專利名稱：具有延長胃滯留作用之可膨脹的胃滯留性治療系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述一種延緩口服吸收之藥物通過幽門之裝置，此藥物包括可在與胃液接觸后膨脹之成分及可容許液體滲透的密閉式聚合物涂層。此裝置所含的一種活性化合物主要是由其結(jié)合的藥物控制而釋放至胃液中。相較于其它常見延緩?fù)ㄟ^幽門的藥物，活性化合物在釋放時較不受該聚合物涂層之種類及組合所影響，而主要是由其合并形式?jīng)Q定。依據(jù)本發(fā)明之裝置可輕易的滾制或折疊而充填入膠囊。
US Patent 4,207,890描述一種控制活性化合物釋放之方法，其系由在胃中滯留膨脹而延長了在胃中的滯留時間。此裝置包括(a)在投藥前為折疊形式的聚合物涂層。聚合物涂層本身并無孔洞，實際上是由僅可供體液滲透的非水合材料組成。此裝置并包括(b)可控制活性化合物釋放的要件。依據(jù)其權(quán)利要求2，此要件可為聚合物涂層。另一項要件(c)是與體液接觸后可膨脹的成分。
滯留作用的主要動力來自于滲透作用，要件(c)為可供滲透的活性物質(zhì)，驅(qū)使水通過聚合物涂層(a)并在裝置中引起溶液形成。裝置在膨脹時因此含有水溶液，且其濃度能使活性化合物自裝置中擴散出，然其視密度約略相當(dāng)于食糜。此裝置因此會在食糜中浮動或沉降。滯留構(gòu)造完全是仰賴裝置的大小。文中并未提及抽取方式，因此對于如何從胃中去除裝置及于投用活性化合物后移除此裝置則未交代。
此種滯留構(gòu)造的改良型則出現(xiàn)在EP 0307904 A1及US Patent4,996,058。含有可膨脹成分的物質(zhì)在酸之下會形成氣體成分(例如二氧化碳或氮)使聚合物涂層擴張而形成一種能在食糜上浮動之裝置。滯留成分(參見US Patent 4,996,058第三段，第6至7行)系浮在食糜上，因而使胃中的裝置不致于經(jīng)由幽門倒出。此類裝置有嚴(yán)重的缺點。在此兩案例中，活性化合物的釋放基本上系由聚合涂層控制。同時，此裝置的充氣動力原則上系受聚合涂層之限制，因為水及水合氫離子必須由聚合涂層擴散出，而活性化合物分子卻必須以相反方向擴散。在聚合物涂層上之?dāng)U散常數(shù)是決定性的參數(shù)。對受到機械或化學(xué)作用損傷的較薄而敏感之聚合物涂層而言，就有活性化合物迅速釋放的藥劑傾出危險。不過，因產(chǎn)生氣體而造成的膨脹程度與環(huán)境中的酸度，尤其食糜之組成和胃酸分泌有關(guān)。在因強酸而產(chǎn)生大量氣體的環(huán)境下，裝置受到的機械張力不得達(dá)到其破裂限值，另一方面，在酸性較弱的環(huán)境下，卻必須產(chǎn)生充分的氣體。此種矛盾使此裝置在胃酸全天候變化的情況下處于不穩(wěn)定狀態(tài)。
因此本發(fā)明目的系在提供一種胃滯留系統(tǒng)以避免現(xiàn)有技術(shù)之此類系統(tǒng)缺點。
依據(jù)本發(fā)明，此類問題系以一種胃滯留裝置解決，其中含有下列要件(a)由微多孔細(xì)胞膜或部份微多孔細(xì)胞膜或兩者與其他非多孔膜類聚合物組合成的聚合物涂層。依據(jù)本發(fā)明孔隙可以任何方法產(chǎn)生，例如撐開薄膜、使用多相系統(tǒng)并揮發(fā)一部份系統(tǒng)、控制聚合程度(例如以離子體形式)、以機械方法(例如針刺)、加熱方法(例如雷射)或以離子輻射線照射再予以蝕刻，等。依據(jù)本發(fā)明微多孔的細(xì)胞膜可用的材料為聚氨基甲酸酯、聚丙烯、聚乙烯基醇、聚乙烯基乙酸酯、聚丙烯酸及衍生物、聚甲基甲基丙烯酸及衍生物、聚碳酸鹽、聚亞乙烯基二氟化物、聚四氟乙烯、及任何其他可提供適當(dāng)孔度的所需聚合物。依據(jù)本發(fā)明，此類孔度系介于0.1至20μm，較佳者0.3至10μm，尤佳者0.5至1μm。視需要，為求能使孔隙較濕潤，依據(jù)本發(fā)明細(xì)胞膜可浸漬在濕潤劑或其他親水性的成份中。
(b)可膨脹成分，其與胃液接觸后會產(chǎn)生氣體，例如二氧化碳或氮，尤其是在酸作用下。依據(jù)本發(fā)明之此類實例有，例如，堿金屬及堿土金屬的碳酸鹽及碳酸氫鹽、銨離子或疊氮化鈉或其混合物。此類可膨脹成分可視需要地變化以改良其氣體產(chǎn)生動力，例如涂覆或嵌進親脂成分中(例如蠟類或脂肪類)或適當(dāng)?shù)陌矂?例如聚丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯及衍生物)或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相似物質(zhì)。依據(jù)本發(fā)明，此可膨脹成分亦可形成泡沫(例如在與聚乙烯醇合并后或為半固體、藥膏類制劑的形式)以利于控制抽氣動力。
(c)一種內(nèi)含活性化合物之成分，例如多重微粒制劑、藥片、膠囊或半固體、藥膏類制劑、或泡沫?？捎弥钚曰衔锘旧暇鶎儆诰哂猩碜饔?，尤其是人類用醫(yī)藥學(xué)或獸醫(yī)藥物的物質(zhì)，較佳者可由胃黏膜吸收或在胃黏膜表面上作用。此種醫(yī)藥學(xué)活性化合物系為熟悉此技藝的專業(yè)人士所周知。成分(b)及(c)亦可在制劑中同時使用。
此裝置可充填在生理可接受之材質(zhì)制成的容器中(例如硬明膠膠囊)以便有助于投藥及使用。
此裝置的膨脹形式以形成一種充氣的三角形較佳，因其乃是具有最大體積的平面構(gòu)造。當(dāng)其飄浮在食糜上時，由于此平面性，兩個較穩(wěn)定的位置均能使食糜經(jīng)過胃滯留裝置而不致于讓食糜將充氣形式由幽門推出。在平面形式中，三角形在膨脹狀態(tài)下能兼具體積龐大且構(gòu)造堅硬的特質(zhì)，因此適用作為滯留裝置。在胃中，此種體積龐大的構(gòu)造嵌在胃壁之間，使食糜得以由幽門流出。嵌在內(nèi)腔中必須承受食糜的流體抗性。裝置愈趨近球形，愈有可能在胃出口處形成燈泡狀密閉，以致于排空的壓力將裝置經(jīng)幽門驅(qū)出。不過，依據(jù)本發(fā)明亦可采用四邊形及多邊形構(gòu)造及具有平滑棱角者。
在使用微多孔或多孔聚合涂層后，依據(jù)本發(fā)明可解決許多問題。由于液體表面張力所致，尤其是水溶性系統(tǒng)，須用一定的壓力將充填著液體之孔隙排空，主要是依其孔隙直徑、表面張力及界面張力及接觸角度而定。在選用適當(dāng)?shù)目紫吨睆街?，可設(shè)定給定系統(tǒng)所需的壓力限值，低于此值即無法排空孔隙。因而細(xì)胞膜是密閉的。不過，液體卻能輕易地通過細(xì)胞膜；此液流系由孔隙數(shù)目和孔隙大小及培養(yǎng)液之黏度所決定。在使用特定孔隙度之微多孔細(xì)胞膜時，可依據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生一種可容許液體輕易滲透、但在壓力限值以下氣體無法滲透的裝置。因而此裝置的內(nèi)壓被限定在預(yù)設(shè)值下。超過此壓力限值時，細(xì)胞膜便可容滲透，且可避免在滲透破裂壓力值以上對此裝置造成機械張力，作為非破壞性的安全設(shè)計。因此，依據(jù)本發(fā)明之裝置在使用時能維持幾近穩(wěn)定的內(nèi)壓。此裝置的使用期可由可膨脹成分之種類及數(shù)量控制。毛細(xì)作用意指在細(xì)胞膜上之顆粒系潤濕狀，且其以些微遲延的方式透過微多孔的細(xì)胞膜釋放活性化合物。
依據(jù)本發(fā)明之系統(tǒng)可運用在人類及獸醫(yī)藥物方面。
圖式簡單說明

圖1顯示依據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)之平面構(gòu)造。
圖2顯示依據(jù)本發(fā)明另一種系統(tǒng)之平面構(gòu)造。
圖3顯示圖1系統(tǒng)之側(cè)視圖。
圖4顯示圖2系統(tǒng)之側(cè)視圖。
圖5顯示一個四面體形式胃滯留系統(tǒng)的透視圖。
在圖中，交叉線區(qū)域相當(dāng)于微多孔細(xì)胞膜，非交叉線區(qū)域則相當(dāng)于非多孔聚合物膜。成分(b)及(c)由于系位于裝置內(nèi)而無法繪出。
權(quán)利要求
1．一種用以延緩口服吸收之藥物通過幽門的裝置，此裝置包括可在與胃液接觸后因形成氣體可膨脹之成分，其周圍系以多孔的或微多孔的細(xì)胞膜完全或部份包圍。
2．一種用以延緩口服吸收之藥物通過幽門的裝置，此裝置包括可在與胃液接觸后因形成氣體可膨脹之成分，其中該裝置的形狀約為平面三角形或平面三叉放射體或四面體。
3．如權(quán)利要求1或2的裝置，其中至少一部份可膨脹成分或至少一部份活性化合物或兩者均為半固體藥膏類形式。
4．如權(quán)利要求1或2的裝置，其中至少一部份可膨脹成分及/或一部份活性化合物系存在于多重微粒制劑中。
5．如權(quán)利要求1或2的裝置，其中至少一部份可膨脹成分或一部份活性化合物或兩者均存在于泡沫類或泡沫制劑中。
6．如權(quán)利要求1或2的裝置，其中至少一部份可膨脹成分或一部份活性化合物或兩者均存在于可緩慢溶解的結(jié)晶形式。
7．如前述任一權(quán)利要求的裝置，其系含括在能于胃液中迅速崩解的涂層內(nèi)，例如硬明膠膠囊。
8．如前述任一權(quán)利要求之裝置，其系由胃液可溶解的聚合涂層折疊并限于折疊形式。
全文摘要
本發(fā)明描述一種用以延緩口服吸收之藥物通過幽門的裝置,此裝置包括可在與胃液接觸后膨脹之成分及可容許液體滲透而不容許氣體滲透的聚合物涂層。此裝置所含的一種活性化合物主要是由其結(jié)合的醫(yī)藥類控制而釋放至胃液中。相較于其它常見延緩?fù)ㄟ^幽門的醫(yī)藥類,活性化合物在釋放時較不受該聚合物涂層之種類及組合所影響,而主要是由其合并形式?jīng)Q定。依據(jù)本發(fā)明之裝置可輕易地滾制或折疊而充填在膠囊之中。
文檔編號A61K9/00GK1324232SQ99812587
公開日2001年11月28日 申請日期1999年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者M·克魯米 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司