專利名稱：交聯(lián)的透明質(zhì)酸和它在醫(yī)藥方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及任選地半琥珀?；蛄蛩峄慕宦?lián)的透明質(zhì)酸，它們的帶有生物適宜性或藥物活性的陽離子的鹽及它們與如銅、鋅和鐵重金屬的配合物。
本發(fā)明也涉及所述的交聯(lián)透明質(zhì)酸、鹽和配合物在醫(yī)療、制藥與化妝品領(lǐng)域方面的應(yīng)用。
天然的透明質(zhì)酸是線形的而非交聯(lián)的結(jié)構(gòu)，決定于它們的來源與提取方法，分子量在50,000到8,000,000D或8,000,000D以上。
透明質(zhì)酸存在于高等動物的滑液、結(jié)締組織和玻璃體液中，有些細(xì)菌中也有存在。
具有不同分子量的透明質(zhì)酸鈉的組合物(以不同粘度的溶液、不同粘彈性的凝膠、海綿狀物、薄膜或隔膜的形式)應(yīng)用于人的內(nèi)科治療和外科手術(shù)中，例如它作為滑液的代用品，組織的抗粘連劑，玻璃體液的代用品，人造淚液，在體組織的再構(gòu)劑(如作為細(xì)胞外的基質(zhì)供成骨細(xì)胞移生和隨即的鈣化后骨區(qū)(片)的形成；作為細(xì)胞外的基質(zhì)供成纖維細(xì)胞移生后結(jié)締-皮膚組織的形成)，在燒傷處理或態(tài)形外科用作制備人造皮膚的材料；有生理相容性的血管修復(fù)的涂覆劑，在控制釋放配方中作為藥物活性成分的載體，等等。
在皮膚病學(xué)與美容學(xué)中，依據(jù)所述組合物的粘彈性和增濕性與高的生物相容性，它可用作為局部增濕配方的基質(zhì)，也可作為侵入性醫(yī)用外科器材(“填充劑”)。
然而，由于天然的、線形的透明質(zhì)酸被透明質(zhì)酸酶、葡糖苷酶和葡糖苷酸酶等酶體系的在體迅速分解，相繼不斷有分子量的減小和粘彈性的降低，因而最終產(chǎn)物和器材等通常有物理性能(機械強度、彈性、孔尺寸)的進一步下降，使它的所述應(yīng)用受到限制。
為了解決這一令人困惑的問題，主要的還是在于改進組合物的品質(zhì)和增大它們應(yīng)用的靈活性，人們提議采用化學(xué)改性的透明質(zhì)酸。
用多官能的環(huán)氧化物(US4716224，4772419，4716154)，多元醇(US4957744)，二乙烯基砜(US4582865，4605601，4636524)，醛類(US4713448，5128326，4582568)，雙碳酰二亞胺(US5356883)，聚羧酸(EP-A-718312)進行交聯(lián)已有報導(dǎo)。
人們把所述的交聯(lián)透明質(zhì)酸作為(體內(nèi))植入物、假體與醫(yī)療器材中的生物材料，醫(yī)藥中的控制釋放基質(zhì)，愈合劑、抗粘連劑和包扎料等使用。
US5013724對非交聯(lián)透明質(zhì)酸的硫酸化已有一般的敘述，它主要是涉及作抗血栓形成和抗凝血劑使用的肝素、乙酰肝素和皮膚素的硫酸化作用。
透明質(zhì)酸(HY)的半琥珀?；饔梦匆娪兴?。EP-B-200574有這種官能化作用的實例，但它的專利權(quán)限在由琥珀?；哪z原和殼聚糖構(gòu)成的復(fù)合生物材料。
通過加熱將羧烷基纖維素與二胺或多胺交聯(lián)供制備以HY作為交聯(lián)劑的吸收材料，這在EP-A-566118(Kimberly Clark公司)中已有敘述。這種方法似乎是經(jīng)濟有利的，適合于所需的這種產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)。
EP-A-462426(Fidia)描述了有穿通性的生物相容性膜和它們在人造皮膚上的使用。與二胺交聯(lián)的膠原和透明質(zhì)酸通常用來作為所述膜的可能的材料。
本發(fā)明的化合物的主要化學(xué)-物理特性與生物化學(xué)特性是-高度的生物相容性；-主要在硫酸化后有強的抗酶降解作用；-由于粘彈特性的形成而有高的吸水容量，粘彈特性取決于交聯(lián)度與硫酸化和/或半琥珀酰化度；-有螯合鋅或銅等金屬離子的能力；所述的衍生物具有良好的穩(wěn)定性。
它的生物特性是令人新奇的；眾所周知，葡糖胺葡聚糖如肝素、硫酸皮膚素、軟骨素和天然透明質(zhì)酸等的硫酸化(或超硫酸化)產(chǎn)品相對其起始產(chǎn)品而言可增加它們的抗凝結(jié)特性(Xa與IIa因子和/或它們的比的變化的抑制作用)(US5013724)。
本發(fā)明化合物硫酸化時有稍許的抗凝結(jié)活性，而令人驚奇的是本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸(具有不同的交聯(lián)度)和它的相應(yīng)的硫酸酯則缺乏血小板的活化作用與聚集作用(作為抗粘連活性量度；遭受行為壓力的兔的P.R.D.模式，見“文摘IL15”-生物材料與組織工程進展國際會議，14-19，Juin 1998，意大利的Capri)；天然的透明質(zhì)酸和酯的衍生物則是完全沒有這種特性。
迄今已知的在醫(yī)學(xué)上用的聚合物質(zhì)明顯地不具有同樣的特性。本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新型的交聯(lián)透明質(zhì)酸，它是采用提取的或生物合成途徑所得的天然線性透明質(zhì)酸并將其羧基活化，再與多胺特別是直鏈烷基二胺反應(yīng)而制得的。
按優(yōu)選的實施方案，對本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸作進一步的硫酸化和半琥珀?；卯a(chǎn)物和它們的鹽或配合物具有完全新的特性(如溶脹，凝膠內(nèi)水的移動性；內(nèi)皮細(xì)胞的趨化活性，粘彈性)。
所述的酯化過程是按已知的方法執(zhí)行的(用試劑吡啶/SO3；氯磺酸；琥珀酐，在均相或多相中，pH為6.5至8)。
WO88/10123和US4493829報導(dǎo)了膠原的半琥珀?；膶嵗?。
用作本發(fā)明交聯(lián)劑的多胺，優(yōu)選分子式為R1NH-A-NHR2的二胺，其中A為C2-C10的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，優(yōu)選C2-C6的鏈，可任選地取代有羥基，羧基，鹵素，烷氧基和氨基取代基；為聚氧亞烷基鏈[(CH2)n-O-(CH2)n]m，其中n為2或3，m為從2至10的整數(shù)；為C5-C7的環(huán)烷基；芳香基或雜芳香基，優(yōu)選1，4或1，3二取代苯；R1和R2是相同的或不同的，它們是氫，C1-C6的烷基，苯基或芐基。
A優(yōu)選C2-C6的亞烷基鏈或[(CH2)n-O-(CH2)n]m鏈，R1和R2優(yōu)選氫。
多胺與透明質(zhì)酸或它的鹽反應(yīng)，透明質(zhì)酸有事先已活化了的羧基。
活化可采用傳統(tǒng)的方法；例如，通常是優(yōu)選在無水質(zhì)子惰性溶劑中肽合成時形成酰胺鍵的方法，如形成碳酰二咪唑；碳酰-三唑；羥基苯并三唑；N-羥基琥珀酰亞胺；對－硝基酚＋對－硝基苯基三氟醋酸酯(鹽)；氯甲基吡啶鎓碘化物；優(yōu)選氯甲基吡啶鎓碘化物和類似物；這些活化劑可獲得最高的產(chǎn)率，并使交聯(lián)度有最好的重現(xiàn)性。
優(yōu)選采用親脂陽離子鹽化透明質(zhì)酸，采用例如在二甲基甲酰胺、四氫呋喃和類似極性質(zhì)子惰性溶劑中可導(dǎo)致有適當(dāng)溶解度的四烷基銨或其它親脂的有機堿。
無機鹽如鈉離子可轉(zhuǎn)換為適當(dāng)?shù)挠袡C陽離子，轉(zhuǎn)換可在均相中使用熟知的離子交換方法，或?qū)⑺峤M分沉淀、回收后用所需的有機堿鹽化。
羧基的活化反應(yīng)通常是在均相的和無水的極性質(zhì)子惰性溶劑中進行的。
在同一無水溶劑中，將交聯(lián)用多胺加入到活化了的酯溶液中，保持在0至30℃溫度。取決于適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺的存在，反應(yīng)時間在1至12小時。
所需的最終產(chǎn)品一般是在減壓下添加不同的溶劑進行回收，接著作常規(guī)的處理。
交聯(lián)度的范圍可以較寬，它可通過改變羧基活化劑的量來調(diào)節(jié)，活化與交聯(lián)反應(yīng)實際上是定量地進行的。
因此，如同N.M.R.數(shù)據(jù)所顯示的，所需的交聯(lián)度(C.L.D.交聯(lián)中涉及的羧基百分?jǐn)?shù))是可理想地重現(xiàn)的。因此在類似操作條件下得的最終產(chǎn)品具有恒定不變的特性。
反應(yīng)起始的透明質(zhì)酸可以是分子量約5,000至8,000,000D，優(yōu)選約10,000至200,000D的任一種透明質(zhì)酸，它可是從常規(guī)來源中提取出來的，或是從鏈球菌菌群或其它的工程化的菌株的微生物發(fā)酵而制得的。
本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸可與適當(dāng)?shù)脑噭┻M行硫酸化反應(yīng)，試劑優(yōu)選在二甲基甲酰胺中的吡啶/三氧化硫復(fù)合物。
該反應(yīng)是在異相中發(fā)生的，反應(yīng)溫度0-10℃，反應(yīng)時間約0.5至約6小時。
所得的硫酸化度范圍可較寬，可通過改變反應(yīng)時間與反應(yīng)溫度進行調(diào)節(jié)。
通常硫酸化度(定義為硫酸基的當(dāng)量/克)的范圍對于C.L.D.＝0.5是從1×10-6至6×10-6，優(yōu)選約2×10-6當(dāng)量/g。
本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸也可在已知條件下進行半琥珀酰化反應(yīng)(含水的多相，在強力攪拌下，加入固體琥珀酐，透明質(zhì)酸與琥珀酐的重量比為1∶1至1∶5，用堿保持pH為7至8.5，反應(yīng)溫度范圍在5至30℃)。半琥珀?；鹊姆秶梢暂^寬，它取決于下列參量反應(yīng)時間與反應(yīng)溫度；多相體系的攪拌速度和固體琥珀酐的投入速度。如保持上述參量不變，反應(yīng)可得到有重現(xiàn)性的產(chǎn)物。本發(fā)明任選地硫酸化或半琥珀酰化所得的交聯(lián)透明質(zhì)酸顯示有與銅、鋅、鐵等金屬離子形成配合物的能力。
通過在水中溶解透明質(zhì)酸衍生物或?qū)⑵浞稚⒌酵耆苊洖橹梗?yōu)選在室溫及攪拌的條件下加入銅、鋅或鐵的有機鹽或無機鹽如CuCl2、ZnCl2或Fe2(SO4)3的濃溶液，可以容易制取這些配合物；攪拌12-24小時后，通過離心分離或在改變?nèi)軇?如加入乙醇或丙酮)后沉淀/或在減壓下蒸發(fā)，可將制取的配合物回收；將回收的粗產(chǎn)品用蒸餾水徹底清洗以除去過量的離子。
然后將配合物冷凍干燥。
金屬離子的含量決定于所使用的操作條件聚合物對離子的摩爾比，溶液的濃度與pH值，反應(yīng)時間和尤其是交聯(lián)度。它可達到不涉及交聯(lián)的每個二糖單元有一個金屬離子的最大容量。
本發(fā)明的重要優(yōu)點是通過適當(dāng)改變交聯(lián)度和/或硫酸化度或琥珀酰化度，可得到有不同特性(如粘彈性、金屬離子、形成水凝膠的能力、薄膜、海綿狀物、機械強度等)的多種不同形式透明質(zhì)酸衍生物。
這將使本發(fā)明的透明質(zhì)酸衍生物在一些醫(yī)學(xué)與藥物學(xué)領(lǐng)域，人體的或獸醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域中有所應(yīng)用1)作為內(nèi)關(guān)節(jié)滑液的代用品，供治療骨關(guān)節(jié)類病痛；2)作為玻璃體液的代用品，供與眼外科有關(guān)癥狀及副作用的治療；3)作為人造淚液配方的基質(zhì)，適合于干眼病的治療；4)通過簡單地結(jié)合入本發(fā)明的化合物所制得的水凝膠，作為藥物的控制釋放的基質(zhì)(如消炎藥，抗菌素，β-腎上腺素能激動劑與拮抗劑，醛糖還原酶的抑制劑，抗粉刺，抗過敏癥，防脫發(fā)癥，抗腫瘤，防青光眼，抗癢，抗牛皮癬，防皮脂溢出，抗?jié)兊乃?，抗病毒劑，生長因子等)。另外除了該結(jié)合方法，藥物可以通過共價鍵結(jié)合透明質(zhì)酸衍生物，可通過以下方法a)當(dāng)藥物是醇或胺時，把不涉及和多胺交聯(lián)的COOH酯化或酰胺化；b)當(dāng)藥物有自由羧基時，將透明質(zhì)酸衍生物中的自由羥基酯化。
在完全無水的介質(zhì)中按上述同樣的羧基的活化方法或通過酯基轉(zhuǎn)移作用可得到a)的產(chǎn)物。
5)用于多少可透氣的各種厚度的膜、海綿狀物等器材的制備，它們在創(chuàng)傷或皮膚潰瘍治療中使用這些器材。所述器材優(yōu)選地含有如抗生素、愈合因子的適當(dāng)藥物。它們對培植上皮細(xì)胞、角質(zhì)化細(xì)胞等也是有效的。
6)在人們已提出了的所熟知透明質(zhì)酸在各方面的應(yīng)用，例如生產(chǎn)的各種固態(tài)的或半固態(tài)的器件或可塑的器件用于制造血管修復(fù)物(血管的抗粘連包扎，人工心臟瓣膜等)；生物雜交器官(人造胰腺，肝臟)；眼科用產(chǎn)品(透鏡代用品，隱形鏡片)；耳科用產(chǎn)品；通常用于腹腔，婦科，整形，矯形，神經(jīng)，眼科，胸腔，耳鼻喉科等外科用的抗粘連的植入物；斯滕森模，導(dǎo)管，套管等醫(yī)用的器材。
例如，在WO97/39788，WO97/22629，WO97/18244，WO97/7833，EP763754，EP718312，WO96/40005，WO96/33751，US5532221，WO95/1165EP320164中對交聯(lián)透明質(zhì)酸和由它所制得的生物材料都是有所了解的并有所描述。
本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸在美容皮膚學(xué)上的應(yīng)用是特別有益的，例如可作為濕潤劑，各種美容配方的基質(zhì)，可注射的填充劑等。
由本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物所得的正規(guī)產(chǎn)品在經(jīng)受消毒滅菌處理(如可加熱到120℃或環(huán)氧乙烷處理)時不會改變其技術(shù)特性，這無疑是本發(fā)明所提供的進一步的優(yōu)點。
下列實例有對本發(fā)明的更充分的描述。
實例1透明質(zhì)酸鈉鹽(對于二糖單元為1×10-3mol.)按下列方法之一轉(zhuǎn)變?yōu)門BA鹽a)用H+陽離子型強樹脂(Amberlite IR120)將1％透明質(zhì)酸鈉水溶液轉(zhuǎn)變H+形式；最后的溶液以0.5％TBA-OH溶液處理至約為pH＝9。
b)用TBA+形式陽離子型弱樹脂(Amberlite IRC50)將1％透明質(zhì)酸鈉水溶液轉(zhuǎn)變?yōu)門BA鹽溶液。
在二者的情況下，將最終的溶液凍干。然后在氮氣氛下將TBA鹽溶解在15ml的無水DMF中，再在0℃將在2ml無水DFM中的0.02g氯甲基吡啶鎓碘化物(CMPJ)逐滴加入到儲備的TBA鹽溶液中。
在該反應(yīng)混合物中加入0.1mol三乙胺，然后逐滴加入在2ml無水DMF中的1，3-二氨基丙烷溶液(d＝0.88，以大的過加入，使活化的羧基容易產(chǎn)生交聯(lián))。逐滴加入完結(jié)后，將反應(yīng)混合物至少攪拌30分鐘，然后在減壓下將溶劑除去，再將殘留物用DMF吸收，并隨即用蒸餾除去DMF；將殘留物依次用乙醇，乙醇-水和水處理。
將產(chǎn)物凍干并對殘留物進行分析。
I.R.(薄膜法)1630cm-1(-CO-NH)；1740cm-1(-COOH，多糖)；3200cm-1(-NH-)SD(溶脹度，在水中和室溫下，在15’后；重量測量；按SD＝[(Ws-Wd)/Wd]·100計算，此處Ws＝水化凝膠重量；Wd＝干凝膠重量)31.000交聯(lián)度0.05(起始可獲得羧酸基的5％)。
實例2根據(jù)實例1報告的制備方法與操作條件，使用同樣的HY和同樣的活化劑，只不過用1，6-二氨基己烷取代1，3-二氨基丙烷，可制備交聯(lián)度為0.05的交聯(lián)透明質(zhì)酸I.R(薄膜法)1630cm-1(-CO-NH)；1740cm-1(-COOH多糖)；3200cm-1(-NH-)。
實例3根據(jù)實例1的制備方法與操作條件，使用交聯(lián)劑0，0’-雙(2-氨基丙基)PEG500，可得交聯(lián)度0.05的透明質(zhì)酸。
I.R.(薄膜法)1630cm-1(-CO-NH)；1740cm-1(-COOH多糖)；3200cm-1(-NH-)。
SD＝31.000實例4將0.6g透明質(zhì)酸三丁基銨鹽(對于二糖單元為1×10-3mol.)在攪拌和氮氣氛下溶解于30mlDMF中。在保持于0℃的該攪拌液中逐滴加入溶解于2mlDMF中的0.08g氯甲基吡啶鎓碘化物(3.5×10-4mol)。因此它們的摩爾比約3/1。
20分鐘后加入2ml的1，3-二氨基丙烷(0.024mol)，緊接著加入0.5ml三乙胺。這時可得固體的膠凍狀產(chǎn)物，然后將該產(chǎn)物在水中溶脹和用乙醇洗滌。
凍干后的最終產(chǎn)品在掃描電鏡下顯示不規(guī)則的平滑區(qū)與海綿狀區(qū)交替的結(jié)構(gòu)。
交聯(lián)度為0.3(起始可獲得羧基的30％)I.R.(薄膜法)1740cm-1(-COOH)；1630cm-1(-CO-NH)；1610cm-1(-COO-)；1560cm-1(-CO-NH-)實例5將0.6g透明質(zhì)酸三丁基銨鹽(HYTBA)(對于二糖單元為1×10-3mol)在攪拌在氮氣氛下溶解于30mlDMF中。在保持于0℃的該溶液中逐滴加入溶解于2mlDMF中的0.15g氯甲基吡啶鎓碘化物(CMPJ)(6×10-6mol)。其摩爾比是2HYTBA∶1CMPJ。20分鐘后在該溶液中加入2ml的1，3-二氨基丙烷(0.024mol.)。
然后加入0.5ml三乙胺。
這樣可得到固體的似凝膠狀的產(chǎn)物，將它用DMF徹底洗滌。
將DMF蒸發(fā)后，產(chǎn)物在水中溶脹，然后在凍干前用乙醇洗滌。
所得的產(chǎn)品交聯(lián)度為0.5，在掃描電鏡下顯示出粒狀形貌并間雜有大的孔狀結(jié)構(gòu)。在較大幅度時，上述兩形態(tài)趨于相同并出現(xiàn)直徑有數(shù)微米的球形隆起部。
IR(薄膜法)1740cm-1(-COOH)；1630cm-1(-CO-NH-)；1610cm-1(-COO-)；1560cm-1(-CO-NH-)；該凝膠在PBS中溶脹并估計最大的溶脹能力。
SD＝23.500NMR＝(13C；ppm)29.3和39.8(-1CH2-2CH2-3CH2-丙烷二胺鏈接)；172.5(-CO-NH-CH2-CH2-CH2-)在溫度23±0.1℃用BohlinVOR流變計估量的流變性質(zhì)表明在兩個研究濃度(10和20mg/ml)的動態(tài)彈性模量G’(100Pa，10HZ)是相同的，并且它們總是高于動態(tài)粘性模量(G″，10HZ 20mg為40Pa和10HZ 10mg為20Pa)實例6-9按前述實例中披露的方法，由1×10-3mol(0.6g)透明質(zhì)酸三丁基銨鹽制得的交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物的特性綜合在下列表1。
所得的衍生物有下列特性表1
實例1050％交聯(lián)HY的硫酸化從實例5得的衍生物在強力攪拌與氮氣氛下分散在5mlDMF中。
在0℃往該溶液中加入1gSO3/吡啶在molDMF中的溶液，并攪拌3小時。加入過量水(50ml)使反應(yīng)中止并用0.1M NaoH調(diào)整pH至9。
產(chǎn)物用乙醇和水徹底洗滌后凍干。
IR譜顯示除有起始產(chǎn)物的譜帶外，還出現(xiàn)1260cm-1吸收峰在1025cm-1的強的吸收譜帶。
該凝膠在PBS中溶脹，它的SD＝33.000。用高分辨率的13CNMR譜在37℃于水中顯示的信號示于表2。在29.3和38.8ppm(-CH2-)與172.5ppm(CONH)出現(xiàn)的NMR信號強度可確認(rèn)有約50％的交聯(lián)度。
產(chǎn)物流變性質(zhì)的特點是動態(tài)彈性模量G’(在10HZ下，20mg為2500Pa和10mg為1000Pa)總是高于動態(tài)粘性模量G″(在10HZ下，20mg為600Pa和10mg為150Pa)，比非硫酸化的HY所得的相應(yīng)值(在50％為13，實例5)明顯更高。該化合物的凝血酶時間(TT)(61±5″)比對照物的(14.0″)和相應(yīng)的不交聯(lián)產(chǎn)物的(14.6″)要長。
在對受激兔子所作的PRP試驗中，該化合物也有活性。
表2表13C的化學(xué)位移
實例11使用同樣的方法，依照實例7，8，和9合成了50％交聯(lián)產(chǎn)物的硫酸化衍生物。
表3報告了該硫酸化衍生物和從實例5和10所得硫酸化衍生物的比色特性。表3交聯(lián)的聚合物 ΔHa Tg ΔHb Wt％水[J/g] [℃] [J/g](50％交聯(lián)度)C.L.Hyal-1，3(實例5) 276 514212C.L.HyalS-1，3(實例10)357 645316C.L.Hyal-1，6(實例9) 327 645816C.L.HyalS-1，6465 6465205.C.L.Hyal-P500.2NH2(實例7) 239 4572106.C.L.HyalS-P500.2NH2384 69 113167.C.L.Hyal-P800.2NH2(實例8) 179 7330108 C.L.HyalS-P800.2NH2206 765210Hyal ITBA 164- 130 5
ΔHa[J/g]水蒸發(fā)的熱焓ΔHb[J/g]熱降解過程的熱焓Tg[℃]玻璃化轉(zhuǎn)化溫度Wt％水由ΔHa得的水含量百分?jǐn)?shù)實例12銅，鋅與鐵的配合物的制備在攪拌和室溫下，將實例5得的100mg凍干凝膠加入到在蒸餾水中的200ml氯化銅(II)濃溶液。將懸浮物攪拌24小時，加乙醇令配合物沉淀。離心分離后，將殘留物用水和乙醇反復(fù)洗滌以去除過量的離子。
最終的凝膠呈蘭綠色，凍干后分析。
同樣的過程用于ZnCl2和FeCl2。
分析(EDAX，極譜法，0.1NHcl滴定，原子吸收)指示每個二糖單元有0.5mol的銅含量。
權(quán)利要求
1.通過透明質(zhì)酸的羧酸基團與多胺反應(yīng)制得的交聯(lián)透明質(zhì)酸。
2.權(quán)利要求1的交聯(lián)透明質(zhì)酸，其中的多胺為二胺。
3.權(quán)利要求2的交聯(lián)透明質(zhì)酸，其中的二胺分子式為R1NH-A-NHR2其中的A為C2-C10的直鏈或支鏈亞烷基鏈，優(yōu)選C2-C6的鏈，可任選地被羥基，羧基，鹵素，烷氧基和氨基取代；為聚氧亞烷基鏈[(CH2)n-O-(CH2)n]m，其中的n為2或3，m為2至10的整數(shù)；為芳香基或雜芳香基，優(yōu)選1，4或1，3二取代苯；R1和R2可以相同或不同，它們是氫，C1-C6的烷基，苯基或芐基。
4.權(quán)利要求3的交聯(lián)透明質(zhì)酸，其中的A是直鏈C2-C6的亞烷基或分子式如下的鏈[(CH2)n-O-(CH2)n]m其中的n為2，m為2至10的整數(shù)。
5.權(quán)利要求1至4的任一項的交聯(lián)透明質(zhì)酸，其中的羥基是硫酸化或半琥珀?；说?。
6.凝膠形式的前述權(quán)利要求任一項的交聯(lián)透明質(zhì)酸。
7.固態(tài)或半固態(tài)的前述權(quán)利要求任一項的交聯(lián)透明質(zhì)酸。
8.權(quán)利要求1-7的鋅、銅和鐵的配合物。
9.權(quán)利要求6和8的交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物的應(yīng)用，用作滑液、玻璃體液的代用品，用作藥物的控制釋放的基質(zhì)，用作愈合劑和抗粘連劑。
10.權(quán)利要求7的交聯(lián)透明質(zhì)酸的應(yīng)用，供制備血管修復(fù)物，生物雜交器官，愈合用器材，眼科與耳科用組合物，假體，植入物和醫(yī)用器材。
11.由權(quán)利要求1-8的交聯(lián)透明質(zhì)酸構(gòu)成的生物材料。
全文摘要
一種新型的交聯(lián)透明質(zhì)酸,它是由提取的或生物合成的天然的線狀透明質(zhì)酸中活化了的羧基與多胺尤其是二胺反應(yīng)而制得的。本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸可任選地硫酸化或半琥珀酰化,可用來作為滑液、玻璃體液的代用品,藥物控制釋放的基質(zhì),愈合劑與抗粘連劑,并可用來制備血管的修復(fù)物,混種生理器官,愈合用器材,眼科與耳科用的組合物,假體,(體內(nèi))植入物和醫(yī)用器材。
文檔編號A61P19/00GK1328573SQ99813143
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月11日
發(fā)明者R·巴布克希, R·拉普利 申請人:阿奎斯蒂奧股份公司