專利名稱：減輕阿撲嗎啡的副作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減輕如惡心、打呵欠、嘔吐和心血管等方面的副作用，這些副作用是患者使用阿撲嗎啡來治療帕金森氏病、精神性男性勃起障礙(MED)和女性性功能障礙或類似的苦惱時(shí)引起的。
背景技術(shù)：
阿撲嗎啡已被用于治療帕金森患者。例如，見Deffond等，J.Neurology,Neurosurgery,and Psychiatry 56:101-103(1993)及Durif等，Clinical Neuropharmacology 16(2):157-166(1993)。此外，已考慮用阿撲嗎啡治療酗酒、精神分裂癥、變形性肌張力障礙、幻覺、偏頭痛、呃逆、杭廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，且就在近期用來治療男性勃起障礙。
給哺乳動(dòng)物如人、狗等使用大量的阿撲嗎啡通常導(dǎo)致惡心和嘔吐，且據(jù)信這是由于阿撲嗎啡對(duì)哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種結(jié)構(gòu)脊髓延髓的化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)(CTZ)的作用。人們還相信在胃腸道中也存在其它的激發(fā)嘔吐的化學(xué)感受器。
陽萎或男性勃起障礙定義為不能達(dá)到并維持足以性交的勃起。在已知的任何病例中，下列原因可以導(dǎo)致陽痿生理紊亂(精神性的)、總的生理異常(器質(zhì)性的)、神經(jīng)紊亂(神經(jīng)性的)、激素缺乏(內(nèi)分泌性的)或上述多種原因一起。
但是這些描述是不精確的。目前沒有診斷或治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。在本文中，精神性的陽痿定義為沒有明顯壓倒性器質(zhì)性基礎(chǔ)的功能性陽痿。其特征可以是對(duì)一些刺激(如手淫、夜間自發(fā)性、早晨自發(fā)性、色情影像等)而不是對(duì)其它(例如，性伙伴或配偶的吸引力)產(chǎn)生勃起反應(yīng)的能力。
現(xiàn)在還研究了阿撲嗎啡對(duì)男性精神性陽痿患者陰莖膨脹的作用。這些研究表明阿撲嗎啡確實(shí)引起精神性男性患者勃起的同時(shí)，達(dá)到顯著勃起反應(yīng)需要的阿撲嗎啡劑量通常伴發(fā)惡心和其它嚴(yán)重的副作用，包括高血壓、面部潮紅和出汗(發(fā)汗)。但是，阿撲嗎啡引起男性患者勃起反應(yīng)的特殊機(jī)制尚不完全清楚。
此外，阿撲嗎啡已顯示出了極差的口服生物利用度。例如，見Baldessarni等著，Gessa等編輯，Apomorphine and otherDopaminomimetics,Basic Pharmacology,Vol.1,Raven Press,N.Y.(1981),pp.219-228頁。因此，還在繼續(xù)尋找對(duì)男性精神性陽痿患者的有效治療及能夠確證這些患者的診斷方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)阿撲嗎啡的某些轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可以在降低副作用的同時(shí)，提供臨床治療和/或診斷“視窗”。
已在如下研究中報(bào)告了阿撲嗎啡鹽酸鹽的急性和亞急性試驗(yàn)在低等脊椎動(dòng)物(兩棲類和鳥類)中使用超過300mg/kg的日劑量，在高等哺乳動(dòng)物(靈長類)中日劑量為10mg/kg。在哺乳動(dòng)物中，在一次快速皮下注射中，似乎阿撲嗎啡鹽酸鹽的劑量最高可耐受到約13mg/kg。已報(bào)告在小鼠中以此劑量或超過此劑量會(huì)導(dǎo)致死亡，雖然在此類動(dòng)物中LD50相當(dāng)高(＞50mg/kg)。阿撲嗎啡連續(xù)輸液是可耐受的，且報(bào)告劑量為14天內(nèi)420μg/kg/小時(shí)。在14天的研究中發(fā)現(xiàn)較大劑量(1500μg/kg/小時(shí))有微小的致死率。在靈長類中，以100-400μg/kg多劑量使用阿撲嗎啡鹽酸鹽多達(dá)4天，沒有嚴(yán)重的副作用。
但是，在1995年，Pharmacology of Sexual Function andDysfunction(編者J.Bancroft)，其中225-229頁標(biāo)題為“Dopamineagonists and their effect on the human penile erectileresponse”、作者為R.T.Segraves,M.D.的文章，其中總結(jié)了使用多巴胺激動(dòng)劑特別是阿撲嗎啡引起男性勃起反應(yīng)的有關(guān)證據(jù)。該文章推斷“顯然，阿撲嗎啡要想具有治療作用，就會(huì)具有太多的副作用”。
盡管有Segraves的文章，已發(fā)現(xiàn)阿撲嗎啡劑型在治療帕金森病和男性精神性勃起障礙患者中有效，其引起并維持足以性交(即陰道插入)的勃起。雖然使用較低劑量的阿撲嗎啡可以不產(chǎn)生惡心或其它副作用，但是當(dāng)阿撲嗎啡的劑量增加時(shí)就會(huì)表現(xiàn)出這些副作用。
當(dāng)阿撲嗎啡的血漿濃度維持在不超過約5.5納克每毫升(ng/ml)時(shí)，副作用的發(fā)生率最小。當(dāng)然，這樣的監(jiān)控還需要侵入性方法如血液分析或尿分析來確定需要的適當(dāng)劑量。
為了減輕阿撲嗎啡使用的副作用而不使用上述侵入性方法，提供了本方法。
發(fā)明概述通過在一段時(shí)間內(nèi)以逐步增大劑量使用阿撲嗎啡使阿撲嗎啡對(duì)人的副作用如惡心、嘔吐、打呵欠、心血管作用等最小化。該方法以使用阿撲嗎啡的閾值或起始劑量開始，接著定期增加阿撲嗎啡的劑量直到以超過治療劑量的最終劑量使用。然后，為了治療目的給患者使用阿撲嗎啡的治療量。
在治療精神性陽痿的優(yōu)選實(shí)施方案中，周期性使用阿撲嗎啡的舌下劑量。阿撲嗎啡的最終劑量優(yōu)選超過在患者中產(chǎn)生足夠堅(jiān)硬的勃起需要的劑量。治療舌下劑量小于阿撲嗎啡的最終劑量，但是仍足以產(chǎn)生足以插入陰道硬度的勃起，而基本沒有副作用。優(yōu)選阿撲嗎啡對(duì)人的舌下閾值劑量可以為約2至約8mg，并更優(yōu)選約4mg。優(yōu)選在不少于3天的時(shí)間內(nèi)以每天2mg的速率增加劑量，在最終劑量達(dá)到后使用阿撲嗎啡的治療劑量。給精神性勃起障礙病人使用的阿撲嗎啡的最終劑量是約8至10mg。阿撲嗎啡的舌下治療劑量優(yōu)選6mg，并可根據(jù)病人在約35至約74μg/kg病人體重之間變化，并首選約50至約74μg/kg體重。
對(duì)于帕金森病人，皮下治療劑量，即足以減輕帕金森癥狀的，每次使用劑量的可以高達(dá)約8mg，通常為約3-5mg。治療帕金森癥狀的舌下治療劑量可以高達(dá)約60mg，通常約20至約40mg。皮下閾劑量可以為約1.25mg至約5mg，通常為約3mg。為了治療帕金森癥狀，不論劑型如何，阿撲嗎啡的血漿濃度優(yōu)選維持在約3至約20ng/ml。
對(duì)于女性性功能障礙患者，已表明給女性使用阿撲嗎啡增加了神經(jīng)刺激的陰蒂海綿體內(nèi)的血流和陰道壁血流，其中每一項(xiàng)分別與女性提高的陰蒂勃起和陰道充血有關(guān)。
阿撲嗎啡的舌下給藥劑型，通常含約2至約12mg，優(yōu)選約2至約8mg阿撲嗎啡，其在女性中產(chǎn)生性預(yù)備而又基本上不引起惡心或其它副作用是有效的。優(yōu)選在性活動(dòng)前約15至約20分鐘舌下給藥會(huì)發(fā)生作用。阿撲嗎啡的血漿濃度維持在不超過約5.5ng/ml，優(yōu)選約0.3至約4ng/ml，并更優(yōu)選約1至約2ng/ml，以在性活動(dòng)期間維持阿撲嗎啡的循環(huán)血清濃度和中腦組織濃度足以維系性交期間的陰道充血、其有關(guān)的潤滑和陰蒂勃起。
對(duì)于診斷患有社交恐怖癥的患者，多巴胺能激動(dòng)劑如阿撲嗎啡降低特征為社交恐怖癥的患者參與社交接觸的無能。在Cmax達(dá)到阿撲嗎啡靶血漿濃度約0.5ng/ml至約10ng/ml的、具有2或多次治療的慢性療法的治療方案，提供了緩解患者的社交恐怖癥的治療有效量。
附圖簡述在附圖中，

圖1是對(duì)于狗在阿撲嗎啡適應(yīng)劑量0.05mg/kg時(shí)惡心/干嘔和嘔吐持續(xù)時(shí)間對(duì)時(shí)間的曲線。
圖2是對(duì)于狗在阿撲嗎啡適應(yīng)劑量0.4mg/kg時(shí)惡心/干嘔和嘔吐持續(xù)時(shí)間對(duì)時(shí)間的曲線。
圖3是幾天內(nèi)在以阿撲嗎啡的三個(gè)不同劑量給藥后頭5分鐘表現(xiàn)出嘔吐的狗的數(shù)目的曲線。
圖4是幾天內(nèi)在0.04mg阿撲嗎啡每千克狗給藥后3個(gè)時(shí)間段內(nèi)表現(xiàn)出嘔吐的狗的數(shù)目的圖。
圖5是幾天內(nèi)在0.1mg阿撲嗎啡每千克狗給藥后3個(gè)時(shí)間段內(nèi)表現(xiàn)出嘔吐的狗的數(shù)目的圖。
圖6是幾天內(nèi)在0.4mg阿撲嗎啡每千克狗給藥后3個(gè)時(shí)間段內(nèi)表現(xiàn)出嘔吐的狗的數(shù)目的圖。
圖7是阿撲嗎啡每天給藥5個(gè)月后檢測的接受3個(gè)不同劑量的阿撲嗎啡的狗的平均動(dòng)脈壓對(duì)時(shí)間的曲線。
圖8是阿撲嗎啡每天給藥5個(gè)月后檢測的接受3個(gè)不同劑量的阿撲嗎啡的狗的心率對(duì)時(shí)間的曲線。
圖9是接受0.04mg阿撲嗎啡每千克的狗的阿撲嗎啡平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線。
圖10是接受0.1mg阿撲嗎啡每千克的狗的阿撲嗎啡平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線。
圖11是接受0.4mg阿撲嗎啡每千克的狗的阿撲嗎啡平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線。
圖12是表示在人中每個(gè)給藥劑量的惡心(副作用)發(fā)生率的方框圖，以占給藥劑量的百分率表示。
圖13是表示在人中每個(gè)給藥劑量的嘔吐(副作用)發(fā)生率的方框圖，以給藥劑量的百分率表示。
圖14表示在每個(gè)給藥水平并對(duì)每個(gè)影像類型(即色情的和一般的)參與者的平均RIGISCANTM評(píng)分的線狀圖。
圖15表示對(duì)男性參與者抽樣性功能研究家庭問卷，其需要在使用阿撲嗎啡的舌下劑量后在約12至約24小時(shí)內(nèi)完成。
圖16表示對(duì)女性參與者抽樣性功能研究家庭問卷，其需要在使用阿撲嗎啡的舌下劑量后在約12至約24小時(shí)內(nèi)完成。
圖17表示用來確定良好、鎮(zhèn)靜水平、安定、焦慮、興奮和在打呵欠行為中的任何變化的患者的感覺的抽樣視覺類似量表問卷(Visual Analogue Scale)。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述雖然本發(fā)明存在多種形式的實(shí)施方案，但是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案描述如下。然而，應(yīng)理解本公開被看作是本發(fā)明原則的舉例說明并不是要將本發(fā)明限制到所列舉的具體實(shí)施方案中。
阿撲嗎啡是多巴胺受體激動(dòng)劑，當(dāng)皮下給藥約5mg劑量時(shí)具有催吐劑的確定用途。為了本發(fā)明的目的，阿撲嗎啡以足以刺激患者中腦區(qū)的細(xì)胞。確信此細(xì)胞刺激是似乎包括5-羥色胺和催產(chǎn)素的神經(jīng)傳遞的刺激級(jí)聯(lián)的一部分。
通過舌下進(jìn)行阿撲嗎啡給藥，患者中腦區(qū)的多巴胺受體可以被刺激到足以引起勃起的程度。阿撲嗎啡，化學(xué)名也稱為(R)-5,6,6a,7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de,g]喹啉-10,11-二醇，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)

舌下給藥通常在約2至約10分鐘或更長的時(shí)間內(nèi)發(fā)生。在此時(shí)間內(nèi)舌下使用的阿撲嗎啡的量優(yōu)選為約35至約74μg/kg患者體重，并首選約50至約74μg/kg體重。
對(duì)阿撲嗎啡的慢性給藥帶來的常見副作用的適應(yīng)，可以通過某種方案和途徑達(dá)到，其中通過血液濃度適應(yīng)藥物，其中該藥物在或約在可產(chǎn)生這些作用的血漿濃度。阿撲嗎啡的適應(yīng)性給藥可以采用非腸道、口服和舌下給藥途徑。舌下途徑是精神性勃起障礙患者優(yōu)選的。為了快速適應(yīng)，優(yōu)選定制的、應(yīng)答性的方案。治療劑量優(yōu)選定為患者表現(xiàn)出相關(guān)副作用的阿撲嗎啡的最小劑量。重復(fù)此閾劑量直到?jīng)]有發(fā)現(xiàn)不可接受的副作用。阿撲嗎啡重復(fù)給藥的頻率可以變化，但是優(yōu)選為約1天至約1周每次給藥。
接著，增加阿撲嗎啡的劑量直到再次出現(xiàn)副作用。為了增加隨后的劑量，優(yōu)選先前的耐受量加倍。重復(fù)此劑量增加直到阿撲嗎啡的劑量超過靶病癥的治療量。
下表Ⅰa給出了示例性的適應(yīng)方案。
表Ⅰa阿撲嗎啡適應(yīng)性的劑量方案

注
1血漿范圍是治療靶并基于納克阿撲嗎啡每毫升血漿的治療性Cmax。
2頻率是給出劑量的平均間隔。血漿濃度持續(xù)較短的途徑如皮下和連續(xù)輸液中需要較高的頻率。可以給需要非常高的阿撲嗎啡血漿濃度的患者，如帕金森氏病患者頻繁地使用阿撲嗎啡。
為了更合適的分布和大量給藥，優(yōu)選規(guī)劃更細(xì)的適應(yīng)方案。在本發(fā)明治療精神性陽痿的一個(gè)實(shí)施方案中，阿撲嗎啡的舌下給藥劑量按照表Ⅰb中給出的適應(yīng)方案進(jìn)行。
表Ⅰb陽痿治療阿撲嗎啡適應(yīng)性的給藥方案

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在第1周內(nèi)要求的2mg片劑是多數(shù)陽痿患者的閾劑量。第4周要求的治療性舌下劑量小于阿撲嗎啡的最終劑量但是仍足以產(chǎn)生硬度足以插入陰道的勃起。在不違反此標(biāo)準(zhǔn)的前提下，治療劑量可以隨患者變化。
下表Ⅰc代表了治療帕金森氏癥的適應(yīng)性方案。
表Ⅰc帕金森氏癥的治療阿撲嗎啡適應(yīng)性的劑量方案

在第4周內(nèi)要求的治療性舌下給藥劑量小于阿撲嗎啡的最終劑量，但是仍足以基本上減輕帕金森氏癥。
表Ⅰb和Ⅰc中給出的此相信規(guī)劃的適應(yīng)性方案在患者的接受性和順從性方面具有優(yōu)越性。必需的舌下給藥片劑可以在日歷卡片劑分配器中布置。
動(dòng)物研究本發(fā)明通過如下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。
實(shí)施例1每天皮下使用阿撲嗎啡鹽酸鹽后狗中的嘔吐和干嘔--給藥后檢測嘔吐和干嘔期在此限定劑量研究中，以0.05或0.4mg/kg開始給狗皮下使用阿撲嗎啡鹽酸鹽。將劑量逐步升高。監(jiān)控惡心/干嘔和嘔吐期并在圖1和2中報(bào)告。已知對(duì)阿撲嗎啡引起的嘔吐狗比人敏感5至10倍。
在較低的劑量，由干嘔和嘔吐發(fā)生率證實(shí)的動(dòng)物的適應(yīng)發(fā)生在起始劑量的3天內(nèi)。12天后，給動(dòng)物使用較其適應(yīng)劑量大100％的劑量。只發(fā)現(xiàn)了嘔吐期有小的增長，其在研究的末期正?；Ｔ?.4mg/kg/天的劑量，在約10天后適應(yīng)性得以證實(shí)(見圖2)。以0.4mg/kg/天治療21天后，將此劑量逐步升高到0.8mg/kg/天，沒有嘔吐/干嘔增加的證據(jù)。
在第28天，將此劑量逐步升高到1.2mg/kg/天。此劑量造成了嘔吐和干嘔期的一定增加。但是，由于該藥物對(duì)黑質(zhì)-紋狀體運(yùn)動(dòng)中心的作用，此劑量造成了運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)性的顯著失調(diào)。將此劑量降低至0.8mg/kg/天，又觀察到了運(yùn)動(dòng)紊亂。據(jù)信是較高級(jí)腦中多巴胺受體系統(tǒng)的上調(diào)的結(jié)果，在其它物種中也觀察到了此現(xiàn)象。在CNS中一旦已經(jīng)達(dá)到超敏性，需要約4至6周的消退期以建立體內(nèi)平衡。
此研究表明阿撲嗎啡鹽酸鹽的治療期產(chǎn)生了嘔吐和干嘔的顯著減少，且是劑量依賴性的?？傊?，初始劑量后的平均干嘔/嘔吐期為約30分鐘。此外，一旦已建立了此適應(yīng)性，以100％的適應(yīng)建立增加此劑量，沒有造成干嘔和嘔吐期的相應(yīng)增加。
實(shí)施例2檢測適應(yīng)每天阿撲嗎啡皮下給藥的副作用的動(dòng)物達(dá)到最大數(shù)目的時(shí)間記錄阿撲嗎啡皮下給藥后所選時(shí)間段內(nèi)干嘔或嘔吐的動(dòng)物數(shù)目。具體地講，在阿撲嗎啡給藥0至5分鐘、5至30分鐘及30至60分鐘后記錄干嘔或嘔吐的發(fā)生率。此研究提供了與實(shí)施例1中記錄數(shù)據(jù)的不同視角。在實(shí)施例1中研究的數(shù)據(jù)揭示了平均的干嘔和嘔吐期，而此實(shí)施例中在所選時(shí)期內(nèi)檢查受影響的動(dòng)物。
在3個(gè)不同的劑量水平進(jìn)行觀察0.04、0.1和0.4mg/kg/天。在此研究中不試圖增加劑量。在每個(gè)劑量水平用5只狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在約180天內(nèi)每天給藥，記錄每劑量組中在每個(gè)給藥后時(shí)間段內(nèi)發(fā)生干嘔或嘔吐現(xiàn)象的狗的數(shù)目。計(jì)算10天的平均值并繪圖(見圖3至6)。
在較高的0.4劑量水平，達(dá)到80％有效適應(yīng)的水平需要每天治療約3個(gè)月。圖3至6顯示的結(jié)果表明在相對(duì)不應(yīng)期的對(duì)象中確實(shí)發(fā)生了個(gè)體變化，且通過以不能耐受的劑量反復(fù)治療可以獲得此適應(yīng)性。達(dá)到適應(yīng)性的時(shí)間是所使用劑量和個(gè)體對(duì)象的嘔吐易感性的函數(shù)。
因?yàn)楹芏嘁阎母弊饔檬峭庵苎軘U(kuò)張的結(jié)果，慢性治療5個(gè)月(約第150天)后檢查每個(gè)劑量組的給藥后血壓和心率。出于比較目的，評(píng)價(jià)狗的未處理組的血壓和心率。結(jié)果見圖7和8。注意到雖然與對(duì)照組比較血壓的凈變化不明顯，但是給藥后有時(shí)會(huì)發(fā)生心動(dòng)過速。
阿撲嗎啡每天給藥后，似乎通過心輸出量的增加來補(bǔ)償外周血管舒張。開始，在接受阿撲嗎啡鹽酸鹽的一些對(duì)象中報(bào)告了心動(dòng)過緩(badycardia)。通過迷走神經(jīng)多巴胺受體產(chǎn)生補(bǔ)償信號(hào)的適應(yīng)使該作用消失，該信號(hào)包括增加心率以補(bǔ)償血壓的降低。
為了評(píng)價(jià)副作用的減少是否歸于對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的變化，在第1、90和180天對(duì)每個(gè)劑量組進(jìn)行血漿濃度特性的研究。具體地講，在給藥后8小時(shí)的期間內(nèi)檢測阿撲嗎啡的血漿濃度。結(jié)果見圖9至11。
在第1天、90天和180天檢測的血漿濃度數(shù)據(jù)中，沒有觀察到曲線下面積(AUC)、阿撲嗎啡的分布或清除顯著變化的證據(jù)。因此，所觀察到的阿撲嗎啡副作用的降低不是藥動(dòng)學(xué)顯著變化的結(jié)果。
實(shí)施例3在狗中阿撲嗎啡鹽酸鹽舌下、口服或皮下給藥的比較狗接受阿撲嗎啡鹽酸鹽的單此劑量，先皮下給藥0.04mg/kg，然后隨后以3天的間隔舌下給藥0.2mg/kg和口服0.2mg/kg。下表Ⅱ中報(bào)告了嘔吐和/或干嘔發(fā)生率的降低。
表Ⅱ給狗3皮下、舌下和口服使用阿撲嗎啡鹽酸鹽后副作用的發(fā)生期

3在指定的時(shí)間間隔內(nèi)惡心/嘔吐動(dòng)物的數(shù)目；每組4只動(dòng)物。
上述結(jié)果表明在開始治療時(shí)以6倍于舌下生物利用劑量皮下注射阿撲嗎啡，使狗適應(yīng)了隨后的劑量。下表Ⅲ中給出了對(duì)數(shù)據(jù)的藥動(dòng)學(xué)分析。發(fā)現(xiàn)通過舌下轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的生物利用度約為13％。此數(shù)值與以前報(bào)告的在人中的數(shù)值一致。
表Ⅲ

對(duì)人的研究實(shí)施例4比較4mg和8mg舌下片劑與1mg阿撲嗎啡鹽酸鹽靜脈注射的藥動(dòng)學(xué)此研究比較了如下4mg或8mg片劑的兩組劑量與1mg靜脈內(nèi)快速濃注的阿撲嗎啡血漿濃度。此研究在7位健康男性自愿者中進(jìn)行。制備血漿并用Bianchi & Landi(J.Chromatography,1985)的方法檢測。結(jié)果見下表Ⅳ。
表Ⅳ藥動(dòng)學(xué)比較

AUC=曲線下面積Cl=廓清率Vd=分布在β階段的體積Vd(ss)=分布穩(wěn)定態(tài)的體積MRT=平均殘留時(shí)間藥物血漿濃度約2.5ng/ml被認(rèn)為是閾值濃度(Cmax)，在此時(shí)發(fā)生副作用，如惡心，一般發(fā)生在男性對(duì)象中。當(dāng)阿撲嗎啡以鹽酸鹽的形式進(jìn)行非腸道給藥時(shí)，該閾值容易超過。但是，通過舌下使用含高達(dá)8mg阿撲嗎啡鹽酸鹽的片劑，血藥濃度可以更容易地維持在約Cmax。
實(shí)施例5治療精神性男性勃起障礙的阿撲嗎啡鹽酸鹽舌下片逐步升高劑量的耐受性研究實(shí)施例5--概述。此臨床研究以三個(gè)階段進(jìn)行。在階段1中通過生理和心理評(píng)價(jià)重陽痿患者中選擇對(duì)象。例如，在評(píng)價(jià)過程中有一步需要以單盲形式在接受安慰片劑后對(duì)候選人進(jìn)行陰莖硬度和莖圍的Rigiscan測量。階段2包括在第4次隨訪時(shí)使用逐步升高的劑量(4、6和8mg片劑)。院外患者階段以階段3的方式進(jìn)行。讓患者在家中使用阿撲嗎啡鹽酸鹽片劑。在該研究的所有3個(gè)階段報(bào)告阿撲嗎啡鹽酸鹽引起的副作用。
下表Ⅳ是劑量逐步升高階段(階段2)與院外階段(階段3)比較，副作用頻率與患者數(shù)目的總結(jié)。在劑量逐步升高階段，注意到副作用發(fā)生率重61.5％增加到105.8％，并在使用8mg片劑時(shí)開始降低至94.2％。與起初接受這些劑量的患者相比，4和6mg劑量副作用發(fā)生率分別約為一半和三分之一。此處適應(yīng)性的證據(jù)表明逐步升高劑量的使用降低了總的副作用。在此研究中報(bào)告的副作用為惡心、疲勞、頭暈、出汗、呵欠、低血壓和嘔吐。
表Ⅳ對(duì)人的研究總結(jié)在劑量逐步升高降低和用阿撲嗎啡鹽酸鹽舌下片院外治療期間副作用的發(fā)生率階 段 2階段3劑量(mg/周)4684 6 8副作用的總數(shù)目 31 58 50 15138表Ⅳ表明每周逐步提高阿撲嗎啡的接受量，起初導(dǎo)致副作用增加，直到達(dá)到適應(yīng)。由實(shí)驗(yàn)對(duì)象報(bào)告的副作用的數(shù)量和嚴(yán)重性隨后降低。
實(shí)施例-5詳述(臨床研究#94-03-01)。以3個(gè)獨(dú)立的階段對(duì)人進(jìn)行研究。階段1包括選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)象和獲得每位實(shí)驗(yàn)對(duì)象的性行為基礎(chǔ)信息。階段2包括劑量逐步升高，其中患者在4周內(nèi)接受阿撲嗎啡漸增的劑量。最后，階段3包括5周的家庭實(shí)驗(yàn)，其中患者在性交前自己使用常量的阿撲嗎啡。
階段1對(duì)象的選擇從那些開始出現(xiàn)陽痿現(xiàn)象的人中選擇參與實(shí)驗(yàn)的患者。對(duì)這些患者由泌尿?qū)＜疫M(jìn)行徹底的泌尿檢查，并由精神病醫(yī)生進(jìn)行檢查(見下表Ⅶ中的“基礎(chǔ)”欄)。
勃起困難的診斷實(shí)驗(yàn)是多方面的并包括如下內(nèi)容生化特性、夜間陰莖腫脹(NPT)監(jiān)控、Doppler流速研究、生物震感閾檢測、用三聯(lián)治療的海綿體內(nèi)注射的陰莖體檢測實(shí)驗(yàn)和動(dòng)態(tài)海綿體腔檢測。這些實(shí)驗(yàn)用來排除陽痿的任何動(dòng)脈、靜脈或外周神經(jīng)的因果關(guān)系。這三個(gè)區(qū)域中任何一項(xiàng)異常的任何患者被排除在該實(shí)驗(yàn)之外。
還排除表現(xiàn)出由于其它非精神性原因(如關(guān)系不和)、任何內(nèi)分泌疾病(如糖尿病)個(gè)人病史、多發(fā)性硬化、癌癥、心臟病、在過去的十二個(gè)月內(nèi)的吸毒或酗酒、性腺機(jī)能減退或血催乳素過多病史、陰莖假體的使用和若干其它病癥引起的勃起障礙的任何跡象的對(duì)象。下表Ⅵ是本研究的遴選/排除標(biāo)準(zhǔn)的非窮舉性表。
表Ⅵ遴選/排除標(biāo)準(zhǔn)A．遴選標(biāo)準(zhǔn)1．獲得簽名的、書面形式的同意；2．對(duì)象是年齡在18至65歲之間的異性戀男性；3．由下列文件作為證據(jù)診斷精神性陽痿a．在此前至少6個(gè)月與性伙伴沒有成功的性交；及b．書面報(bào)告了在此前3個(gè)月內(nèi)有能力獲得或維持對(duì)性交來說足夠量和時(shí)間的勃起，證據(jù)為早晨勃起、手淫和/或性前期愛撫；4．對(duì)象目前處于穩(wěn)定的、異性戀關(guān)系；5．對(duì)象和其伴侶同意在此研究期間每周至少嘗試一次陰道性交；6．對(duì)象和其伴侶同意在此研究期間維持有效的避孕以防止懷孕；7．對(duì)象總體健康狀況良好；及8．對(duì)象愿意順從研究過程。
B．排除標(biāo)準(zhǔn)1．對(duì)象沒有由于非精神性原因如關(guān)系不和、生理或機(jī)體障礙引起的男性勃起障礙的證據(jù)；
2．在如下限定的時(shí)間內(nèi)先伴隨的使用了下列任何藥物或治療

3．出現(xiàn)與非精神性陽痿有關(guān)的任何疾病，包括但不限于下列癥狀a．內(nèi)分泌疾病(糖尿病、阿狄森氏病等)；b．多發(fā)性硬化；c．神經(jīng)性疾病或損傷(脊髓損傷或損害、神經(jīng)病等)；d．血管疾病(勒里施氏綜合征、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈硬化、腦血管疾病等)；e．癌癥；f．腎病；g．肝??；
h．心臟病(包括低血壓、心絞痛、MI病史、血管成形術(shù)、CABG、心律不齊等)；i．骨盆疾病、外傷或損傷；及j．除精神性陽痿外的精神病(包括不喜社交病、抑郁、精神分裂癥等)；4．性腺機(jī)能減退或血催乳素過多(血清催乳素＞30ng/ml+SI轉(zhuǎn)變)；5．在加入前3個(gè)月內(nèi)血清睪酮水平＜300或＞1000ng/dl+SI轉(zhuǎn)變(化驗(yàn)室檢驗(yàn)或高于或低于正常范圍)的書面病史；6．在過去的任何時(shí)間使用了陰莖假體；7．存在體位低血壓，證據(jù)是坐姿靜置血壓＜90/50mmHg；或者高血壓，證據(jù)是靜置血壓＞170/110mmHg；8．在過去的一年里有吸毒和酗酒史；9．不愿順從研究過程的對(duì)象。
符合所有標(biāo)準(zhǔn)的男性患者被診斷為患有主要是精神性的陽痿。如果沒有已知的對(duì)使用多巴胺能藥物的藥物禁忌，則讓他們進(jìn)入AP0實(shí)驗(yàn)中。
表Ⅶ研究參數(shù)表

在4個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)，將確診患有精神性男性勃起障礙(MED)的50名男性編入3個(gè)階段的實(shí)驗(yàn)，如下表Ⅷ所示。
表Ⅷ對(duì)象說明

在地點(diǎn)#1(Kingston總醫(yī)院，Kingston,ON，加拿大)由Dr.Jeremy Heaton進(jìn)行調(diào)查；在地點(diǎn)#2(Victoria皇家醫(yī)院，Montreal,PQ，加拿大)由Dr.Magdy M.Hassouna,M.D.；在地點(diǎn)#3(ColumbiaPresbyterian醫(yī)療中心，New York,New York)由Dr.RidwanShabsigh；而在地點(diǎn)#4(舊金山的加利弗尼亞大學(xué)，舊金山，加利弗尼亞)由Dr.Emil Tanagho,M.D.。
每個(gè)所選對(duì)象的陰莖勃起反應(yīng)(用RIGISCANTM可移動(dòng)腫脹監(jiān)測器檢測)用下表Ⅸ給出的評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
表ⅨRIGISCANTM評(píng)分1．陰莖周長的最大增加 2．最大陰莖硬度周長(cm)評(píng)分硬度(％) 評(píng)分0.0-＜0.50 0-＜10 00.5-＜1.01 10-＜2011.0-＜1.52 20-＜3021.5-＜2.03 30-＜4032.0-＜2.5，持續(xù)＜1分鐘 4 40-＜504不小于2.5，持續(xù)＜1分鐘 5 50-＜6052.0-＜2.5，持續(xù)≥1分鐘 6 60-＜706不小于2.5，持續(xù)≥1分鐘 7 70-＜807不小于3.0，持續(xù)≥5分鐘 8 80-＜908不小于3.0，持續(xù)≥10分鐘9 90-100 9最大增加 評(píng)分 最大 評(píng)分A．陰莖頭周長- A．陰莖頭硬度 -B．陰莖根周長- B．陰莖根硬度 -結(jié)合表Ⅸ中評(píng)分A、B、C和D得到每個(gè)對(duì)象的總評(píng)分。任何個(gè)體對(duì)象的總評(píng)分小于16表明勃起障礙。
為了完成此階段，給每個(gè)對(duì)象舌下使用安慰片劑，然后看30分鐘的錄像，其中包括兩個(gè)10分鐘長的色情錄像，它們被一個(gè)10分鐘長的普通錄像分隔。然后讓對(duì)象填寫視覺類似量表(VAS)問卷，如圖17所示的，是有關(guān)它們的感覺和良好狀態(tài)。
將小的豎直線置于兩個(gè)相反表現(xiàn)之間的水平線的某點(diǎn)上，將13類數(shù)據(jù)的每個(gè)都標(biāo)記完成后，根據(jù)標(biāo)記距水平線左端的距離給出評(píng)分。將這些評(píng)分填寫在每個(gè)類型右邊的空格內(nèi)，將其用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
將在50個(gè)對(duì)象中收集的VAS數(shù)據(jù)用作此研究中的基準(zhǔn)信息，如下表Ⅹa-c所示。表Ⅹa給出了所有地點(diǎn)聯(lián)合的以及上表Ⅷ中列出的每個(gè)單個(gè)地點(diǎn)的若干人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分類的平均、SEM、中位數(shù)和范圍評(píng)分。表Ⅹb給出了所有地點(diǎn)聯(lián)合的以及上表Ⅷ中列出的每個(gè)單個(gè)地點(diǎn)的、有關(guān)對(duì)象對(duì)其最近和總的性行為和勃起滿意的平均、SEM、中位數(shù)和范圍評(píng)分。表Ⅹc給出了所有地點(diǎn)聯(lián)合的以及上表Ⅷ中列出的每個(gè)單個(gè)地點(diǎn)的、有關(guān)對(duì)象的勃起結(jié)果和性交的頻率的平均、SEM、中位數(shù)和范圍評(píng)分。
表Ⅹa性行為的基準(zhǔn)信息所有患者

表Ⅹb性行為的基準(zhǔn)信息所有患者
視覺類似量表0=極不滿意，100=極其滿意[2]視覺類似量表0=無勃起，100=適于插入的堅(jiān)硬勃起表Ⅹc性行為的基準(zhǔn)信息所有患者
視覺類似量表0=無勃起，100=適于插入的堅(jiān)硬勃起階段Ⅱ逐步增加劑量根據(jù)此方案由研究醫(yī)生給出指導(dǎo)，并得到書面的同意。告知患者它們在任何時(shí)間可以撤出該實(shí)驗(yàn)而不會(huì)被處罰或遭歧視。以4個(gè)分離的劑量(安慰劑和三個(gè)活性藥物劑量)在四個(gè)分離的日子里對(duì)他們進(jìn)行檢測，就診之間的間隔不少于6天(即每周就診一次)。
在此階段，讓患者坐在舒適的椅子上，給此患者連接RIGISCANTM可移動(dòng)腫脹監(jiān)測器(Dacomed Corp.,Minneapolis,Minnesota)并將計(jì)算機(jī)設(shè)置在真正的時(shí)間監(jiān)測狀態(tài)。在使用APO或安慰劑前及檢測階段結(jié)束時(shí)記錄血壓和心率。給藥前和給藥后(此實(shí)驗(yàn)階段結(jié)束時(shí))由患者完成視覺類似量表(VAS)。如在階段Ⅰ中那樣，這些表反映了患者良好的感覺、鎮(zhèn)靜水平、安定、焦慮、興奮和呵欠行為中的任何變化。
在單盲形式中，在4次就診中每次都給患者舌下使用阿撲嗎啡鹽酸鹽片(4、6或8mg)或安慰劑。因?yàn)閻盒牡目赡苄约敖o藥前對(duì)此作用的耐受，在每次實(shí)驗(yàn)中給患者用增加劑量的阿撲嗎啡，在這些就診中隨機(jī)發(fā)放一次安慰劑。指導(dǎo)患者不是吞咽該藥物，而是將其保持在舌下并讓其在那兒吸收。
如果他們愿意，由研究的醫(yī)生記錄癥狀。如果患者抱怨惡心或感覺到任何不適，則詢問其是否想放棄次實(shí)驗(yàn)。如果放棄實(shí)驗(yàn)，則讓患者在那個(gè)時(shí)候選擇口服50mg gravol(一種止吐劑)或忍受這些副作用(如果發(fā)生)。在兩種情況中，由研究醫(yī)生檢控患者直到所有的副作用平息。請(qǐng)患者下周返回接受下個(gè)預(yù)定的劑量。
在APO或安慰劑給藥后沒有出現(xiàn)惡心或任何其它顯著的副作用的患者觀看標(biāo)準(zhǔn)的色情錄像片段以通過性刺激。觀看順序如下的錄像10分鐘色情錄像(色情#1)、普通錄像(普通)，該錄像持續(xù)5至10分鐘、最后是另一個(gè)10分鐘的色情錄像(色情#2)。每個(gè)劑量水平的該實(shí)驗(yàn)階段的時(shí)間持續(xù)45至60分鐘。確定了該患者的阿撲嗎啡的最有效量后，再給他提供此研究最后階段所用劑量的APO片。
階段Ⅲ家內(nèi)在5周的家內(nèi)階段，在使用了單個(gè)APO片后實(shí)驗(yàn)對(duì)象每周至少嘗試一次性交。每次嘗試后，該對(duì)象及其性伙伴完成性功能問卷(見圖15和16)，以后對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)并用于最后的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象在此階段的末期作出最后的評(píng)價(jià)。
結(jié)果此研究的一個(gè)目的是確定在MED治療中對(duì)APO的安全性和耐受性。與人使用APO直接帶來的若干副作用預(yù)計(jì)為呵欠、惡心、嘔吐和心血管作用。確實(shí)，惡心在此實(shí)驗(yàn)中報(bào)告的主要副作用(接受6mgAPO的對(duì)象中46％報(bào)告了惡心)，但是對(duì)于總的給藥劑量的總體發(fā)生率少于對(duì)象的13％，并只有兩例被認(rèn)為是嚴(yán)重的。圖12是方框圖，其以每個(gè)水平使用劑量的百分率顯示了惡心的發(fā)生率。
如圖13所示，對(duì)于每個(gè)給藥劑量嘔吐的發(fā)生率小于3％。在6mg的劑量，嘔吐的最大發(fā)生率也是約2.5％。
該研究中在一些對(duì)象中作為一種副作用報(bào)告了低血壓，以及心動(dòng)過緩、頭暈、暈厥和蒼白。在此研究中只有1例低血壓和蒼白是嚴(yán)重的。還報(bào)告了出汗的增加和疲勞。出汗增加中有一例是嚴(yán)重的。判斷其它嚴(yán)重的副作用(口腔水腫、吞咽困難、上呼吸道感染)與治療無關(guān)。
伴隨副作用報(bào)告給出了血清化學(xué)值和生活征的變化。沒有臨床上顯著的變化，除了一個(gè)對(duì)象被診斷出原因不明的肝功能異常。血液和尿檢值沒有由于藥物產(chǎn)生的臨床上的顯著變化。雖然此研究中登記了50位患者，但是只有39位患者完成了所有的階段并被認(rèn)為是有效的。另4位患者完成了藥物治療，但是由于不完整的信息或沒有返回病例報(bào)告單而被視為無效。在所有的對(duì)象中，23位患者在此研究的一個(gè)或多個(gè)階段報(bào)告了與阿撲嗎啡有關(guān)的特殊副作用(在本文中稱為副作用)。
通過對(duì)報(bào)告的副作用、阿撲嗎啡的使用量和此研究的階段(及院內(nèi)(劑量逐步升高)或家內(nèi)(恒定劑量)階段)進(jìn)行檢查分析數(shù)據(jù)。對(duì)這23位患者中每位報(bào)告的副作用進(jìn)行簡要數(shù)據(jù)總結(jié)，如下表Ⅺ所示，其清楚地表明劑量逐步增加對(duì)在恒定劑量階段中副作用(A.E.′)報(bào)告數(shù)降低的作用。
表Ⅺ藥物相關(guān)副作用分析

在劑量升高階段中，報(bào)告了109例藥物相關(guān)的副作用，或每個(gè)患者的平均約4.74例副作用。在衡量劑量階段中發(fā)現(xiàn)總計(jì)25例報(bào)告的副作用或每個(gè)患者約1.1例副作用。
總的說來，如上表Ⅺ報(bào)告，在此兩個(gè)階段中共給表現(xiàn)出副作用的23位患者使用了440片，即157片4mg的、176片6mg的和107片8mg的。69片在院內(nèi)階段給藥(每個(gè)劑量給每個(gè)患者使用一片)。其余371片在家內(nèi)階段給藥。當(dāng)比較兩個(gè)階段中每片的副作用數(shù)目時(shí)，劑量逐步增加數(shù)據(jù)的顯著性是突出的，如下表Ⅻ所示。
表Ⅻ每片的副作用

在家內(nèi)階段每片0.07例副作用代表了較院內(nèi)階段而言其每片副作用數(shù)降低了約95.6％。這樣急劇的改進(jìn)得自劑量逐步增加的預(yù)治療。
此外，縱觀給患者使用的伴隨藥物，表明此研究中在逐步增加劑量即院內(nèi)階段(適應(yīng)性治療)當(dāng)時(shí)需要止吐藥的為約35％(見上表Ⅺ)。相反，在衡量劑量階段(院外階段)需要止吐藥的患者的百分率降低至約9％(見圖12)。止吐用伴隨藥物的節(jié)約進(jìn)一步證明了籍劑量逐步增加方法患者對(duì)阿撲嗎啡副作用的加速適應(yīng)。
本研究的第二個(gè)目的是進(jìn)一步檢測APO的效力。在此研究的頭兩個(gè)階段中完成了該目的，其中對(duì)象連接RIGISCANTM監(jiān)測器。開始用安慰劑治療這些對(duì)象，接著用4、6和8mg的APO片劑治療，在此治療中隨機(jī)散發(fā)安慰劑。
與安慰劑比較APO治療具有高的顯著作用--安慰劑Ⅰ在階段Ⅰ使用，而安慰劑Ⅱ在階段Ⅱ隨機(jī)使用，這暗示了此藥物在色情和普通環(huán)境中對(duì)陰莖功能都有作用，如下表ⅩⅢ所示。
表ⅩⅢ籍系列(色情對(duì)普通)錄像總的RIGISCANTM評(píng)分

*比安慰劑1顯著高**比安慰劑1和安慰劑2顯著高類似地，參照下表ⅩⅣ和ⅩⅣb及圖14，在四個(gè)地點(diǎn)中的每個(gè)地點(diǎn)，在普通和色情錄像系列中，APO的活性劑量顯著改善了陰莖增加的RIGISCANTM評(píng)分，唯一的例外是在地點(diǎn)#1以4mg給藥時(shí)得到了稍低的色情#1 RIGISCANTM評(píng)分(沒有提供在實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)#3對(duì)色情錄像系列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)闆]有給這些對(duì)象看這些錄像系列)。
表ⅩⅣa由RIGISCANTM進(jìn)行陰莖檢測(最大增加)規(guī)定治療人群色情#1錄像系列

表ⅩⅣb陰莖檢測(由Rigiscan檢測的最大增加)規(guī)定治療的人群普通錄像系列

雖然所有總評(píng)分表明了在用APO三種劑量中的一種或多種劑量給藥時(shí)得到了顯著的治療作用，但是特別是在陰莖的根部進(jìn)行檢測觀察到了這些作用。上述參考表和圖14表明與開始的安慰劑對(duì)比4、6和8mg的治療作用的全部RIGISCANTM評(píng)分結(jié)果為顯著至特別顯著。此外，與第二安慰劑比較治療作用的大多數(shù)為顯著至特別顯著。雖然第一和第二安慰劑組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，第二組的結(jié)果的數(shù)值較高。
色情階段的結(jié)果比普通階段的高，而色情#1比色情#2的數(shù)值高(見圖14)。在普通階段觀察到了更顯著的治療作用，但是這反映了此階段對(duì)象的數(shù)量較大，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)中心#3(Columbia)沒有播放色情錄像。在色情刺激存在時(shí)就引起勃起而言APO的所有劑量都是有效的(RIGISCANTM讀數(shù)大于或等于15)。
對(duì)于第三階段，用視覺類似量表(見表上述Ⅹa-Ⅹc)記錄對(duì)象的基準(zhǔn)、他們的滿意程度、勃起、嘗試次數(shù)和成功的性交。首先記錄可評(píng)估對(duì)象的成功率，然后完成勃起結(jié)果和對(duì)家內(nèi)治療后性交的滿意程度的VAS。如下表ⅩⅤa-ⅩⅤb所示，計(jì)算APO的毫克數(shù)和毫克數(shù)每千克患者體重劑量(男性)的成功率。在家內(nèi)階段記錄成功有4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)是1)對(duì)象必須有至少一、兩次成功的性交嘗試(根據(jù)對(duì)象填寫的家內(nèi)問卷的答案)；2)對(duì)象必須在家嘗試研究藥療法至少兩次；3)如果起初的家內(nèi)劑量與止吐劑聯(lián)合沒有得到最佳的結(jié)果，則對(duì)象必須嘗試較低或較高的劑量；及4)對(duì)象(及性伙伴)必須填寫并返回家內(nèi)問卷。通過問卷對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行若干評(píng)價(jià)，包括男性和女性對(duì)治療的反應(yīng)(見圖15和16)。
表ⅩⅤa由片劑劑量看性交成功率

表ⅩⅤb由μg/kg體重看性交成功率

如上述表所示，用APO治療此研究的總成功率為70％，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來看大于28％的基準(zhǔn)比率。對(duì)于男性和女性參與者來說從4mg至6mg時(shí)成功率出現(xiàn)了數(shù)值的增加，但是在8mg時(shí)各組數(shù)據(jù)降低。如表ⅩⅤa所示在6mg時(shí)男性和女性中成功率都最高，為73％。但是，如表ⅩⅤb所示劑量范圍50至74μg/kg給出了最高的成功率，女性為82％，男性為73％。在不同地點(diǎn)的成功率如下表ⅩⅥ所示。
表ⅩⅥ家內(nèi)成功率總結(jié)

*8位對(duì)象由于違反了方案的不同規(guī)則而無法評(píng)價(jià)。
下表ⅩⅦa-ⅩⅦd顯示了分別根據(jù)完成問卷中問題1和問題3就有關(guān)RIGISCANTM結(jié)果(a和b)及性交滿意程度(c和d)而言，階段Ⅲ的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。勃起硬度的評(píng)分(問題1)顯示了較基準(zhǔn)的數(shù)值改進(jìn)，在男性中最好的結(jié)果見于4mg時(shí)，在女性中見于8mg時(shí)。在男性中較基準(zhǔn)的最大改進(jìn)為56％，而在女性中為59％。在男性中平均改進(jìn)為29％，而在女性中為34％。滿意程度的VAS(問題3)顯示了類似的結(jié)果，較基準(zhǔn)的最大改進(jìn)在女性中為62％，而在男性中為57％，都在8mg。平均改進(jìn)在女性中為34％，而在男性中為45％。
表ⅩⅦa階段Ⅲ較基礎(chǔ)效能人群的勃起結(jié)果(最大)百分變化性別男性

表ⅩⅦb階段Ⅲ較基礎(chǔ)效能人群的勃起結(jié)果(最大)百分變化性別女性

表ⅩⅦc階段Ⅲ較基礎(chǔ)效能人群的滿意程度(最大)百分變化性別男性

表ⅩⅦd階段Ⅲ較基礎(chǔ)效能人群的滿意程度(最大)的變化性別女性

上述討論及附帶的實(shí)施例僅是舉例性的，而不作為限制。在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)還可以存在其它變化形式，且他們對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是容易得到的。
權(quán)利要求
1．減小阿撲嗎啡對(duì)病人的副作用的方法，該方法包括以下步驟(a)給此病人使用阿撲嗎啡的閾劑量；(b)給此病人使用大于閾劑量的阿撲嗎啡的一系列定期增加的劑量直到該病人得到了超過治療劑量的最終阿撲嗎啡劑量；此后(c)給此病人使用治療量的阿撲嗎啡。
2．權(quán)利要求1的方法，其中使用一系列增加劑量的步驟以每天一個(gè)劑量的速率進(jìn)行至少兩天。
3．權(quán)利要求1的方法，其中阿撲嗎啡的治療劑量是足以引起能插入陰道的陰莖勃起的量。
4．權(quán)利要求1的方法，其中阿撲嗎啡的治療劑量是足以通過刺激女性患者時(shí)引起陰蒂勃起和陰道充血來改善女性性功能障礙的量。
5．權(quán)利要求1的方法，其中阿撲嗎啡以栓劑的形式使用。
6．權(quán)利要求1的方法，其中阿撲嗎啡經(jīng)透皮給藥。
7．權(quán)利要求1的方法，其中阿撲嗎啡通過皮下注射給藥。
8．減小阿撲嗎啡對(duì)男性病人的副作用的方法，該方法包括以下步驟(a)給此男性病人使用阿撲嗎啡的舌下閾劑量；(b)給此病人使用大于閾劑量的阿撲嗎啡的一系列定期增加的舌下劑量直到該男性病人得到了超過足以產(chǎn)生能插入的陰莖勃起需要量的最終舌下阿撲嗎啡劑量；及(c)性活動(dòng)前，給此男性病人使用阿撲嗎啡的舌下治療量，該量小于最終劑量但是足以產(chǎn)生適于插入的勃起而沒有伴隨的大量副作用。
9．權(quán)利要求8的方法，其中使用一系列增加劑量的步驟以每天一個(gè)劑量的速率進(jìn)行至少三天。
10．權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包括在性活動(dòng)期間維持男性患者血漿的阿撲嗎啡濃度在約0.3至約5.5ng/ml范圍內(nèi)的步驟。
11．權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包括在性活動(dòng)期間維持男性患者血漿的阿撲嗎啡濃度優(yōu)選在約0.3至約4ng/ml范圍內(nèi)的步驟。
12．權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包括在性活動(dòng)期間維持男性患者血漿的阿撲嗎啡濃度優(yōu)選在約1至約2ng/ml范圍內(nèi)的步驟。
13．權(quán)利要求8的方法，其中阿撲嗎啡的舌下閾劑量是約2mg至約8mg。
14．權(quán)利要求8的方法，其中舌下治療劑量為約35至約74μg/kg患者體重。
15．權(quán)利要求8的方法，其中阿撲嗎啡的最終舌下閾劑量是約8mg至約10mg。
16．權(quán)利要求8的方法，其中舌下治療劑量為約50至約74μg/kg患者體重。
17．改善病人的社交恐怖癥的方法，該方法包括以下步驟(a)給此病人使用阿撲嗎啡的閾劑量；(b)給此病人使用大于閾劑量的阿撲嗎啡的一系列定期增加的劑量直到該病人得到了超過治療劑量的最終阿撲嗎啡劑量，該治療劑量是足以減輕社交恐怖癥癥狀的量；而此后(c)給此病人使用阿撲嗎啡的治療量。
18．權(quán)利要求17的方法，其中使用所述治療量以提供約5至約8ng/ml的阿撲嗎啡的患者血漿濃度。
19．減小阿撲嗎啡對(duì)病人的副作用的方法，該方法包括以下步驟(a)給此病人使用阿撲嗎啡的閾劑量；(b)給此病人使用大于閾劑量的阿撲嗎啡的一系列增加的劑量直到該病人得到了超過改善帕金森氏綜合征癥狀需要的最終舌下給藥阿撲嗎啡劑量；而此后(c)給此病人使用阿撲嗎啡的治療量，該治療量小于最終劑量但是足以改善帕金森氏綜合征癥狀而沒有伴隨的大量副作用。
20．權(quán)利要求19的方法，其中阿撲嗎啡的治療量是以約3至約8mg皮下給藥。
21．權(quán)利要求19的方法，其中阿撲嗎啡的治療量是以含阿撲嗎啡約10至約60mg的舌下片形式給藥。
22．權(quán)利要求19的方法，其中阿撲嗎啡的閾劑量是以含阿撲嗎啡約1至約5mg的劑型皮下給藥。
23．權(quán)利要求19的方法，進(jìn)一步包括維持患者血漿中阿撲嗎啡濃度為約3至約20ng/ml的步驟。
全文摘要
帕金森氏綜合征癥狀和精神性男性勃起障礙(MED)可以通過使用阿撲嗎啡得以改善。阿撲嗎啡給藥的副作用,如惡心、嘔吐、呵欠和心血管效應(yīng),可以通過適應(yīng)性的劑量逐步增加的方法顯著降低。給此患者使用阿撲嗎啡的起始劑量,并隨后在一段時(shí)間內(nèi)增加劑量直到患者接受了超過所需治療量的最終阿撲嗎啡劑量。此后給此患者使用小于最終阿撲嗎啡劑量的阿撲嗎啡治療量,而伴隨的副作用得以降低。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1324238SQ99812521
公開日2001年11月28日 申請(qǐng)日期1999年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月24日
發(fā)明者R·埃爾·拉施迪, B·隆森 申請(qǐng)人:彭特克藥品公司