專利名稱：哺乳動物中發(fā)炎過程和惡性生長的檢測的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人體中發(fā)炎過程和惡性生長的早期檢測方法，以及哺乳動物腿部上應(yīng)力破裂的檢測方法。更具體地說，所述方法以外周神經(jīng)系統(tǒng)中感覺變化的檢測為基礎(chǔ)，其中(a)通過比較待檢位置附近電刺激的察覺閾限及其相應(yīng)對側(cè)位置電刺激的察覺閾限，和/或(b)通過測量兩個(gè)不同的神經(jīng)區(qū)域中，電刺激察覺閾限之間的差值，并且至少在一個(gè)時(shí)段之后，重新測量所述差值，檢測所述變化。(a)方式中，兩個(gè)相應(yīng)閾限之間的差值大于20％，或者(b)方式中，差值的變化大于20％，表示惡性生長和/或發(fā)炎過程的概率較高。
病理?xiàng)l件通常伴隨感覺功能方面的變化。這些變化可包括細(xì)微變化到顯著變化，例如機(jī)械異常疼痛，冷異常疼痛，熱和機(jī)械痛覺過敏和食欲過盛。人們逐漸認(rèn)識到受控疼痛和無痛刺激的感覺響應(yīng)的系統(tǒng)評價(jià)，可說明周邊和中心機(jī)理，大大有助于診斷，并可能有助于治療功效的評估。
在惡性生長的情況下，越來越多的證據(jù)表明，惡性生長導(dǎo)致自發(fā)性感覺變化，并且在大多數(shù)情況下，神經(jīng)學(xué)癥狀先于癌癥診斷。例如，已結(jié)合惡性生長，不過大多數(shù)時(shí)候結(jié)合小細(xì)胞肺癌和淋巴瘤，描述了各種副腫瘤神經(jīng)綜合病癥(Khouatra等，Rev.Med.Interne 18，(1997)，p652-656)。Hughes等證明癌癥可導(dǎo)致外周神經(jīng)病(Hughes等，J.Neurol.243(1996)，p371-376)。這可解釋為惡性生長可分泌會引起臨床自發(fā)性神經(jīng)學(xué)病征的物質(zhì)，或者導(dǎo)致該物質(zhì)的分泌。從其在出現(xiàn)任何發(fā)炎臨床表現(xiàn)或任何其它癥狀之前很久的早期階段開始，惡性生長通常伴隨局部的發(fā)炎過程。另一方面，已證明沿著神經(jīng)干或者鄰近自由神經(jīng)末梢和感受器的發(fā)炎過程主要改變直徑較大的傳入神經(jīng)的活性結(jié)果。例如，已證明老鼠體內(nèi)沿著坐骨神經(jīng)的發(fā)炎將提高神經(jīng)目標(biāo)器官，鼠爪對電、機(jī)械和熱刺激的靈敏性(Eliav等，Society forNeuroscience Abstracts，23(1997)，p163A.J.Mannes等，abstractin the 1997 annual meeting of the Society for Neuroscience，597.12，p1527)。
和熱或機(jī)械刺激不同，電刺激可繞過感受器，直接刺激初級傳入軸突。于是，可在任何其它顯著癥狀之前，測量電察覺閾限方面的變化，并且至少在只存在較小的發(fā)炎響應(yīng)的情況下，也可評定電察覺閾限的變化。此外，惡變前的疾患轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约不及殡S著發(fā)炎 (millieu)的大量積聚，從而，電察覺閾限的降低可看作惡變前的過程惡化為惡性生長過程的早期征候。該神經(jīng)學(xué)現(xiàn)象不會被誤認(rèn)為副腫瘤綜合病癥；副腫瘤綜合病癥是表示惡性生長對神經(jīng)系統(tǒng)的間接影響的自發(fā)臨床癥狀，而本發(fā)明的主題是惡性生長局部和無臨床癥狀地影響其附近的神經(jīng)。可通過由受影響的神經(jīng)支配的目標(biāo)器官的電刺激，檢測這種影響。
本發(fā)明是一種在自發(fā)性癥狀之前，即使在惡性生長的極早期階段，依據(jù)感覺系統(tǒng)方面變化的受控評估，檢測局部化惡性生長的方法。它利用了電察覺閾限的高度靈敏性，而不依賴于自發(fā)癥狀，以一種可控方式利用這種靈敏性檢測可能的惡性生長周緣的感覺變化。于是，本發(fā)明是一種惡性生長和發(fā)炎過程的極早期的定量和客觀診斷手段。
通過比較待檢病變或區(qū)域和其體內(nèi)對側(cè)區(qū)域的電刺激閾限，實(shí)現(xiàn)感覺變化的可控檢測。例如，將對照身體另一半上的相同位置，檢驗(yàn)皮膚上的待檢區(qū)域，將通過比較雙乳的相同區(qū)域的靈敏度閾限，檢測乳癌，等等。這兩個(gè)閾限之間的較大差異預(yù)示病變的可能。
感覺變化的另一種可控檢測方式是通過以常規(guī)檢查程序的形式，獲得身體的由不同神經(jīng)支配的兩個(gè)不同區(qū)域處的電刺激閾限。在由不同神經(jīng)支配的不同區(qū)域處，預(yù)計(jì)這兩個(gè)閾限之間存在差異，但是如果該差異隨著時(shí)間表現(xiàn)出較大的變化，則病變的可能性較高。
不同的異常組織檢測裝置，例如在US4537203，US4955383，US5143079和EP94307996.2中公開的那些檢測裝置，還包括構(gòu)成它們的設(shè)備和方法的一部分的電極，不過這些專利中公開的病變檢測方法與我們的完全不同。上面提及的專利中公開的方法依賴于測量受檢組織的物理參數(shù)阻抗(US4537203)，電活性梯度(US4955383)，介電常數(shù)和/或?qū)щ娐?US5143079)或者對各種電磁刺激的物理反應(yīng)(EP94307996.2)。和上面提及的方法相反，我們的發(fā)明中公開的方法以測量生理參數(shù)為基礎(chǔ)。它以通過把患者對電刺激的主觀反應(yīng)轉(zhuǎn)換為客觀參數(shù)，即電刺激察覺閾限，檢測感覺變化為基礎(chǔ)。此外，通過比較同一體內(nèi)的不同區(qū)域，并且由于我們處理生理參數(shù)，因此我們具有內(nèi)部校準(zhǔn)，而不需要裝置的任何校準(zhǔn)程序，裝置的校準(zhǔn)程序是上面提及的專利中的一個(gè)基本過程。按照本發(fā)明方法的內(nèi)部校準(zhǔn)，消除了校準(zhǔn)設(shè)備的必要性，更重要的是，消除了事先知道標(biāo)準(zhǔn)值的必要性。這不僅簡化了方法，而且其優(yōu)點(diǎn)是對受檢查的單個(gè)對象靈敏，并對其具體條件靈敏。
本發(fā)明涉及一種通過a)比較待檢位置及其相應(yīng)(homological)對側(cè)位置中電刺激察覺閾限(detection threshold)，或者b)測量體內(nèi)由不同神經(jīng)支配的兩個(gè)區(qū)域的閾限之間的差值，并在至少一個(gè)時(shí)間間隔后，重新測量同一差值，以外圍神經(jīng)系統(tǒng)中感覺變化的可控評定為基礎(chǔ)，檢測發(fā)炎過程和惡性生長的方法。
通過3個(gè)步驟得到電刺激的靈敏性閾限a)把與電脈沖發(fā)生器相連的電極附著在測試區(qū)附近的皮膚(或粘膜)上；b)通過這些電極，施加一系列強(qiáng)度可變的電脈沖；c)收集研究對象的反應(yīng)(是/否)，并處理收集的數(shù)據(jù)，得到靈敏性閾限。
兩個(gè)對側(cè)位置處的閾限之間的差值大于20％，或者在時(shí)間范圍內(nèi)，相鄰區(qū)域的閾限之間的差值的變化大于20％，表現(xiàn)出惡性生長或其它醫(yī)學(xué)疾病單元能夠沿支配檢查目標(biāo)器官的感覺神經(jīng)的徑跡引起隱蔽的局部發(fā)炎。
此外，本發(fā)明還涉及賽馬和賽狗四肢中應(yīng)力破裂的檢測方法，其中該方法和上面公開的方法完全相同，當(dāng)動物響應(yīng)電刺激抬起其測試腿時(shí)，動物對電刺激的反應(yīng)被認(rèn)為是肯定的。
本發(fā)明涉及一種人體中發(fā)炎過程和惡性生長的檢測方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法以局部發(fā)炎過程伴隨外周神經(jīng)系統(tǒng)中靈敏性變化的事實(shí)為基礎(chǔ)?？赏ㄟ^比較待檢位置附近的電察覺閾限及其相應(yīng)對側(cè)位置的電察覺閾限，或者通過以常規(guī)檢查程序的形式，間隔預(yù)定的時(shí)間間隔，或間隔由臨時(shí)就診確定的任意時(shí)間間隔，檢測兩個(gè)不同神經(jīng)范圍處，電察覺閾限之間的差值，檢測這些變化，這里時(shí)間間隔可以是數(shù)周，數(shù)月或數(shù)年。
此外，本發(fā)明還涉及賽馬和賽狗的四肢中應(yīng)力破裂的檢測。已知骨裂伴隨著發(fā)炎過程，另外還已知響應(yīng)施加于狗或馬的腿部的電刺激，動物將抬腿。競賽動物四肢中的應(yīng)力破裂是常見問題。本發(fā)明是一種診斷這種破裂的較簡單方法。就進(jìn)行骨頭應(yīng)力破裂檢查的人而言，察覺閾限會降低。
借助下述實(shí)驗(yàn)，將進(jìn)一步闡明并詳細(xì)例證本發(fā)明實(shí)驗(yàn)1拔牙后的感覺測試通過大范圍的雙側(cè)靈敏性評估，研究了拔除人的單個(gè)，單側(cè)下部的第三個(gè)臼牙之后，術(shù)后創(chuàng)傷發(fā)炎的結(jié)果。在假定暴露于a)發(fā)炎和機(jī)械外傷(下齒槽神經(jīng))。
b)輕微發(fā)炎或根本無外傷(舌神經(jīng))。
c)只有周緣發(fā)炎的主要結(jié)果(眶下神經(jīng))。
的神經(jīng)范圍內(nèi)進(jìn)行靈敏性評定。
感覺評定的測試方法包括熱和冷察覺和疼痛閾限，對10和100Hz電刺激的察覺和疼痛閾限，以及對機(jī)械刺激的察覺閾限。
下面是本研究的方法和結(jié)果，重點(diǎn)在于電刺激測試方法本研究中包括12個(gè)患者和6個(gè)對照研究對象。
在參加研究之前，對患者進(jìn)行仔細(xì)的檢查，只有不患有任何系統(tǒng)疾病或者任何口腔疾病的患者才包括在本研究內(nèi)。
在經(jīng)由下顎部的下齒槽神經(jīng)的局部麻醉和有意識的靜脈鎮(zhèn)靜的情況下，進(jìn)行口腔手術(shù)。
對照組中的研究對象經(jīng)受相同的感覺測試計(jì)劃，并在對應(yīng)于患者組的拔牙日的同一天，接受與對患者實(shí)施的下顎部麻醉相同的下顎部麻醉。
感覺測試包括機(jī)械察覺閾限，電察覺和疼痛閾限，熱察覺和疼痛閾限。
在5個(gè)位置進(jìn)行感覺測試-在舌頭的前三分之二處的舌神經(jīng)范圍內(nèi)(LNG)。
-在第一個(gè)完整的前臼齒的下齒槽神經(jīng)范圍內(nèi)(PM)和在下嘴唇下面的皮膚上的神經(jīng)末端(頦神經(jīng)范圍)(MNT)。
-在眶下神經(jīng)范圍內(nèi)(上嘴唇(UL)上面的皮膚及眶上孔上方的皮膚上的三叉神經(jīng)的上頜骨分支)。
-在前臂皮膚上(只在對照組中進(jìn)行)(FA)。
在拔牙側(cè)和未拔牙側(cè)都均進(jìn)行臉部測試。
電察覺和疼痛閾限通過間隔23mm的直徑為8mm的球形鍍金電極，對皮膚或粘膜施加一系列連續(xù)的恒定電流電刺激。刺激頻率在10Hz和100Hz之間變化，占空比為50％。電極的極性隨機(jī)選擇。在舌部刺激過程中，用2×2英寸的棉紗墊伸展、干燥和隔離舌頭。
在患者組中，在拔牙側(cè)和未拔牙側(cè)上的MNT、LNG、IO和UL范圍中，評定電察覺和疼痛閾限，并在對照研究對象中，在注射側(cè)和未注射側(cè)上的MNT、LNG、IO和UL范圍中，并且還在FA中，評定電察覺和疼痛閾限。借助極限的遞增方法，經(jīng)獨(dú)立的試驗(yàn)后，評定察覺和疼痛閾限。緩慢地增大刺激電流，直到研究對象表現(xiàn)出察覺或疼痛為止。對每個(gè)位置評定10Hz和100Hz電刺激的察覺和疼痛閾限。
數(shù)據(jù)分析借助變化的全面分析，評定每種方式的閾限。對于每種方式，進(jìn)行拔牙側(cè)和對照側(cè)之間的計(jì)劃好的成對t次測試。如果數(shù)據(jù)不滿足t次測試所需的正態(tài)性假定，則進(jìn)行Wilcoxon測試。
結(jié)果機(jī)械察覺閾限以及熱測試的簡述在患者組中，在任意位置，熱察覺和疼痛閾限未發(fā)生變化，在對照研究對象組中，沒有觀察到任何影響。
在由受到局部發(fā)炎影響的神經(jīng)支配的位置中，機(jī)械察覺閾限下降。
電察覺閾限

圖1表示了在所有測試位置(拔牙組中為4個(gè)位置，對照組中為5個(gè)位置)，所有實(shí)驗(yàn)日，各組及各實(shí)驗(yàn)頻率的電察覺閾限結(jié)果。
圖1的左半部(圖1a和圖1b)表示了拔牙組的結(jié)果。畫出頦、舌、上嘴唇和眶下神經(jīng)范圍的以μA為單位的刺激電流和標(biāo)準(zhǔn)誤差對實(shí)驗(yàn)日(術(shù)前基線和術(shù)后2天及8天)的關(guān)系曲線。和對照側(cè)相比，在兩個(gè)刺激頻率下，在頦神經(jīng)范圍和在舌神經(jīng)范圍內(nèi)，術(shù)后2天，拔牙側(cè)的察覺閾限顯著降低。
圖1的右半部(圖1c和圖1d)表示了在相同的實(shí)驗(yàn)日，接受三叉神經(jīng)的下頜骨分支的局部麻醉的對照組的電察覺閾限，神經(jīng)范圍和拔牙組中的相同，外加前臂中的測試位置。和對照側(cè)相比，在察覺閾限方面沒有觀察到任何變化。
表1A和1B以數(shù)字方式表示了相同的結(jié)果。表1A拔牙組的電察覺閾限拔牙組，10Hz頦神經(jīng)舌神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 263 24.5 3 6816 6516術(shù)后2天18.8 3 27.5 2 28.5 6 51.4 12術(shù)后8天27.5 3 284 34.4 6 4711上嘴唇上的皮膚眶下神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 24.5 4 212 22.4 2 24.8 3術(shù)后2天19.7 0.9 193 23.2 2 23.2 3術(shù)后8天232 25.5 3 307 30.9 6拔牙組，100Hz頦神經(jīng)舌神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 28326.2 3 71.5 13 71.8 13術(shù)后2天19.5 326.2 2 305 6514術(shù)后8天25.5 222.7 2 4911 446上嘴唇上的皮膚眶下神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 26.5 3 272 23.9 5 27.2 7術(shù)后2天23.7 1.5 242 21.2 2.5 18.9 2.3術(shù)后8天23.2 2 27.4 2 22.2 3 223表1B對照組的電察覺閾限局部麻醉組，10Hz(對照)頦神經(jīng)舌神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 306.4 347.6 80.8 25 81.3 25.2術(shù)后2天31.7 9.4 30.8 11.680.5 16.568.3 16.4術(shù)后8天22.2 2.7 27.1 3.5 60.8 18.470.5 18.6上嘴唇上的皮膚眶下神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 232.7 27.3 3.5 21.8 3.9 28.2 9.1術(shù)后2天29.9 6.5 36.3 10.433.4 8.2 31.2 7.4術(shù)后8天23.7 5.9 24.1 3.4 24.4 4.3 25.8 2.7局部麻醉組，100Hz(對照)頦神經(jīng)舌神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 36.1 13.333.8 7.2 86.7 17.473.5 21.1術(shù)后2天28.5 7.3 32.8 8.7 64.7 6.8 57.8 11.6術(shù)后8天21.3 2.4 234.1 53 8.6 56.1 13.3上嘴唇上的皮膚眶下神經(jīng)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)拔牙側(cè)未拔牙側(cè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差基線 31.7 6.1 3910.131.7 6.1 3910.1術(shù)后2天 34.7 9.6 389.3 34.7 9.6 389.3術(shù)后8天21.8 3.223.7 3.4 21.8 3.2 23.7 3.4
*結(jié)果單位為微安*試驗(yàn)組中的研究對象數(shù)目＝14，對照組(局部麻醉)＝8關(guān)于對照組和拔牙組的獨(dú)立變化分析和基線日的分析，表明和舌部范圍(口腔粘膜)相比，皮膚區(qū)域(下眼眶，頦和上嘴唇上的皮膚)的顯著效果明顯不同，這歸因于舌神經(jīng)支配區(qū)域中靈敏性的降低(p＜0.1)。術(shù)后兩天，和頦及舌神經(jīng)范圍中的對側(cè)對照值相比，兩個(gè)頻率下的電刺激察覺閾限值都顯著下降頦(10Hz18.8±3.0mA，27.5±2.0mA，p＜0.05；100Hz19.5±3.0mA，26.2±2.0mA，p＜0.05)，舌(10Hz28.5±6.0mA，51.4±12.0mA，p＜0.05；100Hz30.0±5.0mA，65.0±14.0mA，p＜0.05)，但是該效果在眶下神經(jīng)域中并不明顯，從而得出只有由在發(fā)炎區(qū)附近穿過的神經(jīng)支配的區(qū)域才將顯露出降低的電刺激察覺閾限。在同一時(shí)刻，在其它神經(jīng)范圍中，或者術(shù)后八天，在任一組中，在任意位置，都未觀察到任何其它效果。
這些測定結(jié)果顯示對指示發(fā)炎過程的無害和有害電刺激的靈敏性的特定模式。受影響的頦神經(jīng)(發(fā)炎和機(jī)械損傷)的范圍證明靈敏性變化的時(shí)間過程，它可用作局部或慢性神經(jīng)干發(fā)炎的極佳指示。鄰近的舌神經(jīng)(只發(fā)炎)中靈敏性的改變向該過程附加量值信息。
上面的結(jié)果表明伴隨沿下齒槽和舌神經(jīng)的輕微神經(jīng)損傷的發(fā)炎過程會降低由這些神經(jīng)支配的皮膚中的電察覺和疼痛閾限。
實(shí)驗(yàn)2用于檢測口面部區(qū)域中的惡性生長的電刺激閾限的臨床測試設(shè)計(jì)了目的在于檢測由于口面部區(qū)域中軟組織損傷引起的，口面部中電刺激閾限的變化的先導(dǎo)試驗(yàn)。該先導(dǎo)研究中包括帶有懷疑有惡性生長的口腔病害的患者。除了所要求的病害的完全評定之外，所有患者經(jīng)歷電刺激察覺閾限評定。
測試規(guī)程如下在肉眼視覺識別病害之后，利用極限方法(methods of limits)，檢查支配含有病害的區(qū)域的神經(jīng)分支的電察覺閾限。
1.測試同一分支的對側(cè)區(qū)域，作為用于比較的基準(zhǔn)點(diǎn)。
2.雙側(cè)檢查與存在病害的區(qū)域無關(guān)的三叉神經(jīng)(第5腦神經(jīng)(cranial))的至少一個(gè)以上的分支。
3.根據(jù)需要，對患者拍攝X光，或者進(jìn)行CT或MRI。
4.根據(jù)需要，進(jìn)行活組織切片檢查。
5.帶有由于牙齒狀況不佳而引起的明顯發(fā)炎過程的患者被排除在外，或者首先對其進(jìn)行牙齒治療。
數(shù)據(jù)分析1.按照下述公式，以百分率的形式計(jì)算雙側(cè)比率病害區(qū)中神經(jīng)分支的電察覺閾限/對側(cè)分支中的電察覺閾限。
結(jié)果將以百分率的形式表示。
2.為70％或低于70％的雙側(cè)比率被認(rèn)為是惡性病害的表征。
3.把該比率與病理和放射性診斷相比較。
結(jié)果檢查了8個(gè)惡性和11個(gè)良性病例。在10個(gè)良性病例中，電察覺閾限的雙側(cè)比率未表現(xiàn)出惡性生長的征兆。對于稱為“口腔的左前底部上的斑狀紅白病變”的病變，一個(gè)病例在舌部區(qū)域給出為37％的雙側(cè)比率，病理回答為“非惡性，只是一些非典型細(xì)胞”。良性病例的該樣本導(dǎo)致一個(gè)錯(cuò)誤的肯定結(jié)果。
經(jīng)檢查，所有8個(gè)惡性病例的雙側(cè)比率為70％或更低，與受影響區(qū)域相關(guān)的分支的平均比率為56.83％，支配未受影響側(cè)的神經(jīng)分支的平均比率為99.25％。有趣的是，在帶有舌部惡性病變的兩個(gè)病例中，頦神經(jīng)的比率也表示出惡性生長，而CT和其它X射線分析的結(jié)果是否定的。在一個(gè)病例中，在手術(shù)過程中，證明顯然病變已影響舌顎骨膜(periost)，而在另一病例中，MRI檢查表明腫瘤與下顎骨緊密接觸。在兩個(gè)病例中，在檢查的同時(shí)，不存在骨蝕(bone erosion)，從而避免了檢測腫瘤涉及范圍的常規(guī)X射線方法。
測試結(jié)果匯總在表2a和2b中，并在圖2中圖解表示出。
上面的結(jié)果清楚地表明，惡性病害引起電察覺閾限的改變，而良性病例不會引起這種改變。
表2a惡性腫瘤的電察覺閾限的雙側(cè)比率
表2b良性病例的電察覺閾限的雙側(cè)比率
根據(jù)近來的研究，越來越多的證據(jù)表明惡性生長引起感覺變化，在許多情況下，神經(jīng)癥狀先于癌癥診斷。例如，在日本推行的關(guān)于副腫瘤(paraneoplastic)神經(jīng)綜合病癥的全國性調(diào)查的結(jié)果表明，在83％以上的檢查病例中，神經(jīng)癥狀先于惡性生長的診斷(RinshoShinkerigaku，Project group on paraneoplastic neurologicalsyndromes，Neuroimmunological Disease Research Committee，TheMinistry of Health and Welfare，Japan，F(xiàn)eb 37(2)，(1997)，p93-98)；Hughes等證明癌癥導(dǎo)致周緣神經(jīng)病(Hughes等，J.Neurol.243(1996)，p371-376)，在另一研究中，已結(jié)合小細(xì)胞肺癌描述了各種副腫瘤神經(jīng)綜合病癥(Khouatra等，Rev.Med.Interne 18，(1997)，p652-656)。這些現(xiàn)象應(yīng)被歸類為歸因于腫瘤疾病的副腫瘤綜合病癥或者多神經(jīng)病。
相反，把我們上面公開的人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果和上面提及的仍不具有任何臨床表現(xiàn)，但是可從惡性生長的極早期階段，通過電刺激的激發(fā)效果證明的局部發(fā)炎過程的存在證據(jù)相結(jié)合，我們提出本發(fā)明-以外圍神經(jīng)系統(tǒng)中感覺變化的檢測為基礎(chǔ)，在局部化惡性生長的極早期階段中，診斷這種局部化惡性生長的診斷手段。
以下述兩種方式之一或者同時(shí)利用這兩種方式檢測感覺變化(a)測量并比較待檢位置附近及其相應(yīng)對側(cè)位置的電刺激察覺閾限。
(b)測量兩個(gè)不同神經(jīng)范圍中的電刺激察覺閾限之間的差值，并在至少一個(gè)時(shí)間間隔之后，重新測量所述差值。
(a)的兩個(gè)相應(yīng)閾限之間的差值高于20％，或者在(b)中描述的差值的變化大于20％，表明惡性生長和/或發(fā)炎過程的可能性較大。
通過下述步驟完成電刺激察覺閾限的測量1)隔開從0.1mm到由測試神經(jīng)支配的皮膚的最大尺寸的距離(最好隔開0.3～5cm的距離)，把與電脈沖發(fā)生器相連的電極附著在研究對象身體中的測試位置上。
2)按照閾限測量領(lǐng)域中的任意已知規(guī)程，施加強(qiáng)度可在1μA～1A范圍內(nèi)變化的一系列電脈沖，并收集研究對象對電刺激的反應(yīng)。
3)按照選擇的規(guī)程處理數(shù)據(jù)，獲得電刺激察覺閾限。
附著在皮膚或粘膜上的電極可以是適于施加電刺激的任意類型的電極。通過利用在絕緣體表面被切去頂端的導(dǎo)線，電極可采取位于絕緣體表面上的金屬圓盤的形式。電極可以是任意形狀，其表面可以是金屬或非金屬的?；蛘撸姌O可包括通過鹽橋與皮膚或粘膜耦合的電解池，鹽橋呈可與金屬電極一起使用的，含有凝膠體或海棉體或多孔塞的電解液的形式。
測量電刺激閾限的設(shè)備可以是US5191896或US4338945中公開的那種類型的設(shè)備。
可借助本領(lǐng)域中的任何已知規(guī)程測量閾限(上面的步驟2和3)，例如多重隨機(jī)階梯方法(Gracely等，Pain 32，(1988)，p55-63)，極限方法或級層法(Yarnitski D.和Ochoa J.L.Pain 40，(1990)，p85-91)，強(qiáng)制選擇法(Jamal，G.A.等，J.Neurol Neurosurg Psychiatry48，(1985)，p354-360)，熱靈敏性閾限(Xavier Navarro和William R.Kennedy，J.Neurol Neurosurg Psychiatry，54(1991)，p60-64)，超閾值方法(Price D.D.，Psychological and Neural Mechanisms ofPain，(1988)p18-49)和在US5191896中公開的規(guī)程。
根據(jù)本發(fā)明方法可用于診斷不同的初級惡性生長，例如a)當(dāng)在待檢病變附近的皮膚或粘膜上進(jìn)行電刺激時(shí)，可診斷基細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，惡性黑素瘤或者皮膚或粘膜的其它惡性生長。
b)當(dāng)在鄰近待檢病變的區(qū)域中，或者在由病變附近的神經(jīng)支配的區(qū)域中的口腔粘膜上進(jìn)行測試時(shí)，可診斷口腔的惡性生長。
c)當(dāng)在懷疑為惡性生長的病變附近的粘膜上進(jìn)行測試時(shí)，可診斷胃腸管道的惡性生長。
d)當(dāng)在懷疑為惡性生長的病變附近的粘膜上進(jìn)行測試時(shí)，可診斷其它粘膜，例如子宮頸粘膜的惡性生長。
e)當(dāng)在乳頭或乳房皮膚上進(jìn)行測試時(shí)，可診斷乳房惡性生長。
f)當(dāng)在相鄰皮膚上進(jìn)行測試時(shí)，可診斷骨惡性生長。
此外，當(dāng)在待檢區(qū)域附近的皮膚上進(jìn)行測試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的方法可用于診斷人，賽馬和賽狗四肢中的應(yīng)力破裂，其中如上所述，人對電刺激的反應(yīng)是“是/否”，當(dāng)動物響應(yīng)電刺激，抬起起被測腿時(shí)，動物對電刺激的反應(yīng)被認(rèn)為是肯定的。
權(quán)利要求
1.一種可用于檢測人體中的發(fā)炎過程和惡性生長的方法，包括a)測量人體中待檢位置中的電刺激察覺閾限；b)測量待檢位置的相應(yīng)對側(cè)位置中的電刺激察覺閾限；c)計(jì)算這兩個(gè)測試位置的這兩個(gè)閾限之間的差值，大于20％的差值表明病變的可能性較高。
2.一種可用于檢測人體中的發(fā)炎過程和惡性生長的方法，包括a)測量人體中由不同神經(jīng)支配的兩個(gè)區(qū)域中的電刺激察覺閾限之間的差值；b)在一個(gè)時(shí)間間隔之后，至少一次重新測量所述區(qū)域中的電刺激察覺閾限之間的所述差值；c)計(jì)算所述時(shí)間間隔范圍內(nèi)，所述差值的變化，大于20％的變化表明病變的可能性較高。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其中通過下述步驟測量察覺閾限a)間隔預(yù)定的距離，把與電脈沖發(fā)生器相連的電極附著在測試位置上；b)通過所述電極施加電刺激；c)收集研究對象對電刺激的反應(yīng)；d)分析收集的數(shù)據(jù)，得到所述察覺閾限。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中電極被貼在皮膚上。
5.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中電極被貼在粘膜，其中利用棉紗墊干燥并隔離測試區(qū)域。
6.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中電刺激是強(qiáng)度在1μA～1A之間變化的一系列電脈沖。
7.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中按照獲取電刺激察覺閾限的任何已知規(guī)程完成步驟b和c。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中所述規(guī)程選自本領(lǐng)域中已知的一種規(guī)程，例如多重隨機(jī)階梯法，極限法，強(qiáng)制選擇法，超閾值法，熱靈敏性閾限。
9.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，當(dāng)在待檢病變附近的皮膚上進(jìn)行電刺激時(shí)，可用于診斷基細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞癌，或惡性黑素瘤或皮膚的其它惡性生長；或者當(dāng)在鄰近待檢病變的區(qū)域中，或者在由病變附近的神經(jīng)支配的區(qū)域中的口腔粘膜上進(jìn)行電刺激時(shí)，可用于檢查口腔的惡性生長；或者當(dāng)在懷疑為惡性生長的病變附近的粘膜上進(jìn)行電刺激時(shí)，可用于檢查胃腸管道的惡性生長；或者當(dāng)在懷疑為惡性生長的病變附近的粘膜上進(jìn)行測試時(shí)，可用于檢查其它粘膜，例如子宮頸粘膜的惡性生長；或者當(dāng)在乳頭或乳房皮膚上進(jìn)行電刺激時(shí)，可用于檢查乳癌；或者當(dāng)在相鄰皮膚上進(jìn)行電刺激時(shí)，可用于檢查骨惡性生長。
10.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中電極是適于施加電刺激的任意類型電極。
11.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中電極可以是任意形狀，其表面可以是金屬或非金屬的，或者通過利用在絕緣體表面被切去頂端的導(dǎo)線，電極可采取位于絕緣體表面上的金屬圓盤的形式，或者，電極可包括通過鹽橋與皮膚或粘膜耦合的電解池，鹽橋呈可與金屬電極一起使用的，含有凝膠體或海棉體或多孔塞的電解液的形式。
12.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中電極之間的距離的范圍為0.1mm～由測試神經(jīng)支配的皮膚的最大尺寸。
13.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，當(dāng)在待檢區(qū)域附近的皮膚上施加電刺激時(shí)，可用于檢查骨或關(guān)節(jié)發(fā)炎過程。
14.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，當(dāng)在待檢區(qū)域附近的皮膚上施加電刺激時(shí)，可用于檢查人腿部中的應(yīng)力破裂。
15.一種可用于檢測賽馬和賽狗的骨中的應(yīng)力破裂的方法，包括a)測量動物的待檢位置及對側(cè)腿部上的相同位置中的電刺激察覺閾限，其中按照權(quán)利要求3及6-8測量察覺閾限，其中當(dāng)動物響應(yīng)電刺激抬起其被測試腿時(shí)，動物對電刺激的反應(yīng)，即權(quán)利要求3中的步驟(c)被認(rèn)為是肯定的；b)計(jì)算這兩個(gè)測試位置的這兩個(gè)閾限之間的差值，大于20％的差值表明病變的可能性較高。
全文摘要
發(fā)炎過程和惡性生長的檢測以通過a)比較待檢位置及其相應(yīng)對側(cè)位置中電刺激察覺閾限,或者b)測量體內(nèi)由不同神經(jīng)支配的兩個(gè)區(qū)域的電刺激察覺閾限之間的差值,并在至少一個(gè)時(shí)間間隔后,重新測量同一差值的外圍神經(jīng)系統(tǒng)中感覺變化的可控評定為基礎(chǔ)。通過3個(gè)步驟得到電刺激的靈敏性閾限:a)把與電脈沖發(fā)生器相連的電極附著在測試區(qū)附近的皮膚(或粘膜)上;b)通過這些電極,施加一系列強(qiáng)度可變的電脈沖;c)收集研究對象的反應(yīng)(是/否),并處理收集的數(shù)據(jù),得到靈敏性閾限。
文檔編號A61B5/103GK1307457SQ99807752
公開日2001年8月8日 申請日期1999年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月22日
發(fā)明者索蘭·T·泰希, 伊萊·伊萊亞夫 申請人:索蘭·T·泰希, 伊萊·伊萊亞夫