專利名稱：神經(jīng)病癥的新療法的制作方法
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本發(fā)明描述了若干神經(jīng)系統(tǒng)病癥的新療法，包括強(qiáng)迫性觀念與行為癥和恐慌癥。該療法涉及藥物瑞波西汀的給藥。
背景在二十世紀(jì)六十年代早期，三環(huán)抗抑郁劑的引入帶來(lái)了神經(jīng)精神病學(xué)病癥治療的重大進(jìn)展。隨著三環(huán)類的引入，反應(yīng)性和內(nèi)源性抑郁癥在以前被診斷為預(yù)后不良，現(xiàn)已變得易于控制了，患者和社會(huì)整體所需付出的代價(jià)小多了。
早期的三環(huán)化合物是所有在突觸間隙中釋放的兒茶酚胺的再攝取抑制劑，因此導(dǎo)致多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和血清素(5-羥基色胺=5-HT)作用的延長(zhǎng)和加強(qiáng)。缺乏選擇性也導(dǎo)致不良的副作用，特別是對(duì)乙酰膽堿(尤其是毒蕈堿組分)和組胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。
由于這些所不需要的藥效活性，認(rèn)知損傷、鎮(zhèn)靜、尿道與胃腸道紊亂、眼內(nèi)壓升高是這些化合物臨床應(yīng)用的限制因素，經(jīng)常需要中止治療。最值得憂慮的是這類藥物的心毒性和原致驚厥活性。
最近，已經(jīng)引入了血清素的選擇性再攝取抑制劑(SSRI)，具有一定的優(yōu)點(diǎn)，即更少副作用而功效沒(méi)有喪失。
這里，我們介紹一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，來(lái)自所謂的去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑的新型抗抑郁劑的一種特定藥物可以用于控制或治療一些特殊的疾病，這些疾病所具有的癥狀通常不被認(rèn)為是抑郁癥的癥狀。
發(fā)明概述本專利申請(qǐng)描述了強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)和恐慌癥(PD)的治療，包括將治療有效的無(wú)毒劑量的瑞波西汀及其衍生物和或藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)患者給藥。
瑞波西汀(Reboxetine)是化學(xué)名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)芐基)-嗎啉的藥物物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離堿，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質(zhì)的藥學(xué)活性的其他任何藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選的劑量范圍是4至10mg每名患者每天，最優(yōu)選的劑量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b．i．d．)。
發(fā)明的附加說(shuō)明和優(yōu)選實(shí)施方式的說(shuō)明瑞波西汀是化學(xué)名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)芐基)-嗎啉的藥物物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離堿，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質(zhì)的藥學(xué)活性的其他任何藥學(xué)上可接受的鹽。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980年10月21日公布的U．S．4229449，引用在此作為參考文獻(xiàn)，制備方法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U．S．5068433和1995年2月21日公布的U．S．5391735，二者都引用在此作為參考。瑞波西汀也可以是已知商品，商標(biāo)為EDRONAXTM。
US4229449第18欄第33-66行所述藥物組合物和給藥方法具體地引用在此作為參考文獻(xiàn)。每天兩次給藥是目前的制劑所優(yōu)選的。
瑞波西汀起到抗抑郁劑的作用?？挂钟魟┙?jīng)常分為幾類或幾“代”。第一代抗抑郁劑通常是三環(huán)抗抑郁劑，例如馬普替林，它影響各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，并且與多種不良副作用有關(guān)。第二代抗抑郁劑例如米安色林、米爾塔扎平和曲唑酮，多半缺乏抗膽堿能作用，而且它們的抗腎上腺素和抗組胺作用更弱。這些與第三代抗抑郁劑(例如SSRI、伊沙匹降、維洛沙秦、瑞波西汀、安非他酮)形成反差，后者僅介導(dǎo)抑郁癥的三種主要神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺)系統(tǒng)之一，并且它們不影響毒蕈堿、組胺和腎上腺素能腦系統(tǒng)。Svestka，J．“第3、第4和第5代抗抑郁劑”《捷克精神病學(xué)》1994(2)；90(1)3-19(捷克)。
不過(guò)，瑞波西汀不象多數(shù)抗抑郁劑那樣發(fā)揮作用。與三環(huán)抗抑郁劑、甚至選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)不同的是，瑞波西汀在8-OH-DPAT低溫試驗(yàn)中是無(wú)效的，這說(shuō)明瑞波西汀不是選擇性血清素再攝取抑制劑，而是對(duì)去甲腎上腺素能神經(jīng)具有選擇性的。因此，瑞波西汀不是SSRI，而被認(rèn)為是新穎的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)。Leonard-BE“抑郁癥基礎(chǔ)模型中的去甲腎上腺素”《歐洲神經(jīng)精神病藥理學(xué)》1997(4)；7增刊1S11-6；討論S71-3。與多數(shù)藥物不同的是，瑞波西汀是高度選擇性的去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑，僅具有最低限度的血清素?cái)z取抑制活性，沒(méi)有多巴胺攝取抑制活性。該化合物在不同的動(dòng)物模型中僅顯示微弱的或者沒(méi)有抗膽堿能活性，缺乏單胺氧化酶(MAO)抑制活性。
瑞波西汀效力高，起效快。我們的研究顯示，瑞波西汀具有有效的抗利血平活性，結(jié)合了經(jīng)典的三環(huán)抗抑郁劑對(duì)去甲腎上腺素再攝取的抑制性質(zhì)與使β-腎上腺素能受體功能脫敏的能力，在毒蕈堿膽堿能與α-腎上腺素能受體之間不顯示任何可感知的相互作用。而且，瑞波西汀比其他三環(huán)抗抑郁劑顯示較少消除迷走神經(jīng)作用的活性。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除了上述獨(dú)特的性質(zhì)以外，瑞波西汀特別適用于治療幾種精神病學(xué)癥狀或病癥或增強(qiáng)其治療效果，比用已知藥物治療的療效更高、副作用更小。而且，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，瑞波西汀也可用于治療其他幾種特殊的精神病學(xué)癥狀或病癥或增強(qiáng)其治療效果。下面提供適合用瑞波西汀治療的新癥狀或病癥。
用于治療所有這里所述病癥的劑量如下。瑞波西汀是可被充分耐受的，具有較寬的安全范圍，給藥的劑量范圍可以是約1至超過(guò)20mg活性成分／kg。更常用的劑量是1至20mg每名患者每天?；衔锟梢酝ㄟ^(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒ńo藥，包括方便的口服劑型。優(yōu)選的方法是口服給藥，一日兩次。優(yōu)選的劑量范圍是4至10mg每名患者每天，最優(yōu)選的劑量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b．i．d．)。給藥劑量也可以是2、4、6、8、10或12mg每名患者每天或其一部分。例如，適當(dāng)?shù)慕o藥可以是早上4mg，晚上2或4mg。對(duì)某些患者，理想的劑量將是早上3-5mg，晚上3-5mg。預(yù)期醫(yī)務(wù)人員將決定精確的劑量水平。理想的劑量通常是由臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)和患者需要來(lái)決定的。
這里，所述用于治療的疾病是I、強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)強(qiáng)迫性觀念與行為癥是焦慮的一種狀況或狀態(tài)，可以用瑞波西汀治療。OCD的一般性說(shuō)明可以在很多標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源中找到，例如TheAmerican Psychiatric Press Textbook of Psychiatry，Second Edition，Robert E．Hales，Stuart C．Yudofsky，and John A．Talbott編，1994版權(quán)所有，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是關(guān)于“焦慮癥”的章節(jié)引用在此作為參考文獻(xiàn)。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics，Second Edition，Richard I．Shader編，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是第5章強(qiáng)迫性觀念與行為，特別是該章的第III節(jié)“OCD”，pp．36以及下列等等，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)的治療涉及瑞波西汀以一定方式和劑型給藥，以減少疾病癥狀。參見(jiàn)上述關(guān)于瑞波西汀給藥的一般性說(shuō)明。
下列研究顯示了劑量從6至8mg不等的瑞波西汀在治療OCD時(shí)的治療效果。提供該研究是為了闡述用瑞波西汀治療OCD的有用性，這里所述的本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)被解釋為受該實(shí)施例所限。
在涉及10名DSM-III-R診斷為強(qiáng)迫性觀念與行為癥的患者的試驗(yàn)中，患者全部用瑞波西汀治療3至4周，劑量在第一周為6mg(早4mg晚2mg)，第二周增加至8mg(4mg b．i．d．)。CGI最后評(píng)估時(shí)，一名患者判定為大為改善，4名判定為有所改善，2名判定為微小改善，3名沒(méi)有變化。產(chǎn)生反應(yīng)的患者經(jīng)CPRS-OC等級(jí)測(cè)量，減少了30％以上強(qiáng)迫性觀念與行為，高達(dá)73％。
II、恐慌癥(PD)恐慌癥是焦慮的一種狀況或狀態(tài)，可以用瑞波西汀治療。PD的一般性說(shuō)明可以在很多標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源中找到，例如The American PsychiatricPress Textbook of Psychiatry，Second Edition，Robert E．Hales，StuartC．Yudofsky，and John A．Talbott編，1994版權(quán)所有，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是關(guān)于“焦慮癥”的章節(jié)引用在此作為參考文獻(xiàn)。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics，Second Edition，Richard I．Shader編，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是第25章“焦慮狀態(tài)的治療方法”，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
恐慌癥的治療涉及瑞波西汀以一定方式和劑型給藥，以減少疾病癥狀。參見(jiàn)上述關(guān)于瑞波西汀給藥的一般性說(shuō)明。
下列研究顯示了劑量從6至8mg不等的瑞波西汀在治療恐慌癥時(shí)的治療效果。提供該研究是為了闡述用瑞波西汀治療PD的有用性，這里所述的本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)被解釋為受該實(shí)施例所限。
在涉及75名滿足用于恐慌癥診斷的DSM-III標(biāo)準(zhǔn)的患者的試驗(yàn)中，患者同時(shí)伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥(300．01，300．21)，在進(jìn)行試驗(yàn)當(dāng)月至少有4次恐慌發(fā)作，隨機(jī)地按照雙盲設(shè)計(jì)設(shè)定安慰劑對(duì)照平行組，37名給以瑞波西汀，38名給以安慰劑，用瑞波西汀治療的患者主要的恐慌發(fā)作的平均數(shù)明顯低于安慰劑組。恐怖癥狀、先行焦慮、職業(yè)活動(dòng)、社會(huì)與家庭調(diào)整在及時(shí)性程度上，用瑞波西汀治療的患者均優(yōu)于給以安慰劑的患者。
權(quán)利要求
1.治療病癥或增強(qiáng)其治療效果的方法，該病癥選自a)強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)；和／或b)恐慌癥(PD)；該方法包括將治療有效的無(wú)毒劑量的瑞波西汀及其衍生物和或藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)正在經(jīng)歷這些病癥癥狀的患者給藥。
2.權(quán)利要求l的方法，其中瑞波西汀是用于治療強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)或增強(qiáng)其治療效果的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中瑞波西汀是用于治療恐慌癥(PD)或增強(qiáng)其治療效果的。
4.治療OCD或PD的藥物制劑，由包含瑞波西汀的組合物制成。
5.瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)；和／或恐慌癥(PD)；和／或用于任一這些疾病任何癥狀的治療。
6.權(quán)利要求1-5的方法或用途，其中瑞波西汀的劑量范圍是4至10mg每名患者每天。
7.權(quán)利要求1-5的方法或用途，其中瑞波西汀的劑量范圍是6至8mg每名患者每天。
全文摘要
本發(fā)明申請(qǐng)描述了強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)和恐慌癥(PD)的治療,包括將治療有效的無(wú)毒劑量的瑞波西汀及其衍生物和或藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)患者給藥。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1293569SQ99804010
公開(kāi)日2001年5月2日 申請(qǐng)日期1999年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月13日
發(fā)明者A·都比尼, J·M·麥考爾, D·P·泰勒, P·F·馮沃格塔拉德, E·H·F·王 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰公司, 法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司