專利名稱：化妝品組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及巖芹酸在用于減小或消除由α-羥基酸引起的皮膚刺激性或刺痛的組合物和方法中的應用。
歐洲專利申請0631722(Johnson&Johnson)公開了應用羥基乙酸來減小視黃醇引起的皮膚刺激性。美國專利5516793(Duffy)公開了應用抗壞血酸來緩解由多種包括AHA在內的局部用組分所引起的刺激性。
迄今已公開了富含巖芹酸的油類如芫荽子油在皮膚用化妝品組合物中的應用(EP 0709084 A2)。EP 0709084提出用芫荽子油作為增濕劑，但沒有公開巖芹酸減小刺激性的特性。此外，提及了多種選擇性存在的添加劑，例如溶角蛋白劑如羥基酸(正辛?；?-水楊酸)。水楊酸是β-羥基酸，已知它是以不同于α-羥基酸的方式起作用并且已確定其刺激性較小。
上述現(xiàn)有技術未公開AHA類化合物和芫荽子油或巖芹酸在化妝品組合物中的聯(lián)合形式，并且似乎沒有教導應用巖芹酸來減小與使用AHA類化合物有關的刺激性和刺痛感。
本發(fā)明還涉及一種減小因局部涂敷含AHA類的組合物所致刺激或刺痛的美容方法，該方法包括局部涂敷巖芹酸來減小由組合物引起的刺激性。根據(jù)本發(fā)明的方法，巖芹酸可以與AHA類化合物共同存在于同一組合物中，或巖芹酸可以作為一種單獨組合物涂敷。
根據(jù)本發(fā)明，由于局部涂敷了巖芹酸，從而減小或消除因局部涂敷AHA類化合物引起的刺激和刺痛。作為本發(fā)明的一部分現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)不是所有抗刺激劑都能夠緩解AHA所致刺激性。
本發(fā)明還涉及巖芹酸在減小AHA所致刺激或刺痛的化妝品組合物中的應用。發(fā)明詳述所有用量是按組合物的重量計，除非另外規(guī)定。
巖芹酸(CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4COOH)是本發(fā)明組合物的必要成分。
巖芹酸在本發(fā)明組合物中的含量范圍通常為該組合物的0.05％-20％(重量)，優(yōu)選0.1％-10％(重量)，首選0.5％-5％(重量)。
AHA類化合物提高角質細胞的增殖并且增強神經(jīng)酰胺的生物合成，增加表皮厚度，并且增強正常皮膚的脫屑致使皮膚看上去光滑、年輕。
AHA可以是立體異構體(DL,D或L)的聯(lián)合形式。
AHA類化合物具有通式(1) 其中M是氫或含有1-27個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈。
特別優(yōu)選的羥基酸選自乳酸、2-羥基辛酸、羥基月桂酸、羥基乙酸，和它們的混合物。當存在立體異構體時，首選L-異構體。
應理解，取決于組合物的pH值，羥基酸可以作為鹽存在，例如銨或鉀或鈉鹽。
雖然本發(fā)明組合物可以具有2.5-10的任何pH值，但當處于酸性pH時本發(fā)明組合物特別有效(尤其是如果它們含有羥基酸)，首選pH為3-4，因為如此條件下組合物特別有效。不幸的是，在此pH下組合物也有刺激性。
本發(fā)明組合物的特有優(yōu)越性在于，可以采用較高含量的羥基酸或視黃醇而不引起皮膚刺激。羥基酸組分在本發(fā)明組合物中的適宜含量為0.01-20％(重量)，優(yōu)選0.1-12％(重量)并且首選2-12％(重量)。
首選的含巖芹酸抗刺激劑的本發(fā)明組合物包含羥基乙酸和/或乳酸，因為雖已發(fā)現(xiàn)這些組分引起刺激，但也發(fā)現(xiàn)它們可特別有效地產生美容益處。
本發(fā)明的護膚組合物還含有化妝可接受賦形劑或載體，它們呈惰性，通常是以最高量存在的組分，并且起著提供活性或有效成分的作用。
除了水以外的賦形劑包括液體或固體柔潤劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末。尤其優(yōu)選的非水載體是聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。本發(fā)明的聚硅氧烷可以是粘度在25℃下為10-10 000000厘沲的那些。低粘度和高粘度聚硅氧烷的混合物尤其理想。這些聚硅氧烷購自通用電器公司以商標Vicasil、SE和SF，和Dow Corning公司以200和550系列出售的硅氧烷。聚硅氧烷在本發(fā)明組合物中的用量是該組合物重量的5-95％(重量)，優(yōu)選25-90％(重量)。賦形劑的用量可以是組合物總重量的約2-約99％(重量)，優(yōu)選約50-約99％(重量)，首選約80％-99％(重量)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選賦形劑至少60％(重量)是水，以賦形劑的重量計。本發(fā)明組合物優(yōu)選是油-水乳化體，目的是增強羥基酸的皮膚轉運(參見Sah A.，“有關不同劑型和產物結構對α-羥基酸轉運的影響的體外研究”，MS論文，Cincinnati大學，藥學院藥學系，OH,1996.7)。如此改進的轉運常常伴隨著刺激性/刺痛感的增強，致使巖芹酸在此類乳劑中的應用特別必要。在優(yōu)選的本發(fā)明水包油乳化體中，水占本發(fā)明乳化體的至少50％(重量)，首選50-70％(重量)，以組合物重量計。選擇性的皮膚有益物質和化妝品輔劑本發(fā)明的化妝品組合物中可以存在不同種類的活性成分?；钚猿煞直欢x為除了潤膚劑和僅改善組合物物理特征的成分以外的皮膚有益劑。雖然不局限在此類，通用實例包括抗皺化合物、防曬劑和鞣劑。
防曬劑包括那些常用于阻斷紫外線的物質?；衔锢嵌趸仯琍ABA的衍生物，肉桂酸鹽和水楊酸鹽。例如，可以采用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(也稱作羥基甲氧基二苯甲酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮分別以商標Parsol MCX和二苯甲酮-3出售。防曬劑在乳化體中的精確含量的變化可以取決于對紫外線預期的防護程度。
另一類存在于本發(fā)明化妝品組合物中的功能性成分是增稠劑。增稠劑的含量一般是該組合物重量的0.1-20％(重量)，優(yōu)選約0.5％-10％(重量)。增稠劑實例是由B.F.Goodrich公司以商標Carbopol出售的交聯(lián)聚丙烯酸酯物質?？刹捎玫臉淠z例如是黃原膠、角叉菜膠、明膠、刺梧桐膠、果膠和槐樹豆膠。在某些情況下，增稠功能可以由兼作聚硅氧烷或潤膚劑的物質來實現(xiàn)。例如，粘度大于10厘沲的硅膠和酯如具有雙重功能的甘油硬脂酸酯。
本發(fā)明化妝品組合物中可以混合有粉末。這些粉末包括白堊、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、蒙脫石綠土、化學改性硅酸鎂鋁、有機改性蒙脫石、水合硅酸鋁、火成二氧化硅、淀粉辛烯基琥珀酸鋁及其混合物。
化妝品組合物中也可以混合其他少量輔助性組分。這些成分可以包括著色劑、遮光劑和香料。這些物質的含量是該組合物重量的0.001％-2％(重量)。組合物的應用本發(fā)明的組合物主要作為局部涂敷于人體皮膚的產品使用，尤其是皮膚調理和光滑試劑，并且可預防或減少外觀的皺紋或皮膚老化。
在使用中，由適當容器或涂敷器中取少量組合物如1-10ml涂敷在皮膚的暴露區(qū)域上，如果必要，隨后用手或手指或適當裝置進行鋪展和/或擦抹在皮膚上。
根據(jù)本發(fā)明的方法，通過局部涂敷的巖芹酸可減少或消除由活性成分引起的皮膚刺激。巖芹酸可以和活性成分共存，或可將巖芹酸與活性成分分開單獨涂敷在皮膚上。產品形式和包裝本發(fā)明的局部皮膚處理組合物可以被配制為洗劑、液體霜劑、霜劑或凝膠。該組合物可以包裝在適合其粘度并且便于用戶使用的適宜容器中。例如，洗劑和液體霜劑可以包裝在瓶內或滾珠涂敷器中，或膠囊或拋射劑驅動氣溶膠裝置中，或裝有適合手指操作的泵的容器。當組合物是霜劑時，可以將它直接貯藏在不變形瓶中或擠壓容器中，例如管或有蓋廣口瓶內。
所以，本發(fā)明還提供一種密閉容器，該容器含有本發(fā)明定義的化妝上可接受的組合物。
巖芹酸可以與含有AHA類化合物的組合物分開包裝。
下列特定實施例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。
對照實施例1按照下列配方制備一種乳化體乳化體基本配方
下表1中的附加組分代替水加入組合物中。
按照下述刺激試驗方法進行對象測試。刺激試驗方法4種暴露斑片試驗目的是對比由不同試驗物質在反復斑片貼敷后所產生的刺激水平。試驗物質在封閉條件下與皮膚接觸。試驗小組成員的外前臂被設計為涂敷區(qū)域。用繃帶型敷料(Scanpor帶)將斑片(25mm Hill TopChamber，帶有直徑為18mm的Webril填料的圓盤)固定在該位置。試驗小組成員的雙前臂均用來試驗。斑片以平衡隨機順序貼敷。
斑片在星期一的早晨9:00貼敷并且在星期二早晨9:00除去(暴露24小時)。將一套新的斑片在星期二下午3:00貼敷并且在星期三早晨9:00除去(暴露18小時)。將第三套斑片在星期三下午3:00貼敷并且在星期四早晨9:00除去(暴露18小時)。將最后一套斑片在星期四下午3:00貼敷并且在星期五早晨9:00除去(暴露18小時)。
每次除去斑片時，用溫水漂洗貼敷位置并且輕輕拍干。隨后用外科皮膚標記筆將試驗位點作出標記以確保定位進行等級評定并且隨后貼敷斑片。在重新貼敷斑片之前，評估在星期二、三、四和五的下午3:00研究的試驗位點。
可預見到試驗位點的皮膚刺激，例如適度變紅，干燥和/或發(fā)瘁。試驗位點可能腫脹。如果在評估時任何試驗出現(xiàn)適度變紅或腫脹，應不再貼敷該特定試驗位點。
在連續(xù)光照下由兩名有經(jīng)驗的檢驗人員目測評估每只手臂上的試驗位點的等級。按照嚴重的等級對試驗位點進行分類。在第一評估階段在研究的每天連續(xù)評定試驗位點，檢驗人員將反應分級。
在對反應評級時，反應最嚴重的位點給予最低的評分。次于最嚴重反應的位點給予第二最低評分，等等。評分不是強迫性的。如果兩個或多個位點沒有反應或反應相同(位點之間無差別)，可以得到評分的平均值。如果位點中斷，根據(jù)刺激的程度，該位點保留中斷給藥時的評分。統(tǒng)計學分析利用非參數(shù)統(tǒng)計學方法在統(tǒng)計學意義上比較由斑片處理獲得的等級評分結果。利用弗里德曼氏分級合計試驗，對比含有抗刺激劑的試驗物質與僅含有羥基酸和/或視黃醇類化合物的相應對照物。利用弗里德曼氏分析法由試驗小組成員作為區(qū)組(即各試驗成員采用各自的試驗處理來測試)在各個評估點與配方2(對照)進行處理比較。p值小于0.1被認為具有顯著性差異。
含有表1所述組分的組合物利用刺激試驗方法來測試。對20名對象進行試驗。分級之和越高，刺激的嚴重性越小。
表1刺激試驗結果
*明顯小于#2組合物的刺激性。
由表1中在4種暴露后的結果可以看出，8％羥基乙酸和0.075％視黃醇(#2)明顯比配方#1更刺激。1％接骨木花或3％黑茶藨子油無法明顯降低刺激性。甚至由α-羥基酸引起的刺激也是一個應用熟知的抗刺激劑如接骨木花和黑茶蔗子無法解決的問題。
對照實施例2利用實施例1中所述的刺激試驗方法測試含有表2所述組分的組合物1、5和11-14。17名對象接受試驗。得到的結果概述于表2中。等級評分之和越高，刺激性越小。
表2刺激試驗結果
a統(tǒng)計學意義上刺激性明顯小于#5組合物。*Centerchem提供的抗刺激劑(含有水、丁二醇、可拉豆提取物、巴西可可提取物和冬青茶提取物)。**Penederm,Inc.提供的抗刺激劑(CFTA命名為PPG-12/SMDI)。
由表2中的結果可以看出，沒有哪一種試驗的已知抗刺激劑能夠明顯減小#5組合物(含有8％羥基乙酸和0.075％視黃醇)引起的刺激性。
實施例3此實施例證實局部涂敷的AHA類化合物使角質層釋放出IL1-α。
已知角質層是促炎細胞因子IL-1α的儲藏所(L.Wood,P.Elias,c.Calhoun,J.Tsai,C.Grunfeld,K.Feingold.“屏障破裂促進鼠表皮中白介素-1α的表達和由預形成集合體的釋放”，《皮膚病學研究雜志》106:397-403,1996)。下列實施例說明局部涂敷AHA類化合物引起人體皮膚中IL-1α的釋放。IL-1α的離體免疫組織化學染色在冰上用進一步含有8％羥基乙酸(GA)pH3.8的基本配方(參見對照實施例1)或賦形劑霜劑(基本配方)或8％乳酸(LA)(pH3.8)的水溶液，或三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.6)處理人死體皮膚30分鐘。鉆取8mm活組織并且在甲醛中固定。用多克隆抗人IL-1α(R&D體系，1/50稀釋)培養(yǎng)5μ切片，按照制造商在說明書中所述(Vector Labs)利用抗生物素蛋白-生物素-辣根過氧化物酶復合物法并且用2-氨基-9-乙基咔唑作為色原顯影。用ImagePro Plus Version 3(MediaCybernetics,Silver Spring,MD)定量IL-1α的陽性標記(染色區(qū)域％)的強度。所得結果概括在表3中。
表3
*通過t-試驗與三羥甲基氨基甲烷緩沖液對比明顯，p＜0.01**通過t-試驗與賦形劑對比明顯，p＜0.03由表3中的結果可以看出，用8％乳酸處理比其對照三羥甲基氨基甲烷緩沖液增強了IL-1α的染色。此外，用8％羥基乙酸霜比賦形劑明顯增加了IL-1α染色。局部涂敷的AHA類(羥基乙酸和L-乳酸)可能促進了表皮中IL-1α的即時釋放。角質層似乎是高水平IL-1α的最明顯來源，已知它們儲存在角質細胞內/四周。
AHA類化合物處理后釋放的IL-1α能夠誘發(fā)花生四烯酸級聯(lián)，該級聯(lián)將花生四烯酸轉化為多種炎性代謝產物如前列腺素E2(PGE2)。前列腺素在炎癥中起核心作用，由此與刺激的發(fā)病機理和治療有關(Kupper T，“免疫學中細胞和細胞因子(cytokines)在免疫和炎癥中的作用”，Oppenheim JJ&Shevach EJ，牛津大學出版社，紐約，1990,285-305頁)。
實施例4下列實施例證實了巖芹酸可以有效抑制由IL-1α引起的PGE2感應，IL-1α是在AHA類化合物的作用下釋放出來。所以，巖芹酸將有效減小由AHA類化合物引起的刺激。
新生兒皮層成纖維細胞(5-9傳代)接種在96孔組織培養(yǎng)處理平板(Corning-Costar,Corning,NY)中，密度為7500細胞/孔。所用培養(yǎng)基是Dulbecco改進的Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)，高葡萄糖(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg,MD)，補充有2mM L-谷酰胺，10％胎牛血清和抗生素和抗霉菌溶液(均也由LifeTechnologies提供)。48小時后，用200μl無血清DMEM漂洗各孔2次，向細胞施用200μl其中含有IL-1α1ng/ml和/或活性物質的DMEM+L-谷酰胺。6小時后，顯微鏡下檢測細胞用來定性分析生存力，收回培養(yǎng)基并且冷凍直至進行分析。各種處理一式四份。
利用市售PGE2試劑盒(Amersham,Buckinghamshire，英國)進行酶免疫測定。將PGE2特異性抗體預涂敷在一套微量滴定孔中。試驗基于未標記PGE2(標準品或樣品)和固定量的過氧化物酶標記PGE2之間對有限量的充分結合的PGE2特異性抗體的競爭作用。4℃下采用0、1、2、4、8、16和32pg/孔的標準品或50μl培養(yǎng)基/孔與50μl/孔的0.1M磷酸鹽緩沖液pH7.5一起培養(yǎng)3小時。培養(yǎng)結束時，向所有孔中加入50μl/孔辣根過氧化物酶軛合PGE2，并且將該平板在4℃下培養(yǎng)1小時。平板用300μl/孔0.01M磷酸鹽緩沖液pH7.5洗滌4次，緩沖液中含有0.5％吐溫20。加入存在于20％二甲基甲酰胺中的150μl/孔3,3,5,5-四甲基聯(lián)苯胺/過氧化氫底物并且將平板在室溫下準確培養(yǎng)30分鐘。加入100μl/孔1M硫酸終止該反應。使用Dynatech MR7000顯微平板分光光度計(Dynatech,Chantilly,VA)通過讀取在450nm的吸光度定量測定孔中的顏色。繪制標準曲線并且由該曲線外推出樣品中PGE2的含量。
利用化合物抑制IL-1α誘導的PGE2的能力可估計出試驗化合物的抗炎效能。利用學生t試驗測定抗炎顯著性差異。所得結果概括在表4中。
表4
*與IL-1α單用時比較p＜0.05存在顯著性差異由表4中的結果可以看出，巖芹酸能夠有效抑制IL-1α引起的PGE2感應，IL-1α是在AHA類化合物的作用下釋放出來。所以，巖芹酸將有效減小由AHA類化合物引起的刺激。
實施例5-8說明了本發(fā)明的局部用組合物。這些組合物可以常規(guī)方式加工。它們適于美容應用。特別是，組合物適用于涂敷在起皺、粗糙、干燥、薄片狀、老化和/或UV損害的皮膚上以改善皮膚的外觀和感覺，并且適用于涂敷在健康皮膚上用來預防或延緩其惡化。
實施例5在本發(fā)明的范圍內的一種局部水包油乳化體如下所述化學名稱 重量％丙二醇 1甘油 1羥乙基纖維素 0.5硅酸鎂鋁 0.5咪唑啉基脲 0.5EDTA四鈉 0.05礦脂 2棕櫚酸異丙酯 5聚二甲基硅氧烷 0.5膽甾醇 0.5鯨蠟醇 0.5異硬脂酸 3棕櫚酸視黃酯 0.1PEG-40硬脂酸酯 1PEG-100硬脂酸酯1失水山梨糖醇硬脂酸酯 1巖芹酸 0.5羥基乙酸 7氫氧化銨 至 pH4.0水DI 適量至100％
實施例6在本發(fā)明的范圍內的另一種局部水包油乳化體如下所述化學名稱重量％丙二醇 1羥乙基纖維素0.5硅酸鎂鋁0.5咪唑啉基脲 0.2礦脂2棕櫚酸異丙酯5聚二甲基硅氧烷 0.5膽甾醇 0.5硬脂酸 3異硬脂酸1.5棕櫚酸甘油酯1.5PEG-40硬脂酸酯 1PEG-100硬脂酸酯 1失水山梨糖醇硬脂酸酯1鯨蠟醇 0.5巖芹酸 2羥基乙酸10氫氧化銨 至 pH 3.8水DI適量至100％實施例7在本發(fā)明的范圍內的一種局部油包水分散體如下所述化學名稱 重量％新戊酸異硬脂酸酯 20PEG-8甘油辛/癸酸酯 6辛酸鯨蠟基酯 17聚二油酸甘油-6酯 15環(huán)甲基硅酮 20異硬脂酸甘油酯 0.5
異硬脂酸 0.5神經(jīng)酰胺 0.1PPG-5-cetheth-20 3L-乳酸/乳酸鉀 6羥基辛酸 0.1水DI 1.3巖芹酸 0.5實施例8在本發(fā)明的范圍內的一種局部水包油乳化體如下所述化學名稱重量％黃原膠 0.2EDTA二鈉0.1PCA鈉 0.5重氮聯(lián)苯基(diazodinyl)脲0.3二氧化鈦1硬脂酸 3環(huán)甲基硅酮 0.3鯨蠟醇 0.5甘油基硬脂酸酯 0.5PEG-100硬脂酸酯 0.5Steareth-2 0.2卵磷脂 0.5生育酚 0.2甲氧基肉桂酸辛酯6巖芹酸 0.5羥基乙酸3蘋果酸 2乳酸2綠茶提取物 1三乙醇胺至pH3.8水DI適量至100％應理解，這里所說明和描述的本發(fā)明的具體形式僅僅為代表性的。
權利要求
1．一種組合物，包括(ⅰ)占組合物重量0.01-20％(重量)的α-羥基酸；(ⅱ)占組合物重量0.05％-20％(重量)的巖芹酸；和(ⅲ)美容可接受賦形劑。
2．權利要求1的組合物，其中所述羥基酸的含量是該組合物重量的0.1-12％(重量)。
3．權利要求1的組合物，其中羥基酸選自羥基乙酸、乳酸，和它們的混合物。
4．一種減小由局部涂敷含有α-羥基酸的組合物引起的刺痛或刺激的美容方法，該方法包括局部涂敷減小該組合物所致刺激有效量的巖芹酸。
全文摘要
含有α－羥基酸和進一步含有巖芹酸作為抗刺激/抗刺痛試劑的組合物。
文檔編號A61K8/00GK1325297SQ99813091
公開日2001年12月5日 申請日期1999年5月5日 優(yōu)先權日1998年9月10日
發(fā)明者R·L·溫考夫, U·桑塔納姆, L·R·帕蘭克, T·E·雅努爾里奧, A·M·布林克爾 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司