專利名稱：具有抗驚厥作用的新的4－氨基－1－芳基吡啶－2－酮類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-氨基-1-芳基吡啶-2-酮類化合物，其制備方法，及其作為藥物的應(yīng)用，尤其是作為治療不同類型癲癇的藥物的應(yīng)用。
依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，通過將4-羥基-1H-吡啶-2-酮類與胺衍生物反應(yīng)可制得在1-位未被取代的4-氨基吡啶-2-酮類[Synthesis；9(1984)；765-766]。在1-位進一步芳基化來制得通式1化合物是不可能的，因此不能依據(jù)該方法制得本發(fā)明化合物。
另一方法描述了1-芳基-4-氨基-3-氰基-5-烷氧基羰基吡啶-2-酮類的合成[Chem.Ber.114(11)；(1981)；3471-3484]。因為在該方法中使用了二聚氰基乙酸酯作為原料，在該吡啶-2-酮的3-位和5-位上需要取代基，所以同樣不能依據(jù)該方法制得本發(fā)明化合物。
現(xiàn)有技術(shù)中沒有描述過通式1所示4-氨基-1-芳基吡啶-2-酮類。
大量具有抗驚厥活性的化合物是已知的。然而，仍然非常需要新的抗驚厥劑，這是因為即使在現(xiàn)在也不是所有癲癇病癥都能得到令人滿意的治療。
本發(fā)明的目的是獲得具有良好藥理特性的、可尤其是作為具有抗驚厥活性的藥物使用的新化合物。
依據(jù)本發(fā)明，這些新化合物是通式1所示4-氨基-1-芳基吡啶-2-酮類化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素，且A＝氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷子基(Pyrrolidino)。
可提及的通式1化合物的實例有4-氨基-1-苯基吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(3-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-二甲基氨基吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-(4-嗎啉代)吡啶-2-酮。
依據(jù)本發(fā)明，通式1化合物可依據(jù)新方法通過將通式2化合物反應(yīng)來制得， n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素，且R＝C1-C4-烷基。
通式2嘧啶衍生物可通過簡單方法合成(Chem.Heterocycl.Compd.；24(8)；(1988)；914-919；Khim.Geterotsikl.Soedin.；8；(1988)；1109-1114)。
通式1化合物可通過兩個步驟制得，將通式2嘧啶衍生物在堿性介質(zhì)中、優(yōu)選在5-50％氫氧化鈉溶液中于50℃-150℃加熱0.1-10小時、優(yōu)選1小時。然后將該混合物與強酸、優(yōu)選50-98％硫酸在100℃-200℃加熱10-30分鐘?？梢罁?jù)已知方法將該伯氨基一烷基化或二烷基化。優(yōu)選用硫酸二甲酯、碘甲烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷或二(2-氯乙基)醚進行烷基化。
本發(fā)明通式1化合物適于制備藥物組合物。這些藥物組合物含有至少一種本發(fā)明通式1化合物?？墒褂贸Ｒ?guī)藥物賦形劑和輔料來制備藥物制劑。
本發(fā)明藥物可例如非胃腸道給藥(例如靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥)或者口服給藥。
可依據(jù)制藥領(lǐng)域中的常規(guī)已知方法制備合適的給藥劑型。
對本發(fā)明化合物進行的試驗表明它們具有強的抗驚厥作用。
依據(jù)國際慣例標(biāo)準(zhǔn)(Pharmac.Weekblad.Sc.Ed.14，132(1992)和Antiepileptic Drugs，Third Ed.，Raven Press，New York 1989)，對小鼠腹膜內(nèi)給藥或?qū)Υ笫罂诜o藥后，測定本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗驚厥作用。
例如，對于施用于大鼠的化合物4-氨基-1-苯基吡啶-2-酮(實施例1)，對于最大電休克所測定的ED50(p.o.)為3.1mg/kg，對于rotorod所測定的ED50＝200mg/kg。與其相比，已知的抗癲癇劑僅在最大電休克模型中在相當(dāng)高的劑量下起反應(yīng)，或者具有相當(dāng)強的不利的(神經(jīng)毒性)副作用。
表1
表1的腳注1)小鼠，腹膜內(nèi)給藥；MES＝最大電休克Rotorod＝神經(jīng)毒性2)mg/kg3)保護動物所占的％或者表現(xiàn)出可見神經(jīng)毒性作用的動物所占的％
結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所要求保護的化合物具有抗驚厥活性并具有低的副作用，這使得本發(fā)明化合物能用于制備治療不同類型癲癇的藥物。
制備實施例通過下述實施例來更詳細地解釋本發(fā)明化合物的制備。
這些實施例只是舉例性列舉，并不是對本發(fā)明范圍的限制。
制備表1實施例1-15所示式1化合物的一般方法一般合成方法將0.05mol通式2嘧啶衍生物在100ml 10％氫氧化鈉溶液中加熱回流1小時。冷卻后，將該反應(yīng)混合物過濾，用水(每次50ml)將濾器上的殘余物洗滌2次。用100ml 75％硫酸處理該固體，并在預(yù)熱的油浴中加熱至180℃。幾分鐘(依據(jù)表2的反應(yīng)時間)后，將該反應(yīng)混合物迅速冷卻，用200ml水稀釋，并用氨水將其堿化。分離出沉淀并重結(jié)晶。
制備表1實施例16和17所示式1化合物的一般方法A 在甲醇鈉存在下，用合適的烷化劑例如硫酸二甲酯或二(2-氯乙基)醚將依據(jù)上述一般方法制得的4-氨基吡啶-2-酮(實施例1-15)烷基化。將該反應(yīng)混合物置于水中。分離出沉淀并重結(jié)晶。
表權(quán)利要求
1.通式1新化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素，且A＝氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷子基。
2.權(quán)利要求1的化合物4-氨基-1-苯基吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(3-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-二甲基氨基吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-(4-嗎啉代)吡啶-2-酮。
3.制備通式1化合物的方法，其特征在于，將通式2化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素，且R＝C1-C4-烷基，在堿性介質(zhì)中于50C-150℃加熱0.1-10小時，然后與強酸在100℃-200℃加熱10-30分鐘。
4.權(quán)利要求3的制備通式1化合物的方法，其特征在于，優(yōu)選使用5-50％氫氧化鈉溶液。
5.權(quán)利要求3的制備通式1化合物的方法，其特征在于，加熱優(yōu)選在堿性介質(zhì)中進行1小時。
6.權(quán)利要求3的制備通式1化合物的方法，其特征在于，優(yōu)選使用50-98％硫酸。
7.制備其中A＝C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷子基的通式1化合物的方法，其特征在于，將通式2化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素，且R＝C1-C4-烷基，在堿性介質(zhì)中于50℃-150℃加熱0.1-10小時，然后與強酸在100℃-200℃加熱10-30分鐘，之后在堿性介質(zhì)中烷基化。
8.權(quán)利要求7的制備通式1化合物的方法，其特征在于，優(yōu)選用硫酸二甲酯、碘甲烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷或二(2-氯乙基)醚進行烷基化。
9.藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑含有至少一種通式1化合物作為活性組分，并且如果適當(dāng)?shù)脑?，還含有藥物賦形劑和輔料。
10.權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑含有至少一種權(quán)利要求2的化合物作為活性組分。
11.通式1化合物在制備用于治療不同類型癲癇病癥的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求2的化合物在制備用于治療不同類型癲癇病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)新的4－氨基－1－芳基吡啶－2－酮類化合物,其中n=0、1、2、3、4、5,X是氫、C
文檔編號A61P25/08GK1322197SQ99811849
公開日2001年11月14日 申請日期1999年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月7日
發(fā)明者H·－J·蘭考, K·翁維爾菲爾斯, T·阿諾, R·巴特施, A·羅斯托克, V·格拉尼克, S·格利茲克 申請人:德雷斯頓藥品工廠有限公司