成分。由于Argaud的專利中沒有加熱調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)，所以不能控制藥物成分吸收進(jìn)入皮膚。由于藥物過量或藥量不夠，不可控的吸收可在患者中引起嚴(yán)重的反應(yīng)。這些出現(xiàn)的副作用超過了放熱反應(yīng)產(chǎn)生的利益。除了不能調(diào)節(jié)加熱外，其它問題，例如缺少任何的隔熱或任何把熱傳導(dǎo)到身體中的設(shè)計，也降低DDDS中放熱反應(yīng)的有效性和一致性。
由于早期的給藥裝置沒有提供用于密封與皮膚相對一側(cè)的藥物層的機(jī)構(gòu)，因此一旦凝膠暴露到空氣中就能產(chǎn)生藥物成分的快速蒸發(fā)。并且，沒有把片牢固貼到皮膚上的機(jī)構(gòu)，也就不能確保適當(dāng)?shù)奈?。參看Argaud的專利提出的樣例時可以發(fā)現(xiàn)，藥物層間的接觸區(qū)有限，并且接觸區(qū)容易變化，這影響藥物的吸收量。Argaud片的另一問題源于此裝置的包裝，包裝中的空氣與藥物制劑和發(fā)熱介質(zhì)都能接觸。此問題使發(fā)熱介質(zhì)和藥物制劑在貯存中產(chǎn)生物質(zhì)交換或傳遞，這引起藥物制劑和發(fā)熱介質(zhì)中的一個失效或二者都失效。例如，如果發(fā)熱介質(zhì)具有適當(dāng)比例的鐵粉、活性炭、鹽、木屑和水，而藥物制劑是水凝膠的形式，發(fā)熱介質(zhì)將從藥物制劑中吸收水蒸汽，從而同時改變了發(fā)熱介質(zhì)和藥物制劑中所希望的水的比例。當(dāng)它應(yīng)用到芬太尼之類的藥物產(chǎn)生的這個問題將在下面比較詳細(xì)地解釋。
通過下面把加熱氧化片和芬太尼DDDS結(jié)合的實例，將說明把溫度控制單元與DDDS結(jié)合在一起的困難。通過把具有在上一段落中所描述的發(fā)熱介質(zhì)的加熱元件，貼在具有含酒精和水的制劑的藥物片上，即可嘗試得到集成片，并把這個集成片密封在氣密性容器中。盡管氣密性容器把集成片與外界環(huán)境隔開，并且盡管在加熱元件和藥物制劑之間可以放置阻隔膜，藥物制劑中的酒精和水仍能以蒸汽的形式遷移到氣密性容器的空間中，并被發(fā)熱介質(zhì)吸收。發(fā)熱介質(zhì)中的活性炭有強(qiáng)的吸收揮發(fā)物質(zhì)的能力。因此一段時間后，藥物制劑將丟失明顯數(shù)量的酒精和水。
酒精和水在某些藥物的經(jīng)皮傳遞中起到非常重要的作用。制劑中酒精的至少一個功能是增加皮膚滲透性，從而能吸收所需數(shù)量的藥物。水和酒精還起制劑中的藥物的溶劑的作用，如果溫度控制裝置和DDDS如上一段落所述那樣結(jié)合在一起，則在貯存期間將丟失明顯數(shù)量的酒精和水，將不能象所設(shè)計的那樣增加皮膚的滲透性，導(dǎo)致較低的藥物皮膚吸收。另外，藥物在制劑中的溶解度和濃度將發(fā)生改變，這將改變藥物經(jīng)皮滲透的驅(qū)動力。結(jié)果，從經(jīng)皮片的藥物吸收與設(shè)計的速率有較大差別，并且非常不能預(yù)測。這將導(dǎo)致嚴(yán)重藥物劑量不足或過量。
并且，如果發(fā)熱介質(zhì)吸收了足夠的酒精和水，也將削弱發(fā)熱元件的功能。在使用活性炭的發(fā)熱介質(zhì)中，活性炭具有從周圍環(huán)境中吸收潮氣的傾向。如果發(fā)熱介質(zhì)中的水量增加得太多，發(fā)熱介質(zhì)將不能適當(dāng)發(fā)熱。因此將發(fā)熱介質(zhì)與潮氣隔開是重要的。保護(hù)發(fā)熱介質(zhì)使之不暴露在氧氣中，以防止氧化反應(yīng)過早發(fā)生也是同樣重要的。
因此，即使是集成片封存在氣密性容器中，在集成片中把藥物制劑與發(fā)熱元件很好地隔開也是非常重要的。這種分隔不但應(yīng)阻止藥物制劑與加熱元件之間的物質(zhì)傳遞(即滲透)，而且應(yīng)防止在氣密性容器的空間中通過蒸汽的傳遞或交換。
在現(xiàn)行技術(shù)中加熱人體皮膚的加熱裝置有很多。加熱裝置中使用的加熱元件對于設(shè)計和加熱裝置的綜合性能有重要影響。作為發(fā)熱介質(zhì)，使用能經(jīng)受放熱氧化反應(yīng)的元件具有可通過把氧化反應(yīng)元件暴露在周圍氧氣中加以控制的優(yōu)點。例如，基于氧化反應(yīng)的發(fā)熱暖手器可包括含有發(fā)熱介質(zhì)的透氣袋。此混合物可包括松散的細(xì)鐵粉、活性炭、鹽、水和可供選擇的材料如木粉，以使介質(zhì)中有更多孔。暖手器通常貯存在氣密性容器中。在它從容器中取出后，環(huán)境空氣中的氧氣通過透氣袋流入發(fā)熱介質(zhì)中，并且發(fā)熱介質(zhì)中的鐵粉放熱氧化開始產(chǎn)生熱量。
在設(shè)計用于暖和手或身體的裝置中，加熱裝置的通常不是制作得緊湊的，并且加熱溫度和發(fā)熱的持續(xù)時間也沒有被設(shè)計成精確可控的。例如GRABBER Wamers，Grand Rapid，M149512暖手器的最低溫度和最高溫度分別是40℃和69℃，重量約20克。但在有些情況下，加熱裝置的尺寸和控制溫度的能力以及熱的持續(xù)時間是重要的。
美國專利5658583公開了基于氧化反應(yīng)發(fā)熱的裝置用于增強(qiáng)經(jīng)皮藥物傳遞。此專利中給出的發(fā)熱裝置是由不透氣材料制成的底和四周壁圍成的、薄的、柔性的室，并具有一個蓋，其結(jié)構(gòu)可以使環(huán)境空氣中的氧氣以適當(dāng)?shù)乃俾柿魅胧抑小Ｔ诒〉娜嵝缘氖抑杏斜┞对诳諝鈺r能發(fā)熱的發(fā)熱介質(zhì)。發(fā)熱介質(zhì)的典型組成包括適當(dāng)比例的活性炭、鐵粉、氯化鈉、細(xì)木屑和水。
在很多與醫(yī)療相關(guān)的應(yīng)用中，例如增強(qiáng)經(jīng)皮給藥和調(diào)節(jié)注射或植入的藥物控釋系統(tǒng)，加熱裝置必須符合功能化和實用化裝置的某些標(biāo)準(zhǔn)。例如通常需要裝置薄而緊湊。發(fā)熱的持續(xù)時間和溫度需要精確控制并具可重復(fù)性，以使藥物過量或欠量的危險降低到最小程度。另外，通常希望能在室中放置盡可能多的發(fā)熱介質(zhì)，以使加熱裝置，即使是緊湊的，能在足夠的持續(xù)時間內(nèi)發(fā)熱。并且，裝置需要無菌和一次性使用。發(fā)熱介質(zhì)的設(shè)計影響加熱裝置的潛在應(yīng)用。
這些設(shè)計的局限，對于某些應(yīng)用能產(chǎn)生嚴(yán)重的問題，例如在很多醫(yī)療相關(guān)的應(yīng)用中，以及當(dāng)室的容積設(shè)計得較小時。
因此，開發(fā)用于改善DDDS的藥物給藥的方法和裝置，更具體地說，使DDDS的使用更靈活、可控和可滴定(根據(jù)藥物的生物作用改變藥物給藥速率、數(shù)量或周期)以更好地適應(yīng)各種臨床需要，是具有優(yōu)勢的。開發(fā)使因其皮膚滲透帶低目前尚排除在經(jīng)皮給藥之外的藥物能夠用于經(jīng)皮給藥的方法和裝置也是具有優(yōu)勢的。以適應(yīng)某些臨床需要的方式開發(fā)改變主要是增大藥物從貯存位置或注射點的吸收速率的裝置，也是具有優(yōu)勢的。
并且，開發(fā)改善雄激素給藥的ATTS，以更好地適應(yīng)各種臨床需要并把副作用減小到最低程度的方法和裝置，也是具有優(yōu)勢的。例如，開發(fā)能把皮膚溫度升高到所希望的溫度范圍的給藥系統(tǒng)是具有優(yōu)勢的。所希望的溫度范圍是改善雄激素給藥，但并不明顯增加由于過熱造成皮膚外傷的機(jī)會的范圍。同樣把溫度升高到醫(yī)囑的范圍也是具有優(yōu)勢的，這能根據(jù)需要在此范圍內(nèi)改變或調(diào)節(jié)。溫度的可調(diào)節(jié)性將使患者或護(hù)理者較好地控制吸收速率。并且，在一段受控制的時間內(nèi)或一段所需的時間內(nèi)提供升高的溫度也是具有優(yōu)勢的。開發(fā)使患者或護(hù)理者能自由選擇皮膚上所要升高溫度的位置的方法和裝置也是具有優(yōu)勢的。
提供一種把方便和易于使用的集成溫度控制元件和經(jīng)皮藥物遞送元件結(jié)合在一起的結(jié)構(gòu)也是在本技術(shù)領(lǐng)域中領(lǐng)先的，并且此結(jié)構(gòu)能同時防止溫度控制元件和經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)之間不必要的物質(zhì)傳遞，根據(jù)需要把它們與環(huán)境氧氣和不必要的溶劑隔離，并防止從環(huán)境中不必要地得到或失去溶劑。
在DDDS使用中，藥物的吸收通常由很多因素確定，包括藥物分子在藥物制劑中的擴(kuò)散系數(shù)、藥物穿過限速膜(如果在DDDS中使用)的滲透系數(shù)、制劑中溶解藥物的濃度、皮膚對藥物的滲透性、藥物在貯存位置的貯存和釋放、皮膚中和/或皮下其它組織中體液(包括血液)的循環(huán)、皮下組織中毛細(xì)血管壁的滲透性。這樣，為了處理目前皮膚藥物給藥技術(shù)的不足，就希望控制或能夠改變這些藥物吸收因素。據(jù)認(rèn)為受控加熱/冷卻很有潛力影響每一個上述因素。
具體地說，一般升高溫度能增大藥物在制劑中的擴(kuò)散系數(shù)和藥物穿過限速膜和皮膚的滲透性。提高加熱還加快DDDS下方組織中的血液和/或其它體液的流動，這可以以較快的速率把藥物分子帶到體循環(huán)中。另外，升高溫度也增大皮下組織中毛細(xì)血管壁的滲透性。并且，升高溫度能增大制劑中多數(shù)藥物的溶解度。當(dāng)然，冷卻也基本具有相反的作用。這樣，本發(fā)明使用受控加熱/冷卻影響每個上述因素，以獲得可控的藥物經(jīng)皮吸收。
為了應(yīng)付不同的臨床條件和滿足不同患者的需要，本發(fā)明也以幾種新穎的方式使用受控加熱/冷卻，以使皮膚藥物給藥更靈活和更加可控。更廣泛地說，本發(fā)明提供新穎的用于在應(yīng)用DDDS過程中受控加熱/冷卻(下文稱為“溫度控制裝置”)的方法和裝置，這樣可以開始、減小、增大和停止加熱以滿足不同需要。
本發(fā)明的另一個實施例是基于藥物的效果確定用在DDDS上受控加熱的持續(xù)時間，用于獲得足夠量的額外藥物并使得與給藥不足和過量有關(guān)的治療不夠和副作用降低到最小程度。
根據(jù)具體的應(yīng)用和/或每個患者的需要，通過恰當(dāng)選擇受控加熱的開始時刻、加熱溫度、受控加熱的停止時刻，可達(dá)到下面吸收速率的控制/操作1)在不明顯改變其穩(wěn)態(tài)給藥速率的情況下縮短DDDS中藥物的起始時間；2)在應(yīng)用DDDS期間在需要的時候提供適量的額外藥物；3)在施用DDDS的一段相當(dāng)長時間或其整個持續(xù)時間內(nèi)增大藥物的吸收速率。
在DDDS提供足夠的穩(wěn)態(tài)給藥速率，但起始時間過慢的情況下，縮短起始時間是重要的。在DDDS的給藥滿足藥物的基線劑量，但患者在使用DDDS的特殊時刻需要額外的藥物用于特殊的時間段的情況下，提供適當(dāng)數(shù)量的額外藥物是重要的。增大藥物吸收速率用于那些需要從DDDS獲得高給藥速率的患者。
上述第一方法可以通過在使用DDDS的起始時間施加受控加熱，并設(shè)計加熱持續(xù)足夠長時間以使身體中體循環(huán)或其它目標(biāo)區(qū)域中的藥物濃度升高到治療量左右，之后不久停止加熱(逐漸的)達(dá)到。第二方法可以通過在需要額外藥物時使用受控加熱，并或者在預(yù)定的時刻或者所需額外藥物的作用達(dá)到后停止受控加熱達(dá)到。第三方法可以通過在使用DDDS的起始時刻應(yīng)用受控加熱達(dá)到。在所有這三個方法中，受控加熱的溫度需要設(shè)計得控制所述的藥物給藥速率增加的程度。
由于皮膚的滲透性低，傳統(tǒng)DDDS的起始時間通常較長，并經(jīng)常是不希望有地長。從而，本發(fā)明另一個方面是提供使用受控加熱縮短DDDS起始時間的方法和裝置，優(yōu)選地，沒有實質(zhì)上地改變穩(wěn)態(tài)給藥速率。本發(fā)明這一方面特別有用的應(yīng)用是提供用于使用傳統(tǒng)的、可買得到的DDDS，以縮短醫(yī)療使用時的起始時間，而不需重新設(shè)計DDDS或調(diào)整其穩(wěn)態(tài)給藥速率。
據(jù)認(rèn)為，DDDS中引起藥物吸收變化的重要原因是由環(huán)境溫度和/或人的身體狀況變化引起的DDDS和附近皮膚的溫度變化。當(dāng)然，這些溫度變化能潛在地影響所有這些集體確定DDDS的最終藥物給藥速率的因素。這樣，提供了使用受控加熱/冷卻的方法和裝置的本發(fā)明也能使皮膚和施加在皮膚上的DDDS的溫度變化降低到最小程度。也可以設(shè)想把一種隔熱材料加入到溫度控制裝置中，不但有助于把溫度變化降低到最小程度，還能提高DDDS及其下面皮膚的溫度(通過減少熱損失)，它們每一個方面都能增強(qiáng)皮膚藥物的吸收。
本發(fā)明還涉及使用隔熱手段的方法和裝置，例如由隔熱材料制成的蓋(諸如閉孔的泡沫帶)，具有粘性邊緣，蓋的尺寸略大于DDDS或注射藥物的區(qū)域，當(dāng)使用者的DDDS和/或皮膚暴露在很高的溫度下時(即，熱水沐浴或熱水盆浴，直接日曬，等等)，覆蓋住DDDS/注射藥物。
現(xiàn)代麻醉學(xué)的重要領(lǐng)域是患者控制的麻醉(下文記為“PCA”)，其中，當(dāng)患者感到需要時他給自己一個劑量的藥物。劑量大小和給藥頻度的范圍通常由護(hù)理者(即，醫(yī)師、護(hù)士等)確定。在很多PCA情況中，患者接受基準(zhǔn)速率的藥物，而在感到需要時得到額外的藥物藥丸。本發(fā)明的技術(shù)可用于PCA，其中患者通過正常皮膚藥物片得到基準(zhǔn)劑量并且通過加熱經(jīng)皮鎮(zhèn)痛藥物片得到額外的(“救援的”)劑量。加熱溫度和持續(xù)時間需要設(shè)計得傳遞恰當(dāng)數(shù)量的額外劑量。
通過如注射、植入、用超音速把藥物/藥物制劑打入皮膚以及把藥物/藥物制劑包埋入皮膚之類的方法，可把控釋或緩釋的形式或制劑中的藥物傳送到皮膚和/或皮下組織中的貯藏所/貯存位置。控釋/緩釋形式/制劑使藥物在一段較長的時間內(nèi)逐漸釋放到周圍組織和/或體循環(huán)中。例如，可以皮下注射緩釋胰島素(如Eli Lilly公司的Ultralente鋅胰島素)，以使胰島素在較長一段時間內(nèi)進(jìn)入患者體循環(huán)。但是，一旦將控釋/緩釋形式/制劑給藥到貯存位置，通常就難以改變或控制藥物釋放過程。本發(fā)明的裝置和方法能在控釋/緩釋形式/制劑進(jìn)入到貯藏所/貯存位置以后，受控加熱以增加藥物從控釋/緩釋形式/制劑中的釋放，或控制冷卻以減少藥物從控釋/緩釋形式/制劑中的釋放。例如，很多糖尿病患者在進(jìn)餐前不久需要額外的胰島素，以抑制由于進(jìn)餐引起的血糖濃度增加。但是，皮下注射緩釋胰島素的釋放速率比較恒定。
使用本發(fā)明的方法和裝置，糖尿病患者可以在早晨注射皮下緩釋胰島素，并在進(jìn)餐攝食前不久把受控加熱施放在注射點的皮膚上持續(xù)一段時間，從而獲得額外的胰島素以抑制來自食物的糖份。受控加熱加快貯存位置周圍血液和其它體液的流動，并據(jù)認(rèn)為能提高胰島素的溶解速率。當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，給定的在貯藏所/貯存位置的控釋/緩釋形式/制劑能否隨著溫度的升高釋放出額外的藥物取決于藥物形式/制劑的性質(zhì)。但是，由于熱已知或預(yù)期地能夠加快藥物在它們的制劑中的擴(kuò)散速率，增加血管壁的滲透性，并加速貯存位置周圍體液的循環(huán)，其中每一項都趨向于增強(qiáng)藥物的釋放，對于很多的位于皮下貯存位置的控制/延長藥物劑型/制劑預(yù)計都發(fā)生熱誘導(dǎo)的額外藥物的釋放。
本發(fā)明一個重要的方面是，在應(yīng)用到注射藥物制劑時，特別是延長/受控釋放制劑，與上面討論的應(yīng)用到DDDS的方式相似，可以適當(dāng)?shù)剡x擇受控加熱的溫度以及開始和結(jié)束受控加熱的時刻，以適應(yīng)不同治療和患者個體的需要。
很多可生物降解的聚合物可用于制作控釋/緩釋制劑。特別值得注意的是可生物降解的乳酸/羥基乙酸聚合物，這在Donald L.Wise等人編輯的Marcel Dekker出版社1995年出版的《生物材料和生物工程百科全書手冊》第29章和第33章中有描述，本文引作參考。本發(fā)明的一個重要方面是，如上所述，使用受控加熱控制/調(diào)節(jié)藥物從控釋/緩釋制劑中的釋放速率，控釋/緩釋制劑是由上述聚合物制作的，并優(yōu)選地，使用《生物材料和生物工程百科全書手冊》中所述的方法制作。
對于快速系統(tǒng)吸收很重要的藥物，本發(fā)明是有益的。例如，一般認(rèn)為，成功治療偏頭痛，血流中治療偏頭痛藥物(如二氫麥角胺)的濃度，從偏頭痛開始的一定時間內(nèi)，必須達(dá)到治療量。在這種情況下，如上所述，可以把加熱裝置與正常的藥物注射一起使用。由于加熱通常能加快藥物在它們的制劑中的擴(kuò)散速率，增加血管壁的滲透性，并加速注射點周圍體液的循環(huán)，藥物將更快地進(jìn)入體循環(huán)。
本發(fā)明一個更重要的方面是產(chǎn)生和提供受控加熱的裝置。這些受控加熱產(chǎn)生裝置一般包含發(fā)熱部分和把由發(fā)熱部分產(chǎn)生的熱傳遞到DDDS、皮膚和/或皮下貯藏所和貯存位置的裝置。這些產(chǎn)生受控加熱的裝置一般還包括一個機(jī)構(gòu)(例如帶子、粘合劑，等等)，用于把此裝置固定到DDDS和/或皮膚上。優(yōu)選地，在使用時固定機(jī)構(gòu)把產(chǎn)生受控加熱的裝置牢固固定在適當(dāng)位置，但在用完后也能使此裝置相對容易地取下。另外，這些產(chǎn)生受控加熱的裝置還包括中止發(fā)熱的機(jī)構(gòu)。產(chǎn)生受控加熱的裝置的底部形狀和尺寸一般是特意制作的，以能容納將要使用這些裝置的DDDS。
產(chǎn)生受控加熱的裝置一個實施例是淺的室，包括不透氣的側(cè)壁、底壁和不透氣的頂壁，頂壁上有一些區(qū)域具有有限的和所需的空氣滲透性(如，用微孔膜擋住的孔)。發(fā)熱介質(zhì)放在淺室中，優(yōu)選地，它包括鐵粉、活性炭、鹽、水和，供選擇的鋸末等的混合物。產(chǎn)生受控加熱的裝置優(yōu)選地保存在氣密封的容器中，在使用之前從其中取出。在從氣密封容器中取出后，空氣中的氧氣(“環(huán)境氧氣”)，通過在不透氣頂壁上的具有所需空氣滲透性的區(qū)域，進(jìn)入發(fā)熱介質(zhì)中，啟動發(fā)熱的氧化反應(yīng)(即放熱反應(yīng))。通過選擇頂壁的空氣暴露區(qū)(例如，對于具體的空氣滲透性在蓋上選擇適當(dāng)大小和數(shù)量的孔和/或選擇微孔膜蓋住孔)，和/或通過選擇適當(dāng)數(shù)量和/或比例的發(fā)熱介質(zhì)組成，可以獲得所需的加熱溫度和持續(xù)時間。
這個產(chǎn)生受控加熱的裝置的實施例優(yōu)選地包括把產(chǎn)生受控加熱的裝置固定到皮膚或施用在皮膚上的DDDS的機(jī)構(gòu)。對于那些需要去除或中止加熱的應(yīng)用，發(fā)熱裝置還應(yīng)具有一個機(jī)構(gòu)以使之容易地從DDDS和/或皮膚上去除或用于中止加熱。用于把淺室容易地從DDDS去除而不從皮膚上移去DDDS的一個機(jī)構(gòu)包括發(fā)熱裝置側(cè)壁上的一層粘合劑，發(fā)熱裝置的淺室底部存在沒有粘合劑的區(qū)域或粘附性小的區(qū)域(粘附性小于把DDDS固定到皮膚上的粘合劑)，沒有粘合劑或粘附性小的區(qū)域的形狀與DDDS的相似。當(dāng)這種發(fā)熱裝置施加到皮膚上的DDDS時，發(fā)熱裝置側(cè)壁底部的粘合劑粘附到皮膚上，沒有粘合劑或粘附性小的部分在DDDS的頂上，但沒有粘貼或附著力不強(qiáng)地粘貼在DDDS上。這就使得能夠在不干擾DDDS的情況下取下發(fā)熱裝置。
盡管這種發(fā)熱裝置的一種應(yīng)用是要結(jié)合DDDS使用，但應(yīng)該理解的是，發(fā)熱裝置也可以直接用于皮膚上，以增強(qiáng)藥物從貯存位置或注射點或受控釋放藥物植入點(貯存位置)的釋放，或者加速皮下或肌肉注射藥物的吸收。
本發(fā)明用于產(chǎn)生受控加熱的裝置的發(fā)熱機(jī)構(gòu)并不限于優(yōu)選的鐵粉、活性炭、鹽、水和供選擇的鋸末等組成的放熱反應(yīng)混合物，也可包括用電發(fā)熱的加熱單元。電加熱單元，優(yōu)選地，包括二維的表面，用于把熱傳遞到DDDS和/或皮膚。電加熱單元也可包括溫度反饋系統(tǒng)和放在DDDS或皮膚上的溫度傳感器。溫度傳感器監(jiān)測DDDS或皮膚的溫度，并把基于所測溫度的電信號傳送到控制器，控制器調(diào)節(jié)電加熱單元的電流或電壓，使DDDS或皮膚處的溫度保持在所需水平。優(yōu)選地，可以使用雙面膠帶把電加熱單元固定在皮膚上。
發(fā)熱機(jī)構(gòu)也可包括紅外線發(fā)生單元和機(jī)構(gòu)，把紅外輻射導(dǎo)到DDDS或皮膚上。它也可以有溫度反饋系統(tǒng)和放在DDDS或皮膚上的溫度傳感器，用于控制紅外輻射的強(qiáng)度，使DDDS或皮膚處的溫度保持在所希望的水平。
發(fā)熱機(jī)構(gòu)還可包括微波發(fā)生單元和機(jī)構(gòu)，用于把微波輻射引導(dǎo)到DDDS或皮膚。同樣地，發(fā)熱機(jī)構(gòu)有溫度反饋系統(tǒng)和溫度傳感器，以調(diào)節(jié)微波發(fā)射的強(qiáng)度，把DDDS或皮膚上的溫度維持在所希望的水平。
發(fā)熱機(jī)構(gòu)還可包括含有過冷液體的容器，過冷液體結(jié)晶時發(fā)熱(“放熱”)。結(jié)晶在容器中啟動，例如通過在過冷液體中彎曲金屬片啟動，并且容器放在DDDS或皮膚上，結(jié)晶過程釋放的熱傳遞到DDDS或皮膚上。但是，結(jié)晶釋放的熱通常不能在長時間內(nèi)保持在一個恒定水平。所以，這種發(fā)熱機(jī)構(gòu)對于把升高的溫度在窄的范圍內(nèi)保持較長時間的應(yīng)用是不理想的，但對于僅需要短的加熱持續(xù)時間的情況是有用的，例如對于DDDS，受益于短加熱時間把起始時間降到最低。
一般地，盡管認(rèn)識到了通過加熱增加藥物吸收和釋放速率為DDDS帶來了很多益處，但在某些情況下也需要既能增加也能降低藥物吸收和釋放速率。應(yīng)該理解的是，對于皮膚和控制/延長藥物給藥的更徹底控制是，根據(jù)需要為二者同時提供加熱或冷卻機(jī)構(gòu)，這將是具有優(yōu)勢的。這樣，本發(fā)明一個新穎的方法是，為DDDS、皮膚和/或皮下組織，或者皮膚或皮下組織中的藥物劑型/制劑提供用于加熱或冷卻的方法和裝置，從而能控制藥物的吸收和/或釋放。加熱/冷卻機(jī)構(gòu)包括熱電模塊，它起熱泵的作用，其中，根據(jù)希望的是加熱還是冷卻，可以把電源反向。冷卻機(jī)構(gòu)包括與上述放熱結(jié)晶機(jī)構(gòu)相似的吸熱結(jié)晶機(jī)構(gòu)。
當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，當(dāng)控釋/緩釋形式/制劑進(jìn)入皮膚中或皮下組織后，使用受控加熱和/或冷卻控制藥物吸收和/或釋放能被等同地應(yīng)用到控釋/緩釋形式/制劑。但是，除了加熱和/或冷卻之外的物理機(jī)構(gòu)也可以用作相同的目的。這樣，本發(fā)明的新穎之處在于，提供使用超聲波、電流和機(jī)械振動誘導(dǎo)控釋/緩釋形式/制劑釋放額外藥物的方法和裝置，其中控釋/緩釋形式/制劑已經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)并響應(yīng)這些物理誘導(dǎo)。
本發(fā)明還提供把給藥組件，如經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，與溫度控制組件，如加熱片，集成在一起形成“集成的DDDS片”或稱“集成片”。給藥組件包括藥物制劑敷料器和固定在藥物制劑敷料器中的藥物制劑。屏障和/或隔間防止溫度控制組件和藥物遞送組件之間的不必要的物質(zhì)傳遞。屏障和/或隔間還阻止藥物給藥和溫度控制組件與外部環(huán)境間的物質(zhì)交換或吸收揮發(fā)性物質(zhì)。溫度控制組件包括溫度調(diào)節(jié)元件以及能控制和調(diào)節(jié)溫度調(diào)節(jié)元件發(fā)熱的溫度控制。
給藥組件與公知的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)相似，包括分散于制劑中的藥物，制劑粘附在或包含在藥物敷料器上。藥物制劑敷料器可以是經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)中的任何結(jié)構(gòu)或方法，它使得或引起藥物或藥物制劑傳遞到患者的皮膚上，例如，固定在膠帶上的紗布墊。藥物敷料器包括位于藥物制劑和使用者皮膚之間的限速膜，或者可選擇地使制劑直接與皮膚接觸。物理屏障，如不透氣的醫(yī)用包裝膜，是防止藥物遞送組件和溫度控制組件之間通過直接滲透或蒸汽吸收進(jìn)行物質(zhì)交換的手段。具有藥物制劑的藥物敷料器固定在防止交換的裝置上。這種藥物遞送組件與溫度控制組件集成在一起形成集成片。另外，可把醫(yī)用膠帶層固定在阻隔膜或集成片的其它部分，從而提供了把集成片貼到患者皮膚上的手段。
從集成的DDDS片中吸收治療藥物通常由很多因素決定，包括藥物分子在藥物制劑中的擴(kuò)散系數(shù)、藥物穿過限速膜(如果使用)的滲透系數(shù)、制劑中溶解藥物的濃度、皮膚對藥物的滲透性、在皮膚中和/或皮下其它組織中體液(包括血液)的循環(huán)、皮下組織中毛細(xì)血管壁的滲透性以及藥物吸收進(jìn)入皮下組織的貯存位置和從其中的釋放。據(jù)認(rèn)為，受控加熱可能影響上述每一個因素，這樣，值得并且方便地把溫度控制組件與藥物遞送組件集成在一起。
本發(fā)明集成DDDS片可以使用范圍很寬的藥物制劑。制劑本身可以有很多形式，例如液體、凝膠、膏、糊或固體。一般地，治療藥劑混合或溶解進(jìn)藥物制劑中。本發(fā)明給藥系統(tǒng)企圖使用經(jīng)皮傳送藥物制劑中的藥物，包括但不限于諸如止痛劑、雄激素、麻醉劑和麻藥之類的藥物。藥物制劑敷料器的結(jié)構(gòu)能把持住藥物制劑，以使敷料器上的藥物制劑能容易地從貯存袋中取出并施加到患者的皮膚上。
溫度控制組件具有溫度調(diào)節(jié)元件和溫度控制，以允許使用者調(diào)節(jié)溫度，溫度調(diào)節(jié)元件可以是發(fā)熱元件(例如，加熱片)。加熱片是特別設(shè)計的，以提高經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的效率和治療效果。加熱片的一個重要特征是，它能快速地把皮膚溫度升高到約39℃～43℃的溫度。加熱片能在較長一段時間內(nèi)把皮膚溫度維持在此范圍內(nèi)。這不但提供了前后一致的加熱，而且能防止使用其它方法時由于過熱造成的皮膚損傷。
加熱片的一個實施例對于集成片特別有用。加熱片包括底、邊框壁和蓋圍成的淺室。在淺室中有發(fā)熱介質(zhì)，當(dāng)它與環(huán)境氧氣接觸時可以發(fā)熱。這個室有一個蓋，它是由氧氣不能透過的材料制成的。蓋上區(qū)域有開孔，使氧氣進(jìn)入室中。使用者可以選擇性地蓋住、部分蓋住或打開開孔，以控制空氣流入室中并在那里發(fā)熱。
另外，可以用具有一定空氣滲透性的膜蓋住蓋的部分或全部區(qū)域。這樣，使環(huán)境空氣以所需速率通過蓋流入室中，結(jié)果引起發(fā)熱介質(zhì)的氧化反應(yīng)，在皮膚上產(chǎn)生所需的溫度。氧氣也基本透不過室的底和邊框壁。室中的發(fā)熱介質(zhì)一般包括活性炭、鐵粉、鹽和水。也可加入改善空氣流動的物質(zhì)，如細(xì)木屑。為了保證發(fā)熱元件能正常地工作，本實施例中的各成分比例是很重要的，例如，按照典型的比例活性炭∶鐵粉∶細(xì)木屑∶氯化鈉∶水＝5∶16∶3∶2∶6(重量比)，能制作出相當(dāng)良好的發(fā)熱介質(zhì)。
利用氧化反應(yīng)發(fā)熱的加熱片需要保存在氣密性容器中。當(dāng)集成片從容器中取出時，環(huán)境中的氧氣流入淺室中，引發(fā)發(fā)熱介質(zhì)中發(fā)熱的氧化反應(yīng)。單位時間的發(fā)熱量由氧氣通過蓋流入發(fā)熱介質(zhì)的速率決定?？梢允褂眯∮谏w上所有孔的數(shù)目和尺寸進(jìn)一步控制單位時間的發(fā)熱量。
有效地，像上面簡要描述的一樣，把作為溫度控制組件的加熱片與皮膚藥物遞送組件結(jié)合在一起就產(chǎn)生集成的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)片。
集成的加熱片設(shè)計使患者或護(hù)理者能夠更方便地使用受控加熱，用于更有效地經(jīng)皮藥物給藥。另外，集成加熱片的設(shè)計能在經(jīng)皮藥物給藥中防止錯用或不恰當(dāng)?shù)厥褂檬芸丶訜?。集成加熱片為相關(guān)的藥物制劑提供了更均勻的加熱。當(dāng)患者使用具有獨立溫度控制元件的給藥系統(tǒng)時，使用者就有可能不正確地放置溫度控制元件，或者無意地移動了加熱元件，這可導(dǎo)致藥物制劑的不均勻加熱。獨立的溫度控制元件需要患者或護(hù)理者決定使用哪一種加熱元件、什么時間開始加熱、什么時間結(jié)束加熱、什么樣的溫度范圍是適合的、以及把獨立溫度控制元件的熱傳導(dǎo)到或轉(zhuǎn)移到哪里并且怎樣做。實際的操作可以因患者和因治療而異?；颊吆妥o(hù)理者容易對上述列出的問題做出錯誤決定并且錯用獨立加熱元件。溫度控制元件的不恰當(dāng)使用將導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)乃幬飫┝俊＜杉訜峤M件和藥物遞送組件可降低或消除錯用獨立溫度控制元件的可能性。
集成加熱片的優(yōu)選實施例包括一個盤，它是由對揮發(fā)性液體，特別是水和酒精，有好的阻擋性的材料制成的，但不必對氧氣有好的阻擋性。盤中有一個淺的儲存器，它既能容納藥物制劑也能容納藥物制劑敷料器。藥物制劑粘附在藥物制劑敷料器上，藥物制劑敷料器固定在一種對揮發(fā)性液體有好的阻擋作用的膜上。膜被熱密封在盤的邊緣，在盤和膜之間形成由儲存器限定的密閉隔間。藥物制劑放在所述隔間中。由于盤和室的蓋作為溶劑的阻擋，當(dāng)所述隔間氣密封時，它阻止了物質(zhì)在藥物制劑和外部環(huán)境之間的轉(zhuǎn)移。
膜的頂部是膠帶，其面積略大于膜。膠帶的粘合劑一側(cè)面向膜，膠帶的邊緣延伸超過膜的邊緣。膠帶延伸超過膜的邊緣的那部分用于把集成片固定到使用者的皮膚上。加熱片固定在膠帶的上面，并位于膠帶的中心。合于希望地含有發(fā)熱介質(zhì)的加熱片的內(nèi)側(cè)面積基本等于或略大于藥物制劑敷料器的面積，以提供有效的加熱。換句話說，當(dāng)加熱片固定在膜屏障和藥物敷料器上時，發(fā)熱元件應(yīng)位于任何藥物面積的正上方，這樣基本所有的藥物制劑(也包括阻隔膜)被一致地和均勻地加熱。
在優(yōu)選的實施例中，蓋膜的最外邊緣不密封在盤上，并且膠帶放在蓋膜的上面，其粘合劑一側(cè)粘附在蓋膜上。膠帶的尺寸可以與蓋膜相同，或者優(yōu)選地，略大于蓋膜。如果膠帶略大于蓋膜，膠帶延伸超過蓋膜邊緣的部分靠在盤上。當(dāng)患者從盤上取下膠帶使用時，膠帶可以從盤的一端上剝離。蓋膜沒有密封在盤上的部分(但粘附在膠帶上)被膠帶提起。當(dāng)繼續(xù)剝離時，整個蓋膜以及粘附在上面的藥物制劑，被膠帶提起。這樣，膠帶的上方是加熱片，下方是藥物制劑，接著用此膠帶把集成片粘附到皮膚上。盤的末端可凹進(jìn)去一塊以便于開始剝離。
集成片密封在氣密性容器中。制劑完全密封在盤和阻隔膜之間的空間中，因此在制劑和發(fā)熱介質(zhì)或外部環(huán)境之間不會發(fā)生物質(zhì)交換。發(fā)熱介質(zhì)也密封在氣密性容器中，因此它完全包含在氣密性容器的空間中。這樣藥物制劑完全與溫度控制組件和外部環(huán)境隔離。溫度控制組件與藥物制劑之間隔離。當(dāng)集成片密封在氣密性容器中時，溫度控制組件也與外部環(huán)境之間隔離。這樣，加熱片可以與給藥組件集成在一起，并能一起儲存在氣密性室中，例如由對空氣和潮氣都有很好阻擋作用的膜制成的小袋。
在集成的DDDS片的一個實施例中，阻擋給藥系統(tǒng)組件和溫度控制組件之間不希望的物質(zhì)傳遞的屏障可以包括一個或多個腔或隔間，藥物遞送組件和溫度控制組件在其中是隔離的，但結(jié)構(gòu)上仍集成在一起。根據(jù)具體的藥物制劑和溫度控制組件的需要，這些腔可以是不透氣的物質(zhì)。同樣的，阻擋藥物給藥和溫度組件之間物質(zhì)傳遞的裝置包括腔或小袋，其中儲存著集成加熱片。根據(jù)需要，潮氣、氧氣、光或其它環(huán)境因素不能透過腔或小袋。
在集成加熱片的另一實施例中，提供了防止不合希望的熱損失的手段。防止不合希望的熱損失的手段包括在藥物給藥和溫度控制組件中使用隔熱材料。其它防止不合希望的熱損失的手段包括使用粘合劑以及其它把集成DDDS片固定和密封到使用者皮膚上的手段，這樣熱不能從藥物遞送組件和溫度控制組件未固定的邊緣或角上散失，并且定做的集成加熱片形狀和樣子能更好地適合使用者身體的特殊部分。
在本發(fā)明的一個實施例中，提供了防止不合希望的熱損失的手段。在某些情況下，把片的角固定在使用者的皮膚上是困難的。圖4示出的集成加熱片基本呈橢圓形。與長方形或方形的片比，橢圓形沒有角。因此，橢圓形消除了角，實現(xiàn)了防止熱從未固定的角散失，而角是難以固定的并產(chǎn)生不合希望的熱損失。
本發(fā)明的另一個實施例為發(fā)熱組件提供了泡沫蓋。泡沫帶蓋有隔熱的性能，能把通過蓋的熱損失降到最小程度，并能防止環(huán)境溫度的變化不利地影響對加熱的溫度控制元件的發(fā)熱。并且，也設(shè)計了能隔絕集成加熱片暴露表面的隔熱蓋。
經(jīng)常需要發(fā)熱介質(zhì)和藥物制劑在儲存和/或使用期間相互間完全密封并密封于外部環(huán)境中。盡管需要復(fù)雜的密封用于保存藥物制劑和發(fā)熱介質(zhì)，但也需要提供便于應(yīng)用和使用的上述兩個組件。本發(fā)明新穎的結(jié)構(gòu)既能滿足組件在保存和/或使用期間的隔離，也能方便應(yīng)用和使用。
本發(fā)明溫度控制組件和藥物遞送組件優(yōu)選的是隔離的。使用隔離的溫度控制組件和隔離的藥物遞送組件是為防止或避免與環(huán)境之間和與裝置的其它組件之間的不合希望的反應(yīng)。例如，隔離的溫度控制組件可以是封裝在完全氣密性環(huán)境中的放熱介質(zhì)，并具有能防止溫度控制組件中的發(fā)熱介質(zhì)、環(huán)境和藥物遞送組件之間不合希望的物質(zhì)傳遞的屏障。同樣的，隔離的藥物遞送組件可以封裝在完全氣密性室中，并具有能防止外部環(huán)境、溫度控制組件和藥物遞送組件之間不合希望的物質(zhì)傳遞或交換的屏障。取決于發(fā)熱介質(zhì)和使用的藥物制劑，每個組件所需的隔離可以是不同的。
沒有仔細(xì)的設(shè)計，企圖把放熱氧化反應(yīng)與經(jīng)皮藥物給藥結(jié)合將是行不通的和無效的結(jié)合。因為組件沒有恰當(dāng)?shù)睾头奖愕馗綦x，有些是行不能的和無效的。通過蒸氣吸收，藥物制劑中的物質(zhì)可受損失到和/或弄壞發(fā)熱氧氣化反應(yīng)元件。在儲存期間，從藥物制劑中丟失的物質(zhì)可引起藥物制劑的功能與所希望的原始狀態(tài)明顯不同。并且，溫度控制元件的物質(zhì)也可與藥物制劑發(fā)生不合人意的反應(yīng)，使藥物制劑失效或無效。其它結(jié)合對于制造和使用來說是困難的或不切實際的。
上述實施方案的詳細(xì)描述

圖1-29示出了不同溫度控制或其它裝置和經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)。應(yīng)該理解的是，所給出的示圖和以下的說明并不意味著是對任何特定裝置的實際視圖的圖示，而僅是作為理想化的代表，比其它的可能圖示更清楚和徹底地描述本發(fā)明。各圖中相同的元件使用相同的數(shù)字表示。
圖1示出的本發(fā)明溫度控制裝置100，包括由底壁102、頂壁104和側(cè)壁106圍成的室，其特征在于溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108放置在其中。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108包括發(fā)熱氧化反應(yīng)機(jī)構(gòu)、電加熱單元、放熱結(jié)晶機(jī)構(gòu)、吸熱結(jié)晶機(jī)構(gòu)、加熱/冷卻機(jī)構(gòu)、冷卻機(jī)構(gòu)，等等。
圖2示出的本發(fā)明溫度控制裝置100，包括由底壁102、頂壁104和側(cè)壁106圍成的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108。底壁102優(yōu)選地是塑料，側(cè)壁106優(yōu)選地是由柔性的不透氣的材料制成，例如不透氣的閉孔泡沫材料。溫度控制裝置100底壁102的一部分或全部包括粘合材料112，用于粘貼到DDDS或患者的皮膚上。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108優(yōu)選地包括以適當(dāng)比例組成的活性炭、鐵粉、氯化鈉和水。供任選擇地，此組成中可以加入鋸末以使空氣在此組成中流動和/或為此組成提供一個“體部”。頂壁104優(yōu)選的也是由柔性的不透氣的材料制成，其中穿過有孔114。優(yōu)選地，在頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間有一層透氣膜116，以調(diào)節(jié)通過孔114到達(dá)溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的空氣量。透氣膜優(yōu)選的是多孔膜(例如CoTranTM牌9711號微孔聚乙烯膜，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司生產(chǎn))。
圖3示出的本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)120(以下記為DDDS120)包括由柔性材料制成的殼122。殼122優(yōu)選地包括側(cè)壁124和頂壁126，殼122中有藥物制劑128。優(yōu)選地，DDDS側(cè)壁124的底部包括粘合劑132以把DDDS120粘貼在患者的皮膚上。
圖4表示把圖2的溫度控制裝置100粘貼到圖3的DDDS120上。DDDS120粘貼到患者皮膚134的一部分上。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的面積優(yōu)選地略大于藥物制劑128的面積。溫度控制裝置100和DDDS120優(yōu)選地貯存在氣密性容器分開的艙室中(或者貯存在分開的氣密性容器中)。
圖25-27表示集成片的不同視圖。集成片2包括溫度控制組件20和藥物遞送組件4。集成片2保存在金屬箔小袋6中。
藥物遞送組件4還包括盤8，其中有藥物制劑儲存器40和基本與藥物制劑儲存器40一樣大的藥物敷料器儲存器42。盤8具有沿其周邊延伸的邊緣44。藥物制劑10放置在盤8的制劑儲存器40中。紗布12放在敷料器儲存器42中，并與放在制劑儲存器40中的藥物制劑相接觸。薄膜屏障16可以松開地固定在盤8的邊緣44上和固定在紗布12上。固定在盤8的邊緣44上的薄膜屏障16限定了一個藥物制劑隔間。膠帶18可以松開地固定在盤8的邊緣44上和固定在薄膜屏障16的上方。膠帶18比薄膜16、紗布12和藥物制劑10都寬并且長，使得膠帶18超出了薄膜16、紗布12和藥物制劑10的周邊。膠帶底側(cè)的粘合劑用于把集成片固定在使用者的皮膚上，并把膠帶18固定在盤8上。
溫度控制組件20還包括片儲存器52。片儲存器由醫(yī)用帶基22、泡沫帶框24和泡沫帶蓋28圍成。發(fā)熱介質(zhì)放在片儲存器52中。蓋28上有多個孔32?？?2可以選擇性地由透氧氣孔蓋54或空氣流動速率限制孔蓋54蓋住或打開?？咨w54使之能夠通過蓋住或打開一些或全部的孔32，或者通過改變打開孔的持續(xù)時間，可以選擇性地調(diào)節(jié)蓋28滲透性?？?2也可以選擇有空氣滲透性的膜(未示出)蓋住。
在優(yōu)選的實施例中，隔離藥物遞送組件的裝置是由薄膜屏障16和盤8圍成的室。其它隔離藥物遞送組件的裝置包括其它可供選擇的物理屏障。
圖3示出的優(yōu)選實施例給出了用于隔離溫度控制組件的手段包括金屬箔小袋6。其它把此組件與外界環(huán)境因素隔離的手段包括其它可供選擇的物理屏障，用于把集成片組件與環(huán)境隔開。
圖2示出的一個實施例給出的溫度控制組件20包括界定在不透氣蓋28中的孔32，孔32可以選擇性地蓋住或打開。其它控制溫度手段的設(shè)計與溫度控制組件20中的發(fā)熱介質(zhì)34有關(guān)。這種可供選擇的手段包括用于調(diào)節(jié)溫度的電子裝置和用于控制由放熱反應(yīng)產(chǎn)生的加熱的其它方法(即環(huán)境氧氣通過框壁進(jìn)入發(fā)熱介質(zhì))。
在圖2所示的優(yōu)選實施例中，溫度調(diào)節(jié)元件是發(fā)熱介質(zhì)34，更具體地是能經(jīng)受與氧的放熱氧化反應(yīng)的介質(zhì)。也可以設(shè)計其它溫度調(diào)節(jié)元件，如電子發(fā)熱元件和其它放熱化學(xué)反應(yīng)。
應(yīng)該考慮膠帶和隔膜的相對位置以及粘合劑和熱密封的相對強(qiáng)度以使片容易地從盤上取下而不會無意地拆卸集成片2。如圖4所示，優(yōu)選熱密封膜16至少有一個端部17與盤之間保持不密封，但貼在膠帶上。這使熱密封膜16可以用膠帶取下，而不是仍固定在盤8上。在圖4所示的實施例中，發(fā)現(xiàn)從約距膜16的窄端2mm處中止熱密封帶是適合的。
在實際實驗中，溫度控制裝置100包括側(cè)壁106，它是由1/4英寸厚的長方形泡沫帶(4層1779號1/16英寸厚的白色泡沫帶，3M公司，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis的公司，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis)圍成，外部尺寸約為2.25英寸×4英寸，其中有內(nèi)部尺寸約為1.75英寸×3.5英寸的開口；底壁102，包括尺寸約為2.25英寸×4英寸的長方形醫(yī)用帶(1525L號塑料醫(yī)用帶，3M公司產(chǎn)品，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis的公司產(chǎn)品，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis)，其沒有粘合劑的一側(cè)與側(cè)壁106的底部相接；頂壁104，包括長方形1/32英寸厚的泡沫帶(9773號1/32英寸黃褐色的泡沫帶，3M公司產(chǎn)品，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis的公司產(chǎn)品，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis)，其中有32個孔114(直徑約1/16英寸)。側(cè)壁106、底壁102和頂壁104圍成一個室。頂壁104的孔114由透氣膜116蓋住，透氣膜116包括多孔膜(9711號CoTranTM膜，3M公司，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis的公司，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis)，放置于頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間。放置在室中的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108包括活性炭、鐵粉、鋸末、氯化鈉和水按重量比約為5∶21∶3∶2∶6重量約為31克的混合物。
在志愿者皮膚上測試了溫度控制裝置100，其中把溫度探頭放在溫度控制裝置100和志愿者皮膚之間測量溫度。溫度試驗的結(jié)果示于圖7和表D中，可以看出溫度控制裝置100能把皮膚的溫度在窄的、升高的約為41℃～44℃的范圍內(nèi)保持較長一段時間(至少840分鐘)。
表D
上述實驗結(jié)果和這里對加熱片的描述顯示出加熱片比在先技術(shù)具有獨特的優(yōu)勢，并且在某些情況下，比其它溫度控制裝置的發(fā)熱方法也具有獨特的優(yōu)勢。加熱片提供一種安全的手段，借此可以升高皮膚的溫度。由于發(fā)熱元件是控制的鐵粉與氧氣之間的氧化反應(yīng)，大大減少了發(fā)熱元件過熱并產(chǎn)生皮膚外傷的機(jī)會。使用有選擇的空氣流動速率的蓋限制與鐵粉接觸的氧氣的數(shù)量，放熱反應(yīng)的發(fā)熱能維持在安全的溫度范圍內(nèi)。并且，發(fā)熱元件不能含有危險性化學(xué)物質(zhì)。由于反應(yīng)物是粉末的形狀，如果盛反應(yīng)組件的室被刺破，與如果反應(yīng)組件主要是液體的情況相比，它們不容易泄露。
加熱片的使用也是方便的。由于設(shè)計的加熱片在氧化反應(yīng)和環(huán)境氧氣之間具有選擇性滲透屏障，所以可能改變和調(diào)節(jié)由室中氧化反應(yīng)發(fā)熱升高的溫度。通過改變蓋上孔的數(shù)量和/或尺寸可以做到這一點。本發(fā)明的一個實施例提供了透氣的氣孔蓋，用于把蓋上的氣孔蓋住。使用者能選擇性地蓋住或打開一個或幾個孔，以加快或降低放熱反應(yīng)的速率，從而調(diào)節(jié)和控制發(fā)熱元件產(chǎn)生的熱。另外，透氣膜暴露的表面積極大地決定了氧氣與發(fā)熱元件接觸的速率，為了把溫度調(diào)節(jié)在窄的可用的溫度范圍內(nèi)，可以覆蓋暴露表面積的所需部分。
通過調(diào)節(jié)反應(yīng)物暴露在氧氣中的時間和/或通過調(diào)節(jié)放在隔間中反應(yīng)物數(shù)量，可以改變加熱的持續(xù)時間。加熱片所能調(diào)節(jié)的容量使得加熱片可應(yīng)用于多個方面，以滿足患者或護(hù)理者的需要。加熱片另一個便利的特征是它使用氧氣激活發(fā)熱元件。通過把加熱片簡單地暴露在環(huán)境氧氣中就能方便地激活加熱片，例如當(dāng)加熱片在使用前從氣密性小袋中取出時。加熱片不需要電或其它的外部能源就能發(fā)熱，因此便于攜帶。
加熱片的獨特之處還在于，它提供了經(jīng)皮藥物給藥中受控加熱所需的低成本的溶液。加熱片的制作并不十分復(fù)雜，并且加熱片的設(shè)計和外形使加熱片容易銷售和貯存。制作加熱片的元件容易從已建立起來的工業(yè)貨源中以較低的成本獲得。加熱片也是環(huán)境友好的。
本發(fā)明另一個新穎的特征是在發(fā)熱裝置中提供了隔熱層。如圖25所示，本發(fā)明的一個實施例除去用于把熱傳遞到被加熱的目標(biāo)(即經(jīng)皮藥物片，加熱裝置下面的皮膚區(qū)域)的表面外，發(fā)熱元件在所有方向上與環(huán)境空氣之間都是隔熱的。裝置4中圍繞發(fā)熱介質(zhì)8的隔熱層6使裝置4與外部環(huán)境之間隔熱，并使發(fā)熱介質(zhì)8中更好地累積熱量。這意味著，與沒有隔熱層的裝置相比，用低的發(fā)熱速率能達(dá)到相同的加熱溫度。本發(fā)明使給定數(shù)量的發(fā)熱介質(zhì)發(fā)熱持續(xù)時間延長，這對于需要緊湊型的裝置是非常需要的。如果加熱裝置直接作用到皮膚上，通過使發(fā)熱介質(zhì)有效但產(chǎn)生略低的加熱溫度，也把燙傷皮膚危險的可能性降到最低。
圖8示出溫度控制裝置150另一個實施例，包括由底壁102、頂壁104和側(cè)壁152圍成的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108。下面?zhèn)缺?52伸出底壁102一段距離形成空腔154。底壁102優(yōu)選的是由塑料帶制成，側(cè)壁152優(yōu)選的是由柔性的不透氣的材料制成，例如不透氣的閉孔泡沫材料。溫度控制裝置150底部的一部分，在側(cè)壁152的底部上包括粘合材料112，并且優(yōu)選地在底壁102的底部包括第二粘合材料156，其中，第二粘合材料156的附著力比粘合材料112的小。同樣地，溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108優(yōu)選地包括以適當(dāng)比例組成的活性炭、鐵粉、氯化鈉、水和供選擇的鋸末。頂壁104優(yōu)選的也是由柔性的不透氣的材料制成，其中有孔114。優(yōu)選地，在頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間有一層透氣膜116，以調(diào)節(jié)通過孔114到達(dá)溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的空氣量。
圖9示出的DDDS160包括由柔性材料制成的殼122。殼122優(yōu)選地包含側(cè)壁124和頂壁126，殼122中放有藥物制劑128，并且可以包含膜130，膜130可以是限速膜。
圖10表示附著在圖9的DDDS160上的圖8的溫度控制裝置150。DDDS160放在(或用粘合劑粘貼到，沒有示出)患者皮膚134的一部分上，并且溫度控制裝置150放在DDDS160上，使得DDDS160位于空腔154中(見圖8)。粘合材料112粘貼到皮膚134上并把溫度控制裝置固定在適當(dāng)位置上。如果DDDS160沒有粘貼在皮膚上，溫度控制裝置150把DDDS160固定在適當(dāng)位置上。優(yōu)選地，用粘合材料(沒有示出)把DDDS160粘貼到皮膚134上，溫度控制裝置150放在DDDS160上。用粘合材料112把溫度控制裝置150粘貼在皮膚134上，用第二粘合材料156(第二粘合材料156的附著力比DDDS160和皮膚134間的任何粘貼粘合劑(沒有示出)的都小并且小于溫度控制裝置150和皮膚134間的粘合材料112的附著力)把溫度控制裝置150粘貼到DDDS160上。這種安排能保證溫度控制裝置150和DDDS160與皮膚134間的附著，還能在不取下DDDS160的情況下取下溫度控制裝置150。
圖11示出的DDDS166包括由柔性材料制成的殼123。殼123優(yōu)選地包括頂壁125和膜103，該膜可以是限速膜，殼123中放有藥物制劑128。圖12表示把圖8的溫度控制裝置150粘貼到圖11的DDDS165上，類似于圖10的說明。
表B血清睪丸激素濃度
在設(shè)計用于確定受控加熱的給藥系統(tǒng)是否會明顯增強(qiáng)睪丸激素的吸收的試驗研究中，一個成年志愿者在第一治療臂上接受了Androderm5mg片12小時，在第二治療臂上接受了Androderm5mg片加CHADD受控加熱活化的經(jīng)皮給藥片12小時。每個治療臂都保持三天的時間。Androderm片是美國猶他州鹽湖城的TheraTech公司生產(chǎn)的。CHADD片是ZARS公司制造的，其功能和設(shè)計與產(chǎn)生表D(在下面)數(shù)據(jù)所用的加熱片相似。它由5個構(gòu)件組成泡沫帶蓋、微孔膜、發(fā)熱介質(zhì)、泡沫帶儲存器和底部膠帶層，發(fā)熱介質(zhì)裝在泡沫帶儲存器中。除了發(fā)熱介質(zhì)外，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司制造了所有用于CHADD片構(gòu)件的材料。
因此，可以認(rèn)為，提高溫度增加皮膚的滲透性(與沒有這樣加熱機(jī)構(gòu)的ATTS120比)，并引起進(jìn)入患者體循環(huán)中的睪丸激素加快。這將使得血清睪丸激素更快地達(dá)到所需的治療量。還認(rèn)為加熱能增強(qiáng)皮下組織的體液循環(huán)和血管壁的滲透性，并使睪丸激素用很少的時間進(jìn)入皮下組織貯存位置。結(jié)果，患者更快地接收了雄激素化合物并收到了改善的治療(與不加熱的ATTS120不能遞送足夠量的睪丸激素的情況比)。
應(yīng)該理解的是，所希望的增加體循環(huán)中雄激素的濃度可以通過增加給藥系統(tǒng)遞送的雄激素的濃度、和/或給藥系統(tǒng)遞送的雄激素衍生物和/或不同的雄激素達(dá)到。例如，為了增加體循環(huán)中睪丸激素的濃度，可以通過給藥系統(tǒng)遞送睪丸激素庚酸鹽。這樣，給藥系統(tǒng)雄激素(在此情況中為睪丸激素庚酸鹽)方便了體循環(huán)中目標(biāo)雄激素(睪丸激素)濃度的增加。
1.在設(shè)計用于確定受控加熱給藥系統(tǒng)的發(fā)熱是否明顯增加睪丸激素的吸收的研究中，在12小時的時間內(nèi)采集了六個成年志愿者的血清睪丸激素水平。接著，志愿者在第一治療臂上接受了Andorderm5mg片12小時。志愿者又在第二治療臂上接受了Andorderm5mg片加CHADD受控加熱活化的經(jīng)皮給藥片12小時。每個治療臂都保持三天的時間。Androderm片是美國猶他州鹽湖城的TheraTech公司生產(chǎn)的。CHADD片是ZARS公司制造的，其功能和設(shè)計與產(chǎn)生表D(在下面)數(shù)據(jù)所用的加熱片相似。它由5個構(gòu)件組成泡沫帶蓋、微孔膜、發(fā)熱介質(zhì)、泡沫帶儲存器和底部膠帶層，發(fā)熱介質(zhì)裝在泡沫帶儲存器中。除了發(fā)熱介質(zhì)外，美國明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司制造了所有用于CHADD片構(gòu)件的材料。在CHADD片和Androderm片之間放入紗布帶以便于用完后取下CHADD片。
在非治療臂上于0、1、2、4、6、8、10和12小時采集用于測定血清睪丸激素濃度的靜脈血液樣本，以得到基線數(shù)據(jù)。在施片前(0小時)以及施片后的2、4、6、8、10和12小時采集用于檢測血清睪丸激素濃度的靜脈血樣。在12小時抽完血后，取下片系統(tǒng)。所選擇的Androderm睪丸激素經(jīng)皮系統(tǒng)是5mg系統(tǒng)，它具有24cm2的總接觸面積和15cm2藥物儲存器，其中含有溶解在酒精基凝膠中的24.3mg睪丸激素USP。使用放射性免疫分析確定血清睪丸激素濃度。表B-1給出了0、1、2、4、6、8、10和12小時的血清睪丸激素濃度。作為試驗研究，本研究表明，使用具有受控加熱輔助的藥物給藥片(CHADD片)的雄激素睪丸激素經(jīng)皮系統(tǒng)的睪丸激素給藥，與單獨使用Androderm睪丸激素經(jīng)皮系統(tǒng)片相比，受檢者血液中產(chǎn)生了明顯高的睪丸激素濃度。
表B-1
實施例2圖8-12示出了使用本發(fā)明實施例的另一個實例，它用于尼古丁經(jīng)皮給藥以抑制對尼古丁的需求，包括使用者把尼古丁DDDS160、165放到皮膚134上。數(shù)小時后，使用者血流中得到穩(wěn)態(tài)的尼古丁濃度，這足以抑制對尼古丁的基本需求。當(dāng)使用者對尼古丁的需求開始增加時，使用者把溫度控制裝置150放在DDDS160、165上面。優(yōu)選的，在放熱反應(yīng)消耗完溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108前，溫度控制裝置150至少加熱15分鐘。加熱加快了尼古丁穿過皮膚的傳送，并加快了DDDS160、165下方組織中血液的流動，從而以加快的速率把儲存在DDDS160、165下方組織中的尼古丁帶入體循環(huán)。結(jié)果，使用者血液中尼古丁的濃度快速增加以治療對尼古丁的迫切需求。加熱后，尼古丁吸收速率逐漸回到正常的血流中尼古丁穩(wěn)態(tài)濃度。
升高溫度增加DDDS160、165中制劑活性成分的擴(kuò)散系數(shù)和增加穿過DDDS160、165中限速膜130的滲透系數(shù)，這轉(zhuǎn)而增加了活性成分進(jìn)入患者體內(nèi)的總速率。因此增加了血流中活性成分的濃度。結(jié)果，患者得到改善的和恰當(dāng)?shù)男Ч?br> 從溫度控制裝置150中釋放的熱提高皮膚134和DDDS160、165的接觸表面到約60℃的溫度，優(yōu)選的是在約36～46℃之間的窄溫度范圍，更優(yōu)選的是在約37～44℃之間，并且在一段時間內(nèi)維持此溫度(即，大約4小時)。在這段時間內(nèi)，熱量加快了藥物從DDDS160、165中釋放的速率、穿過皮膚134的滲透速率和血液循環(huán)的速率，較快地把芬太尼帶入體循環(huán)中。當(dāng)放熱反應(yīng)停止后(約4小時)，血流中藥物的吸收和濃度開始從DDDS160、165放熱引起的較高的水平降低到正常(不加熱的)水平?；颊呃^續(xù)使用此系統(tǒng)到一定的總共在48到72小時之間時間。與不使用溫度控制裝置150的DDDS160、165相比，藥物開始在血流出現(xiàn)的時間明顯提早，縮短了起始時間，并且在使用的最初幾小時內(nèi)血流中藥物濃度明顯高于不加熱DDDS160、165產(chǎn)生的濃度。治療性的血清藥物濃度因人而異。例如，某些人響應(yīng)高于0.2ng/ml的濃度。參考圖6，用加熱系統(tǒng)達(dá)到0.2ng/ml濃度所需的時間是用不加熱系統(tǒng)的三分之一(即，約70分鐘與約210分鐘相比)。
一段時間之后，當(dāng)溫度控制裝置150的放熱反應(yīng)逐漸停止發(fā)熱時，血流中藥物的濃度開始逐漸達(dá)到其正常的穩(wěn)態(tài)藥物濃度，如果有充足的時間，在不加熱的DDDS160、165中最終也將達(dá)到這種濃度。結(jié)果，溫度控制裝置150在沒有明顯改變穩(wěn)態(tài)給藥速率的情況下明顯縮短片中藥物的起始時間，從而，此方法提供的重要優(yōu)點在于，在沒有明顯改變穩(wěn)態(tài)給藥速率的情況下可以縮短已在臨床使用的DDDS160、165的起始時間，所述穩(wěn)態(tài)給藥速率不僅是足夠的，而且是護(hù)理者和患者所熟悉的。
患者把這種DDDS160、165放在自己的皮膚上。如果患者從DDDS160、165接受的藥物化合物劑量不足，患者就把溫度控制裝置150放在DDDS160、165上。溫度控制裝置150產(chǎn)生的熱提高了DDDS160、165中制劑的溫度，并在DDDS160、165應(yīng)用過程的相當(dāng)大部分或全部中維持此升高的溫度。制劑溫度的升高增加了制劑中藥物化合物的溶解度。因此，更多藥物化合物溶解在制劑中，便得到較高的藥物化合物經(jīng)皮滲透的驅(qū)動力。結(jié)果，較多的藥物化合物進(jìn)入患者體內(nèi)。
盡管實施例1-10討論了具體藥物的應(yīng)用，但應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不局限于任何特殊藥物。應(yīng)該理解的是，相當(dāng)多的藥物種類和特殊藥物可以在本發(fā)明中使用。藥物種類包括但不限于雄激素、雌激素、非類固醇抗炎癥藥、抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁劑、抗生素、抗癌藥、局部麻醉藥、止吐藥、抗傳染藥、避孕藥、抗糖尿病藥、類固醇、抗過敏藥、抗偏頭痛藥、戒煙藥和減肥藥。特定藥物包括但不限于睪丸激素、雌二醇、硝酸甘油、可樂寧、地塞米松、冬青油、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黃體酮、胰島素、維生素A、維生素C、維生素E、丙胺卡因、丁哌卡因、sumatriptan、和二氫麥角胺。
圖13-19表示溫度控制裝置170的另一個實施例。圖13表示的溫度控制裝置170與圖8所示的實施例相似，但包括由多個室172組成的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108，室172之間由不透氣壁174隔開。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108基本由底壁102、頂壁104和側(cè)壁152圍成。再次，溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108優(yōu)選的包括地組份有活性炭、鐵粉、氯化鈉、水和供選擇的鋸末，每個室172中放有此組份。頂壁104優(yōu)選的也是柔性的不透氣材料，其中穿有多個孔114，優(yōu)選地，每個室172有一行孔114。在頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間放有透氣膜116，以調(diào)節(jié)通過孔114達(dá)到溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的空氣量。頂壁104至少有一個蓋蓋住用于調(diào)節(jié)空氣進(jìn)入室172的多個孔114。如圖13所示，頂壁104上有三層蓋。第一蓋層176貼在頂壁104上，并有開口178(見圖17)以使3個孔114中露出2個。第二蓋層182貼在第一蓋層176上并有開口184(見圖15)以使3個孔114中露出1個。頂蓋186，沒有開口，貼在第二蓋層182上。這樣，患者對室172暴露在環(huán)境空氣中的百分?jǐn)?shù)有不同的選擇。如果需要從三分之一室中發(fā)熱，去掉頂蓋186，如圖14和15所示。如果需要從三分之二室中發(fā)熱或如果第一個三分之一的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108用完后還需要另外的熱，頂蓋186和第二蓋層182都去掉，如圖16和17所示。如果需要所有室的發(fā)熱或如果第一個和第二個三分之一的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108用完后還需要另外的熱，頂蓋186、第二蓋層182和第一蓋層176都去掉，如圖18和19所示。當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，能使用具有任意數(shù)量孔的、或多或少的蓋層，以激活任意所需數(shù)量的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108。
從而，舉例來說，患者能在使用溫度控制裝置170時有很多的選擇，用于抑制劇痛。當(dāng)劇痛發(fā)作時，患者把溫度控制裝置170放在止痛藥物DDDS上并按以下任一項做1)取決于治療劇痛所需額外的止痛藥物的多少去除必需的蓋，激活特定數(shù)量或百分?jǐn)?shù)的室172。優(yōu)選地，當(dāng)不再需要額外的止痛藥物時，還可以優(yōu)選地重新貼上蓋以中止放熱反應(yīng)。
2)激活特定數(shù)量或百分?jǐn)?shù)的室172，用完那些室172中所能產(chǎn)生的熱量，接著激活另外的(未激活的)室172。這延長了溫度控制裝置170的加熱時間?？偧訜釙r間的長度由特定患者劇痛的典型持續(xù)時間確定。
3)激活足夠的室172以治療一次發(fā)作的劇痛，并保留加熱片在原位置。當(dāng)下一次發(fā)作的劇痛到來時，激活未用的室172。
圖20示出的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)190(下文記為“DDDS190”)具有限速膜192。DDDS190的結(jié)構(gòu)與圖3中的相似。但是，DDDS190包括限速膜192，它位于藥物制劑128和患者皮膚134之間。
一般地，藥物制劑128中藥物通過限速膜192的滲透性明顯低于藥物制劑128中藥物進(jìn)入普通患者皮膚的滲透性。限速膜192的使用能使總滲透達(dá)最小程度，并調(diào)節(jié)給予患者藥物的數(shù)量，從而避免發(fā)生藥物過量。本發(fā)明的另一個方面是使用溫度敏感的限速膜，使得藥物通過限速膜的滲透速率隨溫度升高明顯增大。使用這種DDDS190，上述溫度控制裝置100(圖1和2)、150(圖8)和170(圖13)能用于增大穿過限速膜192的藥物給藥速率，達(dá)到治療劇痛、減小起始時間、增大穩(wěn)態(tài)給藥速率或其它上述優(yōu)點。
可能的溫度控制機(jī)構(gòu)并不局限于放熱反應(yīng)混合物，例如上述的鐵粉、活性炭、鹽、水和鋸末。圖21示出一種電子溫度控制機(jī)構(gòu)200，包括電加熱元件202，它由底壁202、頂壁104和側(cè)壁152圍住(如圖8相似)。側(cè)壁152，優(yōu)選地，在底壁102下面延伸一段距離以界定空腔154。當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，電加熱元件202不必要有形成空腔154的側(cè)壁152。
底壁102和側(cè)壁152優(yōu)選地由柔性的不透氣材料制成，例如不透氣的閉孔的泡沫材料。溫度控制裝置200底部的一部分包括在側(cè)壁152上的粘合材料112，并優(yōu)選地包括在底壁102底部的第二粘合材料156，其特征在于第二粘合材料156的附著力優(yōu)選的小于粘合材料112的。電加熱元件202優(yōu)選的包括柔性的電阻板，當(dāng)通過線206和208提供電流時它能發(fā)熱。電流優(yōu)選地由電池212提供，電池212附著在控制機(jī)構(gòu)214和電子開關(guān)216上。電池212、控制機(jī)構(gòu)214和電子開關(guān)216優(yōu)選地附著在頂壁104的頂表面上。通過觸發(fā)電子開關(guān)216，電流開始從電池212流向電加熱元件202，從而使電加熱元件202工作。溫度傳感器218，例如熱敏電阻，優(yōu)選地附著在底壁102的底部，并通過電線222把信號(對應(yīng)于底壁102底部的溫度)傳遞到控制機(jī)構(gòu)214。控制機(jī)構(gòu)214調(diào)節(jié)電加熱元件202的電流，以使電加熱元件202快速地把底壁102和DDDS(未示出)頂部之間接觸面的溫度升高到預(yù)定水平?？刂茩C(jī)構(gòu)214可以包括以下特征1)允許醫(yī)師或護(hù)理者為每個患者設(shè)定每個加熱周期長度的機(jī)構(gòu)，它使醫(yī)師能夠限制加熱，因此也限制了基于患者狀況患者所能接受的額外藥物的數(shù)量；2)允許醫(yī)師或護(hù)理者設(shè)定加熱周期間的最短時間的機(jī)構(gòu)，因此限制了患者通過增加的熱量獲得額外藥物的頻度；3)允許醫(yī)師或護(hù)理者設(shè)定預(yù)定溫度的機(jī)構(gòu)；和/或4)允許醫(yī)師或護(hù)理者受控加熱溫度曲線的機(jī)構(gòu)，例如在預(yù)定的時間周期內(nèi)逐漸提高加熱溫度或降低溫度。這些特征有可能讓那些簡單的DDDS給醫(yī)師和/或患者在額外藥物的給藥數(shù)量和時間上有多種控制選擇可能性。
表D
因此，可以看出，加熱降低徹底和深入失去知覺的起始時間約33％。
例如，如圖23所示，如果患者體內(nèi)的藥物水平需要調(diào)節(jié)時，就把溫度控制裝置300放在DDDS160上。加熱使藥物吸收增加(如上所述)，冷卻則減少藥物吸收以防止藥物過量。圖23示出的溫度控制裝置300是既能用于加熱也能用于冷卻的熱電模塊。溫度控制裝置300作為小型熱泵，其中低壓直流電源304在熱電單元310中沿一個方向306提供電流，這將加熱溫度控制裝置300的第一側(cè)面308(優(yōu)選的為陶瓷基板)和冷卻溫度控制裝置300第二側(cè)面312(優(yōu)選的為翅片散熱結(jié)構(gòu))。如果電流方向相反，則冷卻第一側(cè)面308和加熱第二側(cè)面。
如圖24所示，使用閉環(huán)溫度控制器314控制溫度控制裝置300。溫度控制器314包括正直流節(jié)點316和負(fù)直流節(jié)點318，為主電路320供電。主電路320通過電壓放大器324和電源放大器326把電信號322傳送到熱電單元310。主電路320還包括溫度傳感器328，它從熱電單元310接收溫度信號330；還包括溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)332，它調(diào)節(jié)電信號332。
這種治療可以使用多種藥物和藥物種類。所述藥物包括但不限于尼古丁、硝酸甘油、可樂寧、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰島素。所述藥物種類包括但不限于雄激素、非類固醇抗炎癥藥、抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁劑、抗癌藥、抗糖尿病藥、類固醇、抗偏頭痛藥、抗哮喘藥和戒煙藥。
當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，上述的加熱裝置可以用具有反饋機(jī)構(gòu)的紅外加熱裝置代替。上述所有的控制和控制中的變型都可以用于這種紅外加熱裝置。紅外加熱與簡單加熱相比的優(yōu)點在于，前者在適當(dāng)?shù)牟ㄩL下滲透患者的皮膚更深。
本發(fā)明另一個方面是，使用加熱和其它物理手段，例如超聲波、微波、電流和振動，改善藥物從貯藏所/貯存位置的吸收。這種貯藏所/貯存位置的存在可以是通過皮膚片的藥物給藥或直接注射藥物或植入皮膚表面以下得到的。
對上述物理誘導(dǎo)手段有響應(yīng)的制劑種類是超聲波當(dāng)用超聲波治療時，含有藥物制劑且體積上能破碎的顆粒。
微波在周圍體液中溶解度有限的藥物，但升高溫度能明顯提高其溶解度；可通過增加其周圍體液的流動/交換明顯加快其浸蝕/降解速率的固體制劑。
電流在制劑中和/或周圍體液中以離子形式存在的藥物。
振動在體液中溶解度有限的藥物；可通過增加其周圍體液的流動/交換明顯加快其浸蝕/降解速率的固體制劑。
使用示于圖1和2本發(fā)明實施例的一個貯存位置吸收的實例包括，患者或護(hù)理者通過注射或其它方法如超音速打擊(例如與英國Powderject醫(yī)藥公司生產(chǎn)的產(chǎn)品類似的產(chǎn)品)把緩釋胰島素引入他的皮膚內(nèi)。在緩釋胰島素制劑中，多數(shù)的胰島素分子是晶體形態(tài)。注射后，胰島素從結(jié)晶形態(tài)慢慢釋放出來，因為晶體在周圍體液中溶解緩慢。這提供了釋放進(jìn)入體循環(huán)的基線胰島。但是，患者需要超過基線的額外胰島素以抑制來自食物的糖。這樣，每次進(jìn)餐前，患者把溫度控制裝置100，優(yōu)選的設(shè)計成受控加熱一段預(yù)定的時間(即在約15～60分鐘之間)，放置在注射點的皮膚之上，在注射點處存在注射緩釋胰島素制劑。溫度控制裝置100的發(fā)熱加快了延長胰島素制劑周圍組織中血液和其它體液的流動，提高了胰島素的溶解速率并以較快的速率把胰島素帶入體循環(huán)。溫度控制裝置100的加熱持續(xù)時間，優(yōu)選地，設(shè)計得持續(xù)足夠長，以釋放足夠量的額外胰島素，處理來自食物的糖。這樣，患者接受了來自緩釋制劑的適當(dāng)?shù)囊葝u素吸收調(diào)節(jié)，而不需要在在進(jìn)餐之前服用額外的胰島素藥丸與遭受來自食物的高血糖引起的生理后果之間做出選擇。
應(yīng)該理解的是，可以使用任何乳酸或羥基乙酸的均聚物或共聚物。乳酸或羥基乙酸聚合物是固體，其特征在于藥物和聚合物均溶于可生物降解溶劑中。注射后，可生物降解溶劑擴(kuò)散出來，以沉淀的、可生物降解顆粒的形態(tài)留下了聚合物，它保持著大部分藥物。當(dāng)聚合物顆粒逐漸浸蝕/降解，藥物釋放進(jìn)入體循環(huán)。藥物的釋放速率由聚合物顆粒在體內(nèi)的浸蝕/降解速率決定。
使用不同的方法，有效藥物也可混入并傳送到貯存位置，例如把藥物混入溶入溶劑的可生物降解的、生物相容性的聚合物中，蒸發(fā)溶劑得到混入有效藥物的聚合的顆粒。包含聚合物顆粒的藥物尺寸應(yīng)足夠小，以混入(不是溶入)液體(優(yōu)選的是水溶液)的懸浮液。懸浮液注射入患者靠近皮膚表面的組織。液體迅速離開貯存位置，留下含有有效藥物的聚合物植入體。可以用上述方式加快有效藥物從聚合物植入體的釋放。
麻醉藥/聚合物混合物的制作是把1/10克的丙交酯/glycolide聚合物(Medisorb級8515DL，美國俄亥俄州辛辛那提的Medisorb技術(shù)國際公司產(chǎn)品)和0.1g利多卡因基溶解在2g丙酮中形成溶液。在溶液中緩慢加入約5ml水(pH值調(diào)為8)，同時用快速旋轉(zhuǎn)的聚四氟乙烯涂層的磁棒攪拌溶液。隨著織構(gòu)化的材料附著在磁棒上并且細(xì)顆粒懸浮在溶液中，Medisorb利多卡因混合物沉淀出來。把約0.5ml的含有細(xì)顆粒的溶液注射入0.2mm的PTFE聚四氟乙烯過濾器(nalgene，25mm)。生理鹽水借助3MTM3000模塊化的輸液泵以2ml/hr的速率通過過濾器輸注約7天。這洗掉了沒有混入Medisorb基體的和顆粒小于0.2mm的利多卡因，而大于0.2mm的利多卡因-聚合物顆粒留在過濾器上。由于水解顆粒緩慢分解，因此逐漸向通過過濾器的鹽水中釋放出利多卡因。
把鈍針緊緊地縛在過濾器的出口端，薄塑料管縛在鈍針上。從薄塑料管的末端流出的過濾完的溶液按照以下步驟收集步驟1在室溫(約24℃)下過濾，把過濾完的溶液收集在玻璃小瓶中約1小時；步驟2把過濾器浸入36℃(大約)的水浴中，等候約1小時，收集從薄管流出的過濾完的溶液約1小時；步驟3提高水浴的溫度到約44℃，等候約1小時，收集過濾完的溶液約1小時；步驟4把過濾器從水浴中取出，在室溫(約24℃)放約0.5小時，收集過濾完的溶液約1小時；步驟5約2小時后重復(fù)步驟4。
在整個實驗中，鹽水以2ml/hr的速率通過過濾器輸注。丟棄掉在非收集時間內(nèi)從薄塑料管流出的溶液。通過HPLC(高效液相色譜)方法測定上述收集溶液中利多卡因的濃度。
從收集樣本中的利多卡因濃度計算了利多卡因在不同溫度下從聚合物基體中的釋放速率。釋放速率如下面的表E所示表E
在上述結(jié)果中，當(dāng)過濾器的溫度升高時，利多卡因釋放速率加快；當(dāng)過濾器的溫度降低時，利多卡因釋放速率減慢。盡管步驟4和5中過濾器的溫度相同，步驟5中利多卡因的釋放速率低于步驟4的值，并達(dá)到步驟1的值。
盡管沒有測量過濾器中Medisorb和利多卡因的總量，但不同溫度下利多卡因釋放速率的相對差別表明，利多卡因從Medisorb聚合物中的釋放速率隨溫度的升高而增大。利多卡因的釋放速率在步驟5中低于在步驟4中的結(jié)果表明，溫度降低后釋放速率是逐漸降低的。
由于據(jù)認(rèn)為Medisorb聚合物的降解(水解)受控釋放速率，這些結(jié)果表明，Medisorb聚合物的降解速率隨溫度的升高而增大。這表明可以通過升高溫度來增大任何混入Medisorb基體(或其它類似材料)和注射入體內(nèi)的藥物的釋放速率。除了增大Medisorb-利多卡因顆粒的水解速率外，在實際應(yīng)用中加熱也能增大貯存位置顆粒周圍體液的流動速率，導(dǎo)致藥物吸收速率增大更多。
對于Medisorb(與上述的型號相同)，還進(jìn)行了另外的實驗。第一個Medisorb樣品(透明小珠)重0.1024g，放入具有9.9024g 0.9％氯化鈉注射液的玻璃小瓶。用封口膜密封第一玻璃小瓶，并放入爐中保持溫度約43℃。第二個Medisorb樣品重0.1028g，放入具有9.9167g0.9％氯化鈉注射液的玻璃小瓶。用封口膜密封第二玻璃小瓶，并放入爐中保持溫度約23℃。
29天后，保持在室溫的Medisorb(第二樣品)沒有出現(xiàn)可見的變化。但是，保持在約43℃的Medisorb從透明材料變成具有光滑邊緣的乳白色。Medisorb小珠也比原始尺寸要小。這個簡單的實驗表明，Medisorb聚合物的降解速率隨溫度的升高而加快。
使用示于圖1和2本發(fā)明實施例的貯存位置吸收的另一個實例包括，患者或護(hù)理者把由生物相容的、生物浸蝕的材料(如實施例16中所列出的)制成的固體件(即板、棒或類似的)植入皮膚表面下面。作為舉例，可把胰島素混入這類材料中。把含胰島素的固體件植入糖尿病患者皮膚下約3cm內(nèi)的位置，優(yōu)選地1cm之內(nèi)，更優(yōu)選地0.3cm之內(nèi)。設(shè)計的胰島素從固體件的釋放速率足夠在較長時間內(nèi)(例如幾個月)提供基線胰島素需要。每次進(jìn)餐之前，患者把溫度控制裝置100，優(yōu)選地具有預(yù)定的加熱持續(xù)時間，放在其下存放固體件的皮膚點上。溫度控制裝置100的發(fā)熱提高了固體件周圍的血液和其它體液的流動速率，因此加快了固體件的浸蝕/分解，并把額外的胰島素傳送到體循環(huán)中以抑制來自食物的糖。溫度控制裝置100的預(yù)定持續(xù)時間結(jié)束后或患者中斷溫度控制裝置100的加熱后，固體件的浸蝕/分解速率逐漸返回到正常水平，胰島素的釋放速率也同樣如此。
并且，這種系統(tǒng)可用于植入患者皮膚內(nèi)含有睪丸激素的固體件。優(yōu)選地，設(shè)計的溫度控制裝置100持續(xù)時間很長(即約6-10小時)。當(dāng)患者非常需要睪丸激素時，患者把溫度控制裝置100放在其下存放固體件的皮膚點上，從早上到晚上的時間內(nèi)都能在血液中得到升高的睪丸激素水平。
盡管在實施例13-18中僅公開了一小部分藥物，但符合下述描述的用于治療的任何藥物都可能從此方法中獲益1)在長治療時間內(nèi)需要藥物以基線速率給藥的治療(例如，比一天長，優(yōu)選的比一周長)；和2)在長治療時間內(nèi)需要藥物在一段時間或幾段時間內(nèi)以增大的速率給藥的治療。這種治療可以使用多種藥物和藥物種類。所述藥物包括但不限于尼古丁、睪丸激素、雌二醇、硝酸甘油、可樂寧、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黃體酮、胰島素、丙胺卡因、丁哌卡因、sumatriptan和二氫麥角胺。藥物種類包括但不限于雄激素、雌激素、非類固醇抗炎癥藥、抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁劑、抗生素、抗癌藥、局部麻醉藥、止吐藥、抗傳染藥、避孕藥、抗糖尿病藥、類固醇、抗過敏藥、抗偏頭痛藥、戒煙藥、抗哮喘藥和減肥藥。
此技術(shù)也可用于藥物以預(yù)防性的基線釋放速率給藥，例如抗偏頭痛藥或硝酸甘油。接著當(dāng)醫(yī)療周期開始時使用加熱片釋放額外的藥物。
當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，可以用具有反饋機(jī)構(gòu)的紅外加熱裝置或微波加熱裝置代替上述的加熱裝置。上述所有控制和控制中的變化都可應(yīng)用到這種裝置上。
這增加了暴露在周圍體液中的制劑的表面積，從而增加了余后給藥的釋放速率。這個方法使之能夠進(jìn)行安全的低釋放速率制劑的給藥，并隨后對需要較高給藥速率的患者增加釋放速率?？梢酝ㄟ^選擇超聲波的強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時間把釋放速率增加到適宜的量。示例的超聲波治療及裝置請參見1998年8月14日授與Kost等人的美國專利4,948,587，本文收入引作為參考。
盡管在實施例19-22中僅給出了幾種藥物，但符合下述描述的用于治療的任何藥物都可能從引入加快釋放的物理方法中獲益1)在長治療時間內(nèi)需要藥物以基線速率給藥的治療(例如，比一天長，優(yōu)選地比一周長)；2)在長治療時間內(nèi)需要藥物在一段時間或幾段時間內(nèi)以增大的速率給藥的治療；和3)對引入加快釋放的一種或多種物理方法有反應(yīng)的制劑。這種治療可以使用多種藥物和藥物種類。所述藥物包括但不限于尼古丁、睪丸激素、雌二醇、硝酸甘油、可樂寧、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黃體酮、胰島素、丙胺卡因、丁哌卡因、sumatriptan和二氫麥角胺。所述藥物種類包括但不限于雄激素、雌激素、非類固醇抗炎癥藥、抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁劑、抗生素、抗癌藥、局部麻醉藥、止吐藥、抗傳染藥、避孕藥、抗糖尿病藥、類固醇、抗過敏藥、抗偏頭痛藥和戒煙藥。
例如，當(dāng)受控釋放藥物制劑注射入患者皮膚內(nèi)時，胰島素從制劑中的正常釋放速率由包含胰島素顆粒的浸蝕/降解速率控制，其中，正常的釋放速率在患者體內(nèi)提供了足夠的基線胰島素水平。如圖28所示，如果患者體內(nèi)的藥物水平需要調(diào)節(jié)時，就把溫度控制裝置300放在受控釋放藥物制劑302的注射點上方的皮膚134上。加熱使藥物吸收增加(如上所述)，冷卻則減少藥物吸收以防止藥物過量。圖23示出的溫度控制裝置300是既能用于加熱也能用于冷卻的熱電模塊。溫度控制裝置300起小型熱泵的作用，其中，低壓直流電源304向熱電單元310中提供沿一個方向306的電流，使加熱溫度控制裝置300的第一側(cè)面308(優(yōu)選的為陶瓷基板)并冷卻溫度控制裝置300第二側(cè)面312(優(yōu)選的為翅片散熱結(jié)構(gòu))。如果把電流方向反轉(zhuǎn)，將冷卻第一側(cè)面308并加熱第二側(cè)面312。如前面圖24所示，使用閉環(huán)溫度控制器控制溫度控制裝置300。
這種治療可以使用多種藥物和藥物種類。所述藥物包括但不限于尼古丁、硝酸甘油、可樂寧、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰島素。所述藥物種類包括但不限于雄激素、非類固醇抗炎癥藥、抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁劑、抗癌藥、抗糖尿病藥、類固醇、抗偏頭痛藥和戒煙藥。
熱凝膠和常規(guī)凝膠的不同在于，熱凝膠在室溫下(即，約20～25℃)為液體，在體溫下(即，約37℃)為凝膠，但常規(guī)凝膠的粘度一般隨溫度的升高而下降。因此，當(dāng)凝膠處于室溫時(即液體形態(tài))，把藥物制劑混入熱凝膠中。接著熱凝膠/藥物混合物可以很容易被注射器抽入并注射到患者。一旦進(jìn)入患者體內(nèi)，熱凝膠/藥物混合物快速凝固成凝膠。然后隨時間推移凝膠溶解，把藥物制劑釋放到患者體循環(huán)。
使用冷卻裝置，例如圖23中所示的溫度控制裝置，可以冷卻在皮下已凝固的熱凝膠/藥物混合物，把凝膠轉(zhuǎn)變回液體。在液體狀態(tài)，藥物制劑擴(kuò)散速率和釋放速率提高，從而當(dāng)需要時增加了患者體循環(huán)中的藥物制劑。
熱凝膠的一個實例是GelScience/GelMed公司開發(fā)的SmartHydrogelTM，它包括兩種隨機(jī)接枝聚合物的交錯網(wǎng)絡(luò)。一種是聚丙烯酸，它具有生物粘附性和pH-響應(yīng)性。另一種聚合物是三嵌段共聚物，它包含聚環(huán)氧丙烷(“PPO”)和聚環(huán)氧乙烷(“PEO”)節(jié)段，排列順序為PEO-PPO-PEO。
另一個使用本發(fā)明熱凝膠的實例是，在吃食物之前把額外的胰島素給藥到糖尿病患者。為了形成凝膠以連續(xù)釋放基線劑量的胰島素，把含有胰島素的熱凝膠注射到皮下。進(jìn)餐時，當(dāng)需要胰島素以吸收循環(huán)中額外的糖時，患者可以把冷卻裝置放在鄰近注射點的皮膚上，并把注射點冷卻到低于熱凝膠/胰島素混合物的凝膠溫度。當(dāng)然，凝膠將變成液體并增加患者體內(nèi)胰島素水平以補(bǔ)償吸收食物的需要。這個過程可重復(fù)多次直到注射的熱凝膠/胰島素混合物消失。此給藥系統(tǒng)的優(yōu)點在于，糖尿病患者僅一次注射就可以在幾天甚至幾周的時間內(nèi)控制胰島素給藥。
圖29所示的結(jié)構(gòu)與圖4中的相似，其中，圖2中溫度控制裝置100附著在圖3的DDDS120上。DDDS120貼在患者皮膚134的一部分上。隔熱套350貼靠在皮膚134上，把溫度控制裝置100和DDDS120的基本部分包住。
圖30示出另一個由隔熱材料(如閉孔泡沫帶)制成的隔熱套360，其粘結(jié)劑邊緣362貼在患者皮膚134上，比DDDS364略大并蓋住它。圖31示出的隔熱套360，蓋住加熱裝置366和DDDS364，并貼在患者皮膚134上。圖32示出的隔熱套360蓋住注射/植入控釋/緩釋藥物制劑368位置處皮膚134上面的區(qū)域。
例如，當(dāng)皮下或肌肉內(nèi)注射藥物后，把加熱片，例如上面實施例中描述的，放在下面有注射藥物存在的皮膚上。加熱加快注射藥物周圍體液的循環(huán)，提高周圍組織血管壁的滲透性，因此使藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速率加快。
這種方法對于注射到身體一部分的藥物很有用，這些藥物能被加熱裝置在皮膚上或皮膚外部加熱，并且它們的效果能被提高的、進(jìn)入體循環(huán)或深部組織的吸收速率所改善。這些藥物可包括抗偏頭痛藥、抗高血壓藥、止痛藥、止吐藥、心血管藥。特定的藥物包括二氫麥角胺、麥角胺、sumatriptan、rizatriptan、zolmitriptan和其它選擇性的5-羥色胺受體亞型激動劑、嗎啡和其它麻醉劑、阿托品、硝酸甘油、芬太尼、舒芬太尼、阿芬他尼和度冷丁。
由于加快進(jìn)入體循環(huán)的吸收速率通?？稍谘褐幸鸶叻逯档臐舛龋虼诉@種技術(shù)也用于增加皮下或肌肉內(nèi)注射藥物的峰值血液濃度。
由于皮下或肌肉內(nèi)注射的系統(tǒng)吸收需要長時間才能起作用，因此有些藥物需要靜脈內(nèi)注射。但是，靜脈內(nèi)注射較難操作并且危險性較大。使用本發(fā)明可以把有些藥物的吸收速率提高到足夠大，以致于皮下或肌肉內(nèi)注射能提供足夠的吸收速率。因此，對于某些藥物，本技術(shù)也可以用皮下或肌肉內(nèi)注射代替靜脈內(nèi)注射。
作為特殊的實例，當(dāng)患者感到偏頭痛發(fā)作時，可自行皮下注射sumatriptan或二氫麥角胺。接著，他從加熱片的氣密性容器中取出加熱片，加熱片包含由鐵粉、活性炭、水、氯化鈉和鋸末組成的發(fā)熱介質(zhì)(與實施例1相似)，并把加熱片放在注射點上。加熱片很快將加熱片下的皮膚升高到39～43℃窄范圍，并維持此溫度至少15分鐘。加熱同時提高了注射藥物附近的體液循環(huán)速率和組織周圍血管壁的滲透性。結(jié)果，藥物較快地進(jìn)入體循環(huán)并到達(dá)作用點，并且患者更快和/或更好地控制了偏頭痛的發(fā)作。
在另一個實例中，為治療劇烈的疼痛，護(hù)士把嗎啡注射到患者的肌肉組織中。接著，如上所述，護(hù)士把加熱片放在注射點上。如上所述，提高了嗎啡吸收進(jìn)入體循環(huán)的速率。結(jié)果，患者更快和/或更好地控制了疼痛。
本發(fā)明的另一個應(yīng)用是使用加熱裝置，例如上面所述的，以模擬生理節(jié)奏的模式。例如，睪丸激素或它的衍生物，如睪丸激素庚酸鹽和睪丸激素環(huán)戊丙酸鹽，可以肌肉內(nèi)注射到男人體內(nèi)以代替或替代減少或消失的自然睪丸荷爾蒙。與睪丸激素比，優(yōu)選睪丸激素庚酸鹽和睪丸激素環(huán)戊丙酸鹽，因為它們比睪丸激素的作用持續(xù)時間長。但是，應(yīng)該理解的是，睪丸激素或它的衍生物，如睪丸激素酯，可混入受控釋放聚合物基體，例如乳酸或羥基乙酸的均聚物和共聚物，優(yōu)選的是聚DL-丙交酯，聚DL-丙交酯/乙交酯和聚DL-丙交酯/己內(nèi)酯)，以延長作用的持續(xù)時間。肌肉注射后，從注射點的脂類組織相中睪丸激素庚酸鹽被逐漸吸收，提供長達(dá)2～4周的作用時間。但是，健康男人自然血液睪丸激素濃度在白天較高，在晚上較低。因此從注射睪丸激素衍生物得到的血液睪丸激素濃度不能模擬自然生理節(jié)奏模式。
作為實例，患者或者皮下或者肌肉內(nèi)注射睪丸激素庚酸鹽(如果肌肉內(nèi)注射，注射應(yīng)相對靠近皮膚表面)。接著，患者每天早上把加熱片放在注射點上(直到所有注射睪丸激素庚酸鹽用完)。加熱片把注射點的溫度快速提高到一個窄的范圍，并維持一段所希望的持續(xù)時間(即約8小時)。加熱使睪丸激素庚酸鹽的釋放加快和/或提高從睪丸激素庚酸鹽向睪丸激素的轉(zhuǎn)變速率，因此得到高的血液睪丸激素濃度。在把新的加熱片放在相同位置之前，先取下用完的片。使用這種間斷加熱施放技術(shù)，血液睪丸激素濃度在晚上低，在白天高，因此模擬了自然生理節(jié)奏模式。
由TheraTech公司制造的Androderm片是雄激素經(jīng)皮治療系統(tǒng)，與圖3和圖13中的ATTS相似。Androderm片能為患者經(jīng)皮提供睪丸激素24小時。Androderm系統(tǒng)有藥物制劑儲存器，它是通過把聚酯乙烯乙酸乙烯酯層狀膜沿其圓周向后固定到微孔聚乙烯膜的圓周而圍成的。這兩種膜相互固定，從而在兩膜之間形成藥物制劑儲存器。含有睪丸激素的藥物制劑放在儲存器中。微孔聚乙烯膜具有滲透性，當(dāng)藥物儲存器貼到患者皮膚上時，能使藥物制劑穿過微孔膜遷移并吸收進(jìn)皮膚。在儲存時，用乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜的密封盤防止藥物制劑穿過微孔聚乙烯膜。圓盤作為藥物制劑遷移的物理屏障。圓盤貼在聚酯膜釋放襯墊上。當(dāng)Androderm片儲存時，釋放襯墊保護(hù)微孔膜底部的粘合劑，圓盤防止藥物制劑穿過膜。在使用片給藥之前取掉釋放襯墊和圓盤。
目前市售ATTS片的主要問題是皮膚刺激。皮膚刺激據(jù)認(rèn)為主要是由制劑中的滲透增強(qiáng)劑引起的(對于Androderm，滲透增強(qiáng)劑是油酸單甘油酯)。為提高皮膚滲透性，需要滲透增強(qiáng)劑，以使足夠的睪丸激素滲透過皮膚。由于受控加熱能明顯增加皮膚吸收，可以想到，使用受控加熱能降低制劑中增強(qiáng)劑的濃度，減少制劑和皮膚之間的接觸時間，和/或使用較緩和的滲透增強(qiáng)劑。正因如此，可以在降低皮膚刺激的同時仍遞送足夠的睪丸激素。換句話說，使用受控加熱能至少把滲透增強(qiáng)劑引起皮膚滲透性增強(qiáng)的某些作用由加熱代替，而加熱是更安全的增強(qiáng)皮膚滲透性的方法。
這種睪丸激素片(ATTS)的釋放速率在白天和夜間通常是基本恒定的。這不是自然的生理節(jié)奏模式。在使用恒定釋放速率或高或低的ATTS時，可以使用受控加熱得到這不是自然的生理節(jié)奏模式。在早上，使用者把加熱片放在其下面存在注射/植入受控釋放制劑的皮膚區(qū)域。溫度升高加快制劑周圍體液的流動和/或加快制劑基體的浸蝕速率，導(dǎo)致雄激素釋放速率提高并因此得到高的血清水平。加熱設(shè)計得持續(xù)時間足夠長，以便在白天維持高的釋放速率。在下午或晚上，加熱片停止發(fā)熱(或取下)，釋放速率返回到不加熱的水平。使用者每天重復(fù)這些。用這種安排，其它穩(wěn)定釋放制劑也能得到模擬自然生理節(jié)奏模式的血液睪丸激素濃度圖。
溫度控制裝置150的發(fā)熱把皮膚134和ATTS160、165的接觸表面加熱到約38℃～45℃的窄溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地約39℃～43℃，更優(yōu)選地約42℃，并維持此溫度一段時間(即，約4小時)。在此期間，加熱提高了睪丸激素從ATTS160、165中釋放的速率、穿過皮膚134的滲透速率和血液循環(huán)速率，把睪丸激素更快地帶入體循環(huán)。放熱反應(yīng)停止后(約4小時)，血流中睪丸激素吸收和濃度開始從ATTS160、165加熱引起的較高的水平下降回到正常(不加熱)水平?；颊咴谝院?4小時內(nèi)繼續(xù)使用此系統(tǒng)。與不使用溫度控制裝置150的ATTS160、165相比，睪丸激素在血流中出現(xiàn)明顯提前，縮短了起始時間；并且最初幾小時內(nèi)血流中睪丸激素濃度明顯高于不加熱ATTS160、165產(chǎn)生的結(jié)果。結(jié)果，在最初幾小時內(nèi)達(dá)到了高血清睪丸激素水平(即在早上做的第一件事施放溫度控制裝置后4～6小時)。
上述詳細(xì)說明了本發(fā)明優(yōu)選的實施例，但應(yīng)該理解的是，由所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明并不被上述說明中特殊的細(xì)節(jié)所局限，因為在不偏離本發(fā)明精神和范圍下，可能有其很多明顯的變型。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)人體目標(biāo)區(qū)域中藥物濃度的方法，包括把藥物給藥到所述人體的一部分；把溫度改變裝置施加到貼近所給的藥物；和用所述的溫度改變裝置調(diào)節(jié)貼近所述人體所述部分皮膚的溫度，以在所述目標(biāo)區(qū)域達(dá)到所述藥物的所需濃度。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述人體所述目標(biāo)區(qū)域包括所述人體的全身血流能達(dá)到的所述人體的區(qū)域。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述人體所述目標(biāo)區(qū)域包括鄰近所述藥物的所述給藥位置的身體組織區(qū)域。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述給藥所述藥物到所述人體的所述部分包括經(jīng)皮施用所述藥物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于通過把經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)施放到所述人體所述部分的皮膚來完成經(jīng)皮施用所述藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述把所述溫度改變裝置施放到貼近所述給藥的藥物包括把所述溫度改變裝置施加在所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述存儲所述藥物到所述人體的皮膚內(nèi)包括從由注射、植入、電離子透入療法、電子分配、用超音速把所述藥物打入所述患者身體的部分、超聲波協(xié)助經(jīng)皮滲透和包埋所述藥物構(gòu)成的組中選出的遞送方法。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述存儲所述藥物到所述人體的皮膚內(nèi)包括把緩釋藥物存儲到所述人體的皮膚中。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述把緩釋藥物存儲到所述人體的皮膚中包括存儲結(jié)合在可生物降解的生物相容性的聚合物中的所述藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物是乳酸和羥基乙酸的均聚物。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物是乳酸和羥基乙酸的共聚物。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物從由聚DL-丙交酯、聚DL-丙交酯/乙交酯、聚DL-丙交酯/ε-己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯和其組合構(gòu)成的組中選擇。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述把所述藥物給藥到所述人體的所述部分包括把所述藥物存儲到所述人體的皮下組織。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于把所述藥物存儲到所述人體的皮下組織包括從由注射、植入、電離子透入療法、電子分配、用超音速把所述藥物打入所述患者身體的部分、超聲波協(xié)助經(jīng)皮滲透和包埋所述藥物構(gòu)成的組中選擇的遞送方法。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述把所述藥物存儲到所述人體的皮下組織包括把緩釋藥物存儲到所述人體的皮下組織中。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述把緩釋藥物存儲到所述人體的皮下組織包括存儲結(jié)合在可生物降解的生物相容性的聚合物中的所述藥物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物是乳酸和羥基乙酸的均聚物。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物是乳酸和羥基乙酸的共聚物。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物從由聚DL-丙交酯、聚DL-丙交酯/乙交酯、聚DL-丙交酯/ε-己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯和它們的組合構(gòu)成的組中選擇。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述把所述藥物給藥到所述患者身體的所述部分包括肌肉內(nèi)存儲所述藥物。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述肌肉內(nèi)存儲所述藥物包括從由注射和植入組成的組中選擇的遞送方法。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述肌肉內(nèi)存儲所述藥物包括肌肉內(nèi)存儲緩釋藥物。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于肌肉內(nèi)存儲所述緩釋藥物包括存儲結(jié)合在可生物降解的生物相容性的聚合物中的所述藥物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物是乳酸和羥基乙酸的均聚物。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物是乳酸和羥基乙酸的共聚物。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述可生物降解的生物相容性的聚合物從由聚DL-丙交酯、聚DL-丙交酯/乙交酯、聚DL-丙交酯/ε-己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯和它們的組合構(gòu)成的組中選擇。
27.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述使用所述溫度改變裝置調(diào)節(jié)貼近所述人體所述部分的皮膚溫度包括加熱貼近所述人體所述部分的所述皮膚。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于所述加熱貼近所述人體所述部分的所述皮膚包括加熱所述皮膚直到約60℃的溫度。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于所述加熱貼近所述人體所述部分的所述皮膚包括加熱所述皮膚到約36～46℃之間的溫度。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于所述加熱貼近所述人體所述部分的所述皮膚包括加熱所述皮膚到約37～44℃之間的溫度。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于通過增加被經(jīng)皮施用的所述藥物的皮膚滲透性，所述加熱所述人體所述部分使所述人體所述目標(biāo)區(qū)域的所述藥物濃度增大。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于通過把經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)施加到所述人體所述部分的皮膚來完成經(jīng)皮施用所述藥物。
33.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于通過把溫度改變裝置施放到經(jīng)皮給藥系統(tǒng)完成所述加熱所述人體的所述部分，所述經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括限速膜并被施放到所述人體所述部分的皮膚；并且其中，通過加熱所述限速膜，增大所述藥物穿過所述限速膜的滲透性，所述加熱所述人體所述部分使所述人體所述目標(biāo)區(qū)域的所述藥物濃度增大。
34.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于通過增大皮下組織中血管壁的滲透性，所述加熱所述人體的所述部分使所述人體所述目標(biāo)區(qū)域的所述藥物濃度增大。
35.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于通過增大所述藥物在包含所述藥物的制劑中的溶解度，所述加熱所述人體的所述部分使所述人體所述目標(biāo)區(qū)域的所述藥物濃度增大。
36.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于通過增大接近所述藥物的組織中體液的循環(huán)，所述加熱所述人體的所述部分使所述目標(biāo)區(qū)域的所述藥物濃度增大。
37.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述把所述溫度改變裝置施加到貼近所述給藥的藥物包括，當(dāng)檢測到需調(diào)節(jié)所述藥物在所述目標(biāo)區(qū)域中所述濃度的臨床需要時，將所述溫度改變裝置施加到貼近所述給藥的藥物。
38.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述用所述溫度改變裝置調(diào)節(jié)所述人體所述部分的所述溫度以在所述目標(biāo)區(qū)域達(dá)到所述藥物的所需濃度包括，當(dāng)檢測到需調(diào)節(jié)所述藥物在所述目標(biāo)區(qū)域中所述濃度的臨床需要以在所述目標(biāo)區(qū)域達(dá)到所述藥物的所需濃度時，用貼近所述被給藥藥物的所述溫度改變裝置調(diào)節(jié)所述人體所述部分的所述溫度。
39.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括在所述目標(biāo)區(qū)域中所述藥物達(dá)到所述所需濃度時，取掉所述溫度改變裝置。
40.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括在所述目標(biāo)區(qū)域中所述藥物達(dá)到所述所需濃度時，中斷所述用所述溫度改變裝置調(diào)節(jié)所述人體所述部分的所述溫度。
41.一種調(diào)節(jié)人體目標(biāo)區(qū)域中藥物濃度的方法，包括把藥物給藥到所述人體的一部分，其特征在于所述藥物的所述給藥方法從由經(jīng)皮施用、經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的施用、皮下給藥和肌肉內(nèi)給藥構(gòu)成的組中選擇；把能發(fā)熱的裝置施加到貼近所給藥的所述藥物；和用所述裝置加熱鄰近所述人體所述部分的皮膚到約38～45℃之間的溫度，以在所述目標(biāo)區(qū)域達(dá)到所述藥物的所需濃度。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于增加活性成分吸收的需要是根據(jù)用藥患者的感覺。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于增加活性成分吸收的需要是根據(jù)具體患者的生理參數(shù)。
44.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于所述加熱裝置使用的加熱能源選自微波熱能、紅外熱能、電熱能、磁場熱能、振動動力學(xué)熱能、超聲波熱能和摩擦動力學(xué)熱能。
45.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于所述藥物是尼古丁、睪丸激素、雌二醇、硝酸甘油、可樂寧、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黃體酮、胰島素、維生素A、維生素C、維生素E、丙胺卡因或丁哌卡因。
46.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于所述藥物是雄激素、雌激素、非類固醇抗炎癥藥、抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁劑、抗生素、抗癌藥、局部麻醉藥、止吐藥、抗傳染藥、避孕藥、抗糖尿病藥、類固醇、抗過敏藥、抗偏頭痛藥、減肥藥或戒煙藥。
47.一種能在所需的時間長度內(nèi)將溫度加熱到所需的窄范圍溫度的裝置，包括由不透氣壁圍成的淺室，所述壁上面有開孔和能蓋住所述開孔的蓋，所述蓋有所需的空氣滲透性；和放在所述淺室中的發(fā)熱介質(zhì)，當(dāng)與環(huán)境中的氧氣接觸時所述介質(zhì)能夠發(fā)熱。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于所述發(fā)熱介質(zhì)包含活性炭、鐵粉和水。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于所述裝置便于藥物的經(jīng)皮吸收。
50.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述加熱促進(jìn)經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)中活性成分的吸收。
51.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述加熱加快藥物從患者皮膚下面的至少一個貯存位置傳送到患者體循環(huán)的速率。
52.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述加熱加快藥物從經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)傳送到患者體循環(huán)的速率。
53.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述加熱增加活性成分在經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)制劑中的溶解度，以增加所述活性成分的經(jīng)皮吸收。
54.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述加熱控制藥物活性成分從人體內(nèi)的貯存位置的傳送速率。
55.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于所述加熱縮短由經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)傳送的藥物的起始時間。
56.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述的所需時間長度足夠長，使得從經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)傳送到患者體內(nèi)的活性成分?jǐn)?shù)量與不加熱時的活性成分傳送量相比，至少增加20％。
57.如權(quán)利要求46所述的裝置，其特征在于所述約20％的增加發(fā)生在加熱的最初約4小時內(nèi)。
58.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述的窄溫度范圍是在約38～45℃之間。
59.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于所述裝置還包括粘貼所述淺室的手段。
60.一種能在所需的時間長度內(nèi)將溫度加熱到所需的窄范圍溫度的裝置，包含當(dāng)供電時能發(fā)熱的加熱單元；和基本二維的表面，當(dāng)該二維表面與經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)接觸時把所述的熱傳到患者皮膚，其中所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)與所述皮膚接觸。
61.一種為經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)提供溫度隔熱的裝置，以把溫度引起的活性成分從所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)經(jīng)皮吸收的變化降低到最小程度，此裝置包括溫度隔離材料層；把所述溫度隔離材料層粘貼到所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的暴露于環(huán)境中的所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)表面至少一部分上的手段。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)有一區(qū)域并且所述溫度隔離材料層也有一區(qū)域，所述溫度隔離材料的區(qū)域與所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的區(qū)域基本相等。
63.一種制造發(fā)熱裝置的方法，包括選取預(yù)定量的鐵粉、活性炭和水；用液體混合活性炭和鐵粉，其比例使混合物呈半固態(tài)，把所述混合物放入具有不透氣壁的室中，所述室具有至少一個開孔，蒸發(fā)所述液體形成中間混合物，把預(yù)定量的水加入所述中間混合物中；和用具有所需的透氣性的蓋蓋住所述至少一個開孔。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于所述液體從乙醇、甲醇和丙醇中選擇。
65.制造發(fā)熱裝置的方法，包括把鐵粉和一定量的水混合在一起，所述水的量足以防止發(fā)熱反應(yīng)；把所述混合物放入具有不透氣壁和至少一個開孔的室中；蒸發(fā)所述水量的一部分，直到在所述混合物中剩下預(yù)定數(shù)量的水，用具有所需透氣性的蓋蓋住所述至少一個開孔。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于所述蒸發(fā)所述水量的一部分的步驟是在缺氧的環(huán)境中進(jìn)行的。
67.一種能夠加熱到所需的常見的窄范圍溫度并在所需的時間長度內(nèi)保持的設(shè)備，包括產(chǎn)生紅外輻射的裝置；把所述紅外輻射引導(dǎo)到與人皮膚接觸的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的裝置。
68.如權(quán)利要求67所述的設(shè)備，其特征在于所述加熱裝置包含用于控制和調(diào)節(jié)所述人體皮膚溫度的溫度傳感器和反饋機(jī)構(gòu)。
69.一種雄激素給藥系統(tǒng)溫度控制裝置，包含由底壁、頂壁和至少一個側(cè)壁圍成的室，該室的底壁、頂壁和側(cè)壁由基本不透氣的材料制成，透氣材料圍成至少一個穿過該材料的孔；放在所述室中的受控發(fā)熱介質(zhì)，該受控發(fā)熱介質(zhì)包括當(dāng)與氧氣接觸能產(chǎn)生放熱氧化反應(yīng)的反應(yīng)物，所述室和受控發(fā)熱介質(zhì)適于用在雄激素給藥系統(tǒng)。
70.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于所述底壁和至少一個側(cè)壁包括塑性可變形的基本不透氣的材料。
71.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于所述底壁和至少一個側(cè)壁由閉孔泡沫構(gòu)成。
72.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于所述溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)包括活性炭、鐵粉、木屑、氯化鈉和水，其混合重量比為約5∶16∶3∶2∶6。
73.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于所述側(cè)壁有底部邊緣，該底部邊緣有粘合元件。
74.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于受控發(fā)熱介質(zhì)包括活性炭、鐵粉、氯化鈉、水和木屑；活性炭、氯化鈉、水和木屑分別按照重量比約5∶3∶2∶6混合，鐵粉的混合重量比在約10到約30的范圍內(nèi)。
75.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于受控發(fā)熱介質(zhì)是當(dāng)施放到貼近人體皮膚時能保持皮膚溫度在約38℃～45℃之間范圍的放熱氧化反應(yīng)。
76.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于受控發(fā)熱介質(zhì)是當(dāng)施放到貼近人體皮膚時能保持皮膚溫度在約39℃～44℃之間范圍的放熱氧化反應(yīng)。
77.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于受控發(fā)熱介質(zhì)是當(dāng)施放到貼近人體皮膚時能保持皮膚溫度在約43℃的放熱氧化反應(yīng)。
78.如權(quán)利要求69所述的裝置，其特征在于受控發(fā)熱介質(zhì)是能保持皮膚溫度在所需預(yù)定溫度范圍內(nèi)升高的放熱氧化反應(yīng)。
79.如權(quán)利要求69所述的裝置，還包括粘貼在底壁底面上的第二粘合劑，并且第二粘合劑比第一粘合劑粘性小，第一粘合劑位于側(cè)壁的底部邊緣，并把側(cè)壁的底部邊緣粘結(jié)到皮膚上。
80.一種獲得改變血清雄激素釋放速率的方法，其中雄激素是從注射或植入到所述人體內(nèi)的其它穩(wěn)定釋放遞送系統(tǒng)中釋放到人體體循環(huán)中，此方法包括把控釋/緩釋雄激素治療系統(tǒng)給藥到皮膚表面下3厘米以內(nèi)的目標(biāo)點；和把受控加熱裝置施加到貼近目標(biāo)點的皮膚上。
81.一種按照自然生理節(jié)奏模式模擬人體血液中睪丸激素濃度變化的方法，步驟包括把能遞送雄激素和能提供受控加熱的集成片施加到患者皮膚上；使用受控加熱提高患者貼近集成片的皮膚的溫度并保持所希望的時間長度，從而使雄激素的吸收增大；和通過所述受控加熱在所需時期內(nèi)維持所述增大的吸收。
82.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于所需時期在約1～10小時的范圍，并且施加所述片的步驟是在早上進(jìn)行的，以恰當(dāng)模擬患者的自然生理節(jié)奏模式。
83.一種經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，包括溫度控制組件；和藥物遞送組件，該藥物遞送組件與溫度控制組件集成在一起。
84.如權(quán)利要求83所述的系統(tǒng)，其特征在于藥物遞送組件還包含含有至少一種藥物活性物質(zhì)的基本二維的制劑層；基本不透氧和乙醇的膜，該膜的尺寸略大于所述制劑層的尺寸，并具有上、下側(cè)；具有平的邊緣和淺儲存器的盤，該盤基本不透乙醇和水，制劑層放在盤的淺儲存器中，所述膜蓋住制劑層，并且膜被密封到盤的邊緣以使制劑層基本隔離在盤的儲存器中，具有發(fā)熱介質(zhì)的二維儲存器固定在膜的上側(cè)，藥物制劑粘貼在膜的下側(cè)；和把集成的藥物遞送組件和溫度控制組件粘貼到患者皮膚上的手段，以使皮膚與所述制劑層接觸；和使集成的溫度控制組件和藥物遞送組件隔絕氧氣和潮氣的手段。
85.一種經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，包括當(dāng)與氧氣接觸時能發(fā)熱的加熱組件；固定在所述加熱組件上的藥物遞送組件；和防止物質(zhì)在所述加熱組件和所述藥物遞送組件之間傳遞的裝置。
86.權(quán)利要求85所述的設(shè)備，還包括防止物質(zhì)在所述加熱組件和環(huán)境空氣之間傳遞的裝置。
87.權(quán)利要求85所述的設(shè)備，還包括防止不合人意的熱損失的裝置。
88.權(quán)利要求85所述的設(shè)備，其特征在于所述加熱組件包括含有活性炭、鐵和水的發(fā)熱介質(zhì)。
89.權(quán)利要求85所述的設(shè)備，其特征在于所述加熱組件包括由基本不透氣的材料制成的底和環(huán)繞壁圍成的淺室；具有所選空氣滲透性的蓋；和放于所述淺室中的包含活性炭、鐵和水的發(fā)熱介質(zhì)。
90.如權(quán)利要求89所述的設(shè)備，具有所選空氣滲透性的所述蓋包括一層基本不透氣的材料層，所述層中有選定數(shù)目的選定尺寸的孔。
91.如權(quán)利要求90所述的設(shè)備，所述選定數(shù)目的選定尺寸的孔被具有選定空氣滲透性的膜蓋住。
92.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，所述藥物遞送組件包括在基本為二維基體中的藥物制劑。
93.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，所述藥物遞送組件包括放在底膜和限速膜之間的藥物制劑。
94.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，所述藥物遞送組件包括放在底膜和非限速膜之間的藥物制劑。
95.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，所述藥物遞送組件包括選自芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、睪丸激素、利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、洛皮魯卡因、丁哌卡因、普魯卡因、氟比洛芬、萘普生、布洛芬和地塞米松的藥物。
96.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，所述藥物遞送組件包括選自止痛藥、抗炎癥藥、類固醇、雄激素、雌激素、荷爾蒙、抗病毒藥、抗哮喘藥、心血管藥、抗高血壓藥、抗抑郁劑和cox2抑制劑的藥物。
97.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，還包括把藥物遞送組件與環(huán)境隔離開的手段。
98.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，防止物質(zhì)在所述加熱組件與所述藥物遞送組件間傳遞的所述裝置包括放在所述加熱組件和所述藥物遞送組件之間的一層屏障材料。
99.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，防止物質(zhì)在所述加熱組件與所述藥物遞送組件間傳遞的所述裝置包括把所述藥物遞送組件密封在由基本不透潮氣和乙醇的材料完全包封的空間中。
100.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，防止物質(zhì)在所述加熱組件與所述藥物遞送組件間傳遞的所述裝置包括把所述加熱組件密封在由基本不透潮氣和乙醇的材料完全包封的空間中。
101.如權(quán)利要求99所述的設(shè)備，所述空間由第一層屏障材料和第二層屏障材料圍成；所述第一層和第二層屏障材料在所有的邊緣密封，以在它們之間形成密閉的空間；所述第一層屏障材料比所述第二層屏障材料更靠近加熱組件。
102.如權(quán)利要求101所述的設(shè)備，其特征在于所述密封可以手工分開。
103.如權(quán)利要求101所述的設(shè)備，還包括便于剝開所述密封的裝置。
104.如權(quán)利要求101所述的設(shè)備，所述第二層屏障材料圍成用于存放藥物制劑的儲存器。
105.如權(quán)利要求104所述的設(shè)備，所述第二層屏障材料比所述第一層材料有更大的剛性。
106.如權(quán)利要求101所述的設(shè)備，所述第一層屏障材料包括一層鋁。
107.如權(quán)利要求101所述的設(shè)備，所述第二層屏障材料從由聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、Barex、Aclar、鋁或涂覆聚合物層的鋁構(gòu)成的組中選擇。
108.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)還包括固定到人體皮膚上的裝置。
109.如權(quán)利要求108所述的設(shè)備，所述用于固定的裝置包括沿所述經(jīng)皮藥物遞送組件外邊緣的粘合區(qū)。
110.如權(quán)利要求85所述的設(shè)備，防止物質(zhì)在所述加熱組件與環(huán)境空氣之間傳遞的所述裝置包括能容納所述經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)并基本不透氧和潮氣的容器。
111.如權(quán)利要求110所述的設(shè)備，防止熱損失的所述裝置包括在所述加熱組件中的隔熱材料。
112.如權(quán)利要求110所述的設(shè)備，防止熱損失的所述裝置包括把所述藥物遞送組件的所有邊緣基本都密封到人體皮膚上，以阻止所述皮膚和所述藥物組件暴露在環(huán)境空氣中。
113.一種制造使用受控加熱的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的方法，其步驟包括把麻醉制劑放在盤的制劑儲存器中；把盤中的藥物制劑固定到藥物敷料器上；將盤中的藥物制劑隔離；把溫度控制組件固定到藥物敷料器上；將溫度控制組件隔離。
114.如權(quán)利要求113所述的方法，其特征在于固定藥物制劑的步驟包括用硼酸和鈉鹽浸漬紡織材料層；把所述的紡織材料與所述制劑接觸，所述制劑含有聚乙烯醇，使藥物制劑在紡織材料上凝固成凝膠。
115.如權(quán)利要求113所述的方法，其特征在于將藥物制劑隔離的步驟包括把可熱密封的阻隔膜放在紡織材料的上面并把所述阻隔膜密封在盤上和紡織材料上。
116.如權(quán)利要求115所述的方法，其特征在于為了提供用于剝離的引導(dǎo)邊，阻隔膜的一部分沒有密封在盤上。
117.一種集成的溫度控制和經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，包含隔離的溫度控制組件；和隔離的藥物制劑，其與隔離的溫度控制組件集成在一起。
118.如權(quán)利要求117所述的系統(tǒng)，還包含把系統(tǒng)粘貼在人體皮膚上的裝置。
全文摘要
通過使用加熱和其它物理手段改善藥物給藥的方法和裝置。本發(fā)明涉及把使用加熱和其它物理手段(100)與使用特殊設(shè)計的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)(120)、傳統(tǒng)的市售經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)或通過注射和其它方法給藥到皮下貯存位置的藥物相結(jié)合,以改變,主要是增加,藥物從經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)或貯存位置的釋放速率,滿足某些臨床需要。
文檔編號A61N1/30GK1332622SQ99813750
公開日2002年1月23日 申請日期1999年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月29日
發(fā)明者張潔, 張 浩 申請人:扎爾斯公司