專利名稱：通過削弱促炎介質的產生治療神經病癥的技術的制作方法
領域本發(fā)明涉及削弱促炎介質的醫(yī)療裝置和方法，尤其是治療神經學病癥、神經變性病癥、神經精神病學病癥、疼痛和腦損傷的醫(yī)療裝置和方法。
背景即使當最初的神經元變性原因或創(chuàng)傷已經消除，以神經變性疾病和創(chuàng)傷性腦損傷為特征的神經變性還可繼續(xù)發(fā)展。認為神經元或神經膠質細胞釋放的毒性物質可能會參與神經元變性的傳播和永存。神經元變性和腦內其它疾病病理學已經歸因于諸如腫瘤壞死因子α或β(TNF)、白介素(IL)-1β和干擾素(IFN)-γ的致炎細胞因子的毒害性。以抑制致炎細胞因子尤其是TNFα為目標的治療可減弱與慢性痛、神經變性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷和異常神經膠質生理學相關的病理學。此外，抑制致炎細胞因子的組成水平可為有發(fā)生某種腦疾病或腦病況風險的患者或者處于該疾病早期階段的患者提供預防性治療。
已經開發(fā)了數種TNF阻斷劑用于全身給藥，并被批準用于治療各種外周疾病例如類風濕性關節(jié)炎和克羅恩病。當前提供的阻斷劑作用于可溶性細胞外TNF或TNF受體。這些阻斷劑在外周給藥，不能夠穿透血腦屏障。雖然這些阻斷劑對上述適應癥有效，但這類TNF阻斷劑伴隨有嚴重副作用的風險，例如機會感染、免疫抑制和脫髓鞘病。而且，最近的報告已經報告了在有中樞神經系統(tǒng)疾病史患者中全身、長期使用某些可商購的TNF阻斷劑的禁忌癥。
盡管有這種禁忌癥，最近還是已經建議使用這種TNF阻斷劑來治療神經學和神經精神病學病癥。US2003/0049256A1和WO03/2718A2(Tobinick)討論了經由鼻內和髓周給藥途徑的細胞因子拮抗劑給藥作為治療神經學或神經精神病學病癥或疾病的一種方法。Tobinick專利沒有公開給予該阻斷劑可阻斷參與TNF和其它細胞因子產生和細胞分泌的細胞內信號轉導級聯(lián)。他們也沒有公開細胞外拮抗劑、細胞表面受體拮抗劑和以細胞內信號轉導級聯(lián)為目標的藥劑的聯(lián)合給藥。他們沒有公開與貯庫復合的該藥劑的給藥。此外，還仍然沒有描述過該藥劑心室內或腦實質內組織靶向給藥的方法或裝置。
Tobinick描述的藥劑僅限于阻斷細胞外TNF及其細胞外或細胞表面受體。Tobinick討論的TNF阻斷劑形成了由可溶性TNF及其阻斷劑組成的復合物。這些復合物在外周是經由吞噬細胞的清除來分解和排出的。該作用機制在多種外周疾病中是有效的和可治療的。然而，腦并不具有相同的清除機制。因此，有毒的TNF分子被阻斷劑穩(wěn)定，導致腦組織內更大的毒性作用，這更有可能。Tobinick公開的方法在

圖1所示的TNF信號轉導流程圖中用#1表示。
此外，在外周，一些當前提供的阻斷劑最終嚙合了TNF受體，并在TNF產生細胞中啟動了凋亡或程序性細胞死亡。這是外周TNF阻斷治療希望的效果，因為活化細胞的死亡是有益的，而且因為這些細胞能夠自身補充。然而，當這些同樣的藥劑應用于中樞神經系統(tǒng)(CNS)細胞并且它們的作用機制導致神經元凋亡時，可以出現(xiàn)有害作用。因為神經元基本上不能使自己再生，神經元凋亡對腦是有害的。
此外，由于多種不同類型的腦細胞產生TNF和表達TNF受體，不加區(qū)別的阻斷細胞表面的TNF受體可能導致非靶向的細胞組織結合。這種非特異性作用可能會對腦產生嚴重的后果。相對于外周，腦組織免疫活性較低，結果是這種非特異性作用不能補償病況并且可能導致病況加重。
TNFα是非糖基化的多肽，以跨膜蛋白或可溶性蛋白的形式存在。TNFα增加了導致炎性級聯(lián)啟動的促炎分子和多種粘著分子的產生。經常地，TNF-啟動的級聯(lián)在細胞、組織和器官水平具有有害作用?？梢酝ㄟ^多種方法達到TNF合成的抑制，包括(1)抑制轉錄；(2)縮短mRNA半衰期；(3)抑制翻譯；和(4)在TNF基因產物轉錄之前和之后抑制信號分子。
通過與細胞表面的TNF受體結合啟動TNFα信號。有兩種TNFα受體(TNFRI和TNFRII)。在這兩種受體二聚以后出現(xiàn)多種信號轉導事件。兩種最具特征的TNF-引起的效應是凋亡和NFκB激活。凋亡導致細胞死亡。NFκB激活通過一系列其它事件導致進一步傳播炎性級聯(lián)的多種其它效應分子的產生(即Il-1、HMGB-1和更多的TNF等)。這些效應被稱為TNF啟動級聯(lián)的“下游效應”。
通過單獨或彼此聯(lián)合施用多種生物治療劑或小分子治療劑，可以在數個點調節(jié)TNF啟動的下游途徑。已經開發(fā)或目前正在開發(fā)很多這些治療劑用于外周給藥來治療由提高的TNF引起的外周疾病和病癥。然而，這些類型藥劑對腦或脊髓內靶區(qū)的給藥之前還沒有被建議過作為治療或預防與腦損傷、疼痛、神經學疾病、神經精神病學疾病和神經變性疾病相關病癥的途徑。
TNF和TNF受體在腦內星形膠質細胞、神經元、單核細胞、小膠質細胞和血管中表達。以這些細胞群內的細胞內TNF級聯(lián)為靶的生物治療劑或小分子藥物治療劑可能對中樞神經系統(tǒng)疾病和病況有治療或預防作用。
TNF的產生、釋放和隨后的作用依靠廣泛的細胞內信號轉導級聯(lián)。先前還沒有描述過細胞內TNF信號轉導調節(jié)劑對腦給藥有治療和預防益處。另外，先前也還沒有描述過細胞內和細胞外TNF調節(jié)劑對腦聯(lián)合給藥有治療和預防益處。
發(fā)明概述本文描述了以與TNF產生和分泌相關的細胞內信號和下游效應為靶，還描述了削弱CNS內腫瘤壞死因子(TNF)和其它促炎介質來治療神經學病癥、神經變性病癥、神經精神病學病癥、疼痛和腦損傷的方法和裝置。討論了有可能更安全和更有效的給藥方法，以及以阻斷TNF、它的信號轉導級聯(lián)和它的下游介質為目標的有可能更安全和更有效的藥劑。一些這些藥劑被認為是目前可商購用于外周疾病的細胞外TNF阻斷劑的第二代治療。然而，還沒有描述過這些藥劑用于腦或脊髓內或用于治療CNS病癥。
本發(fā)明的一個實施方案提供了用于治療與需要治療患者的促炎劑相關的CNS病癥的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括帶有適合于容納治療組合物的貯器的裝置，與裝置連接并且適合于把治療組合物向患者CNS施用的導管，和CNS病癥治療量的治療組合物。該系統(tǒng)也可包括傳感器。傳感器可與裝置連接以調節(jié)一個或多個輸注參數，例如流量和速度。傳感器可以檢測有障礙的免疫或疾病的應答，或免疫應答是否已經被削弱或增強等等。治療組合物包括治療CNS病癥有效量的細胞內TNF調節(jié)劑。治療劑可直接對CNS給藥(鞘內、腦室內和實質內等)，或可外周給藥，例如髓周或鼻內。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含細胞外和細胞內TNF調節(jié)劑組合的治療組合物的給藥系統(tǒng)和方法。在一個實施方案中，包含細胞外和細胞內TNF調節(jié)劑組合的治療組合物的給藥系統(tǒng)是“控制給藥系統(tǒng)”?！翱刂平o藥系統(tǒng)”是遞送組合藥劑的直接和局部的給藥系統(tǒng)?？刂平o藥系統(tǒng)可為貯庫或泵系統(tǒng)，例如滲透泵或輸注泵。輸注泵可為可植入的，可為程序控制泵和固定流量泵等。導管可實行與泵連接，設計將組合藥劑向患者的靶組織區(qū)遞送?？刂平o藥系統(tǒng)可為藥物貯庫(藥物遞送組合物)，例如膠囊、微球、顆粒、凝膠、涂層、基質、薄膜和丸劑等。貯庫可包含生物高分子。生物高分子可為緩釋生物高分子。貯庫可放置在靶位處或通常很接近于靶位的附近。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療與需要治療患者的促炎劑相關的CNS病癥的方法。該方法包括以治療CNS病癥的有效量給患者施用細胞內TNF調節(jié)劑。細胞內TNF調節(jié)劑可直接對患者的CNS給藥，或可外周給藥，例如髓周、鼻內和胃腸外等。該方法還可包括施用細胞外TNF調節(jié)劑來增強CNS病癥的治療。
本發(fā)明的不同實施方案可提供一個或多個優(yōu)點。例如，如本文所討論的，以細胞內TNF級聯(lián)為靶相對于以可溶性TNF和TNF受體為靶具有很多優(yōu)點。通過使用細胞內調節(jié)劑阻斷腦內TNF及其下游效應分子的目標可提供更大的效力和特異性，并且避免腦內可溶性TNF阻斷劑的潛在有害作用。此外，數種細胞內TNF調節(jié)劑可聯(lián)合使用，以對精確的細胞內途徑更有選擇性地直接抑制TNF，從而避免了凋亡。通過閱讀本文提供的說明書，這些和其它優(yōu)點對本領域技術人員來說將更顯而易見。
附圖的簡要說明圖1是TNF信號轉導示意圖。
圖2是患者腦的圖解說明，包含腦脊液的相連空間，和蛛網膜下腔內的腦脊液流。
圖3是根據本發(fā)明實施方案的藥物遞送系統(tǒng)的圖解說明。
圖4是根據本發(fā)明實施方案的藥物遞送系統(tǒng)和植入患者的導管的圖解說明。
圖5是根據本發(fā)明實施方案的植入患者的導管和藥物遞送系統(tǒng)的圖解說明。
圖6是根據本發(fā)明實施方案的藥物遞送系統(tǒng)和植入患者的導管的圖解說明。
圖7是根據本發(fā)明實施方案包含傳感器的藥物遞送系統(tǒng)的圖解說明。
附圖不必然符合比例。
發(fā)明詳述在下列說明書中，對附圖作出了參考，它形成了本文的一部分，其中通過圖解說明的方式顯示了發(fā)明的多個特定實施方案。應當理解的是，本發(fā)明的其它實施方案是可以預期的，并且可實施而不背離本發(fā)明的范圍或精神。因此下列詳細說明不以限制性的方式作出。
本申請所用的所有科技術語都具有本領域通常使用的含義，除非特別說明。本文提供的定義是為了便于理解本文經常使用的某些術語的含義，而并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明上下文中，術語“治療”意味著減輕、緩解疾病進程，預防、減弱或治愈被治療的疾病。
當用于本文中時，“疾病”、“病癥”和“病況”等當指代患者的健康時，可互換使用，具有彼此相同和所有這些術語都具有的含義。
當用于本文中時，“患者”是指被治療的哺乳動物。哺乳動物包括小鼠、大鼠、貓、豚鼠、倉鼠(hampster)、狗、馬、奶牛、猴子、猩猩和人。
當用于本文中時，“細胞內TNF調節(jié)劑”是指在TNF炎性級聯(lián)中影響與信號轉導相關的細胞內分子的藥劑，包括小分子化學劑和生物試劑，例如多核苷酸和多肽，這包括抗體及其片段、小反義干擾RNA(siRNA)和核酶。細胞內TNF調節(jié)劑的非限制性實例包括作用于圖1所示的第2-8位點的藥劑。
當用于本文中時，“細胞外TNF調節(jié)劑”是指影響TNF對TNF細胞表面受體作用的藥劑，和影響與TNF炎性級聯(lián)相關的分泌分子例如IL-1、IL-6和HMG-B1的作用的藥劑。細胞外TNF調節(jié)劑包括小分子化學劑和生物試劑，例如多核苷酸和多肽，這包括抗體及其片如果希望施用多于一種治療劑例如一種或多種TNF阻斷劑，貯器12中的液體組合物可包含第二種、第三種和第四種治療劑。或者，裝置30可具有多于一個的貯器12，用于容納包含治療劑的其它組合物。當裝置30具有多于一個的貯器12的時候，泵40可從一個或多個貯器12排出液體，并將排出的液體遞送到導管38。裝置30可包含與泵40可操縱地連接的閥，用于選擇從哪個貯器12排出液體。此外，一個或多個導管38可與裝置30相連。每個導管38可適合于從泵40的一個或多個貯器12中遞送治療劑。導管38可具有多于一個的內腔。每個內腔可適合于從裝置30的一個或多個貯器12中遞送治療劑。也可以理解的是，如果想要遞送多于一種治療劑的話，可使用多于一個的裝置30。這種治療遞送裝置、導管和系統(tǒng)包括描述在例如2003年12月23日提交的標題為“可植入藥物遞送系統(tǒng)和方法”的共同懸而未決的申請系列第10/245,963中的那些，該申請被引入本文作為參考。
根據本發(fā)明的實施方案，包含細胞內TNF調節(jié)劑的組合物可直接遞送到患者的腦脊液6。參照圖3，腦脊液(CSF)6從馬讓迪孔和路施卡孔流出，繞著腦干和小腦流動。圖3中蛛網膜下腔3內的箭頭指示腦脊液6流。蛛網膜下腔3是中樞神經系統(tǒng)內的隔室，它包含腦脊液6。腦脊液6在腦的腦室系統(tǒng)中產生，經由馬讓迪孔和路施卡孔與蛛網膜下腔3自由連通。包含細胞內TNF調節(jié)劑的組合物可傳遞給患者的腦脊液6，無論如何，腦脊液6是易進入的。例如，組合物可鞘內或腦室內給藥。
圖4圖解說明了適合于鞘內遞送包含細胞內TNF調節(jié)劑的組合物的系統(tǒng)。如圖4中所示，系統(tǒng)或裝置30可植入患者皮下。優(yōu)選地，裝置30在植入物盡可能少地干擾患者活動的位置植入。植入裝置30的一個合適的位置是在下腹部皮下。根據本發(fā)明的實施方案，導管38可定位，以便導管38的遠端39位于脊髓的蛛網膜下腔3中，使得導管的遞送區(qū)(沒有顯示)也定位于蛛網膜下腔3內?？梢岳斫獾氖?，遞送區(qū)可以放置在多個位置，以將治療劑直接遞送到患者腦脊液6中的多個部位?？烧{節(jié)導管38的遠端39和遞送區(qū)的位置，以提高治療效力。裝置30如圖4中所示，包含細胞內TNF調節(jié)劑的組合物遞送到CSF內，例如用于治療疼痛，可以通過經由孔34將治療劑注射到導管38來完成。
根據本發(fā)明的實施方案，包含細胞內TNF調節(jié)劑的組合物可實質內地直接遞送到患者的腦組織。治療遞送裝置可用于將藥劑遞送到腦組織。導管與治療遞送裝置可操縱地連接，導管的遞送區(qū)可位于腦的靶區(qū)內或附近。
一個合適的將治療劑對腦進行給藥的系統(tǒng)在美國專利第5,711,316號(Elsberry)中討論，如本文圖5和6所示。參照圖5，系統(tǒng)或治療遞送裝置10可植入患者皮下。裝置10可具有孔14，皮下注射針可以通過皮膚插到孔14內，以將一定量的包含治療劑的組合物注入。組合物從裝置10通過導管孔20遞送到導管22。將導管22定位，以將藥劑遞送到腦(B)內的特定注入部位。裝置10可采用授權給Medtronic，Inc.，Minneapolis，Minn的美國專利第4,692,147號(Duggan)中所示的數字樣(like-numbered)裝置的形式。導管22的遠端終止于圓柱狀中空管22A，它的遠端115通過常規(guī)的定向外科技術植入腦的靶位。有關末端115的其它細節(jié)可從懸而未決的美國申請系列第08/430,960號中獲知，它是1995年4月28日以DennisElsberry等人的名義提交的，標題為“實質內輸注導管系統(tǒng)”，授權給與本申請相同的受讓人。管22A通過顱骨123的孔外科植入，導管22植入到顱骨和頭皮125之間，如圖1中所示。導管22與植入的裝置10按所示的方式結合，可通過例如將導管22上螺釘到導管孔20上，固定到裝置10上。
參照圖6，治療遞送裝置10在所示的位置植入人體120，或可在任何其它合適的位置植入。人體120包括手臂122和123。導管22可分成雙管22A和22B，它們被兩側植入腦內?；蛘?，管22B可從單獨的導管和泵提供藥物。
參照圖7，治療遞送裝置30可包括傳感器500。傳感器500可檢測與炎性免疫應答相關的CNS病癥相關事件，例如有障礙的免疫或疾病的應答，或治療病癥，例如或者免疫應答是否已經被削弱或增強。傳感器500可以傳感器信號的形式將所檢測事件的信息中繼傳遞給裝置30的處理器42。傳感器500可以任何方式與處理器42可操縱地連接。例如，傳感器500可經由直接的電路聯(lián)結例如通過導線或電纜與處理器相連。傳感的信息無論是否經過處理都可被裝置30記錄，并保存在存儲器(沒有顯示)中。保存的傳感存儲器可被中繼傳遞給外段、小反義干擾RNA(siRNA)和核酶。細胞外TNF調節(jié)劑的非限制性實例包括作用于圖1所示的第1和第9位點的藥劑。
當用于本文中時，“TNF阻斷劑”是指對TNF、其細胞內炎性級聯(lián)及其伴隨的分泌物質有抑制作用的任何藥劑，包括細胞內和細胞外TNF調節(jié)劑。
遞送系統(tǒng)本發(fā)明的一個實施方案提供了將包含細胞內TNF-信號轉導-調節(jié)劑的治療組合物遞送到需要治療患者CNS的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括治療遞送裝置和與治療遞送裝置可操縱地連接的導管。治療遞送裝置可為泵裝置。泵裝置的非限制性實例包括滲透泵、固定流量泵和輸注泵等。每個上述泵系統(tǒng)都包括用于容納包含TNF阻斷劑的液體組合物的貯器。導管包括一個或多個遞送區(qū)，液體通過這些遞送區(qū)可遞送到患者的一個或多個靶區(qū)。泵裝置可植入或可放置在患者外表面。
圖2所示的治療遞送裝置30包括用于容納包含TNF阻斷劑的組合物的貯器12，和與貯器12可操縱地連接的泵40。圖2所示的導管38具有與治療遞送裝置30連接的近端35，和適合于植入患者的遠端39。在近端35和遠端39之間或在遠端39處，導管38包括一個或多個遞送區(qū)(沒有顯示)，TNF阻斷劑可通過這些遞送區(qū)傳遞。治療遞送裝置30可具有孔34，皮下注射針可以插入該孔從而將一定量的TNF阻斷劑注入貯器12。治療遞送裝置30可具有導管孔37，導管38的近端35可與之連接。導管孔37與貯器12可操縱地連接。連接器14可用于將導管38與治療遞送裝置30的導管孔37連接。可操作治療遞送裝置30來排出預定劑量的泵液到患者的靶區(qū)。治療遞送裝置30可包含微處理器42或類似裝置，它們按程序設計來控制液體的遞送量?？捎赏獠烤幊虇T/控制單位經由遙測來完成程序設計。包含TNF阻斷劑的控制量液體可經過指定的時間期限遞送。使用受程序控制的遞送裝置30，可為特定患者編程設計不同的給藥方案。另外，可以為包含治療的不同液體組合編程設計不同的治療劑量。本領域技術人員將可以認識到，受程序控制的治療遞送裝置30可以較低的劑量適當地啟動，如果允許的話，基于安全與有效因素，可調節(jié)至較強的給藥方案。
部程序員，然后醫(yī)師可根據中繼傳遞的信息調節(jié)與治療相關的一個或多個參數?；蛘?，處理器42可根據傳感的信息調節(jié)與治療遞送相關的一個或多個參數。例如，處理器42可調節(jié)TNF阻斷劑的量和設定輸注時間?？墒褂媚軌驒z測與被治療疾病或炎性免疫應答相關事件的任何傳感器500。優(yōu)選地，傳感器500是可植入的?？梢岳斫獾氖?，可采用兩個或多個傳感器500。
傳感器500可檢測與CNS病癥或炎性免疫應答相關的多肽；生理效應，例如膜電位的改變；臨床響應，例如血壓；等等。可使用任何適合的傳感器500。在一個實施方案中，使用生物傳感器來檢測患者中多肽或其它分子的存在?？墒褂萌魏我阎幕驅黹_發(fā)的生物傳感器。生物傳感器可具有與例如能夠將生物信號轉變成點信號的適當的物理換能器可操縱地連接的例如酶、抗體、受體等。在一些實施方案中，可逆地結合被檢測分子的受體或酶是優(yōu)選的。在一個實施方案中，傳感器500能夠檢測炎性細胞因子。在一個實施方案中，傳感器500能夠檢測腦脊液中的TNF。在一個實施方案中，傳感器500可為例如以下所述的傳感器標題為“通過腦刺激和藥物輸注治療癲癇的技術”的美國專利第5,978,702號，該專利被全文引入本文作為參考；或2004年4月15日提交的標題為“經由醫(yī)療裝置收集睡眠質量信息”的美國專利申請系列第10/826,925號，該專利申請被全文引入本文作為參考；或2004年4月8日提交的標題為“減弱免疫應答的裝置和方法”的美國專利申請系列第10/820,677號。
在一個實施方案中，檢測TNF的腦脊髓水平?？色@得CSF樣品，樣品中的TNF水平可通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、微芯片或結合熒光等來檢測。可提供反饋給治療遞送裝置來改變TNF阻斷劑的輸注參數。
阻斷劑通過給患者施用包含細胞內TNF調節(jié)劑的組合物，本發(fā)明的實施方案提供了治療與促炎劑相關的CNS疾病或病癥的方法。下列編號章節(jié)中的討論對應于圖1的相同編號部分。
1.細胞外TNF調節(jié)劑雖然不是細胞內TNF-信號轉導調節(jié)劑，細胞外TNF調節(jié)劑例如可溶性TNF抑制劑可用于與細胞內TNF-信號轉導調節(jié)劑聯(lián)合治療CNS疾病或病癥?？扇苄訲NF抑制劑的實例包括融合蛋白(例如依那西普)；單克隆抗體(例如英夫利昔單抗和D2E7)；結合蛋白(例如奧那西普)；抗體片段(例如CDP870)；CDP571(人源化單克隆抗-TNF-αIgG4抗體)，可溶性I型TNF受體，聚乙二醇化可溶性I型TNF受體(PEGs TNF-R1)和諸如DN-TNF的顯性-負性TNF變異體，還包括Steed等人(2003)，″Inactivation of TNF signaling byrationally designed dominant-negative TNF variants″，Science，301(5641)1895-8中所述的那些。細胞外TNF調節(jié)劑可單獨或與細胞內TNF-信號轉導調節(jié)劑聯(lián)合對患者進行給藥。
隨著信號轉導途徑變得愈加清楚，干擾TNF的特定細胞內作用的治療劑可為調節(jié)TNF產生提供更特異的治療方法。以下剩余的編號章節(jié)討論了通過各種細胞間方法削弱TNF產生和釋放的方法。
2.相關胞質蛋白的抑制通過補充TNF/TNFR復合物的其它胞質蛋白測定TNF受體啟動的信號。調節(jié)這些胞質蛋白的補充或結合的藥劑的給藥可以阻斷TNF的有害作用，同時有可能允許有益作用發(fā)生。有數種傳播信號導致凋亡或程序性細胞死亡的胞質蛋白，包括死亡結構域蛋白、死亡效應結構域蛋白、TNF受體相關因子(TRAF)和半胱天冬酶(Caspase)募集結構域蛋白。例如，RDP58(SangStat)正處于炎性腸道疾病的臨床試驗中。RDP58以包括TRAF的重要的細胞內蛋白復合物為靶。下一代SangSat分子的目標是抑制TNF合成，正在開發(fā)用于IBD及其它外周疾病。抑制相關信號分子的其它藥劑的實例包括但不限于efalizumab(抗-LFA1)、antegren(那他珠單抗)、CDP232、CTLA-4Ig、美羅華I(抗-CD20抗體)、xanelim(抗-CD11b抗體)。
通過施用阻斷死亡結構域蛋白、死亡效應結構域蛋白、TNF受體相關因子(TRAF)和半胱天冬酶募集結構域蛋白轉運至或結合TNF受體復合物的藥劑，本發(fā)明的實施方案提供了阻斷TNF效應的方法和裝置。這些藥劑可對靶區(qū)或靶細胞類型給藥，以阻止TNFα信號轉導級聯(lián)，從而治療CNS病癥。通過使用包含治療遞送裝置和可操作連接導管的藥物遞送系統(tǒng)可實現(xiàn)靶向遞送。
3.抗凋亡劑對多種神經變性疾病的死后腦組織的廣泛研究揭示了凋亡細胞死亡的證據(Jellinger & Stadelmann，2001，″Problems of cell death inneurodegeneration and Alzheimer′s Disease″，J.Alzheimers Dis.，3(1)31-40)。啟動凋亡信號的通常是TNF。TNF觸發(fā)導致神經膠質細胞激活和死亡以及神經細胞死亡以至于神經變性的下游事件。這些事件通過半胱天冬酶——通過TNFR連接對于誘導細胞死亡很重要的關鍵的凋亡-誘導酶——的激活而發(fā)生。當外周給藥時，阻止凋亡事件發(fā)生的藥劑已經對外周疾病顯示出有效力。為了腦內的最大安全性和效力，需要將凋亡抑制劑靶向遞送到CNS。在一個實施方案中，使用藥物遞送系統(tǒng)的半胱天冬酶抑制劑的靶向遞送是向實質內的。
本發(fā)明的實施方案提供了阻斷TNF-誘導的凋亡作用的方法和裝置，通過施用阻斷凋亡的藥劑，例如全半胱天冬酶抑制劑z-VAD，Pralnacasan(VX-740，Vertex)，炎癥靶半胱天冬酶-1抑制劑(ICE)，VX-765，VX-799，CV1013(Maxim Pharmaceuticals)，IDN6556，IDN6734(Idun Pharmaceuticals-在人身上研究的第一個廣譜半胱天冬酶抑制劑)，Activase，Retavase，TNKase(Metalyse，替奈普酶，TNK-tPA)，Pexelizumab，CAB2，RSR13(Efaproxiral Sodium)，VP025。
4.激酶抑制劑/細胞信號傳導抑制劑屬于這一類別的治療能夠操縱第二信使系統(tǒng)。激酶的激活給多個下游效應器發(fā)出了信號，包括包含磷脂酰肌醇3-激酶和細胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)、p38 MAPK、Src和蛋白酪氨酸激酶(PTK)在內的那些。在TNFα的信號傳導中特別重要的效應是MAPK的下游激活。已經開發(fā)了主要的酪氨酸激酶抑制劑用于以固體腫瘤和癌細胞為靶。例如，酪氨酸激酶抑制劑PTK787/ZK222584和GW572016在臨床試驗中分別用于惡性間皮細胞瘤和轉移性乳腺癌。在癌癥治療中，諸如Gleevec、赫賽汀和Iressa的激酶是特別流行的靶。
然而很多這些藥劑目前的給藥途徑是口服或胃腸外，它們在腦中的效力可能需要通過藥物遞送系統(tǒng)靶向遞送。此外，細胞內靶向藥劑應該與細胞特異性標記物共軛連接，以產生更集中和特異的治療。
本發(fā)明的實施方案通過施用激酶抑制劑提供了阻斷TNF-誘導效應的方法和裝置。本發(fā)明的實施方案用藥物遞送系統(tǒng)將激酶抑制劑靶向遞送到特定腦區(qū)。激酶抑制劑的實例可選自Gleevec、赫賽汀、Iressa、imatinib(STI571)、除莠霉素A、tyrphostin47、和癌基因抑活藥、金雀異黃素、十字孢堿、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702(Vertex/Kissei)、SB203580、BIRB796(BoehringerIngelheim)、Glaxo P38 MAP激酶抑制劑、RWJ67657(J&J)、UO126、Gd、SCIO-469(Scios)、RO3201195(Roche)、Semipimod(CyotkinePharmaSciences)或上述藥劑的衍生物。共軛分子應該包括炎癥細胞上的簇指示器或其它受體，這取決于在特定疾病狀態(tài)中對于提高的TNF有主要貢獻作用的細胞類型。例如，P物質受體用于指示疼痛。
WO2003072135A2證明了CNI-1493的腦室內給藥顯著地抑制了LPS誘導的TNF釋放。然而為了對神經變性病癥治療有效，可能需要通過藥物遞送系統(tǒng)實質內靶向給藥。
其作用基質還未完全闡明但抑制炎性級聯(lián)的其它激酶抑制劑根據目前公開的教導也可使用。一種這樣的激酶抑制劑是氨基噠嗪(MW01-070C)，它已經顯示抑制IL-lb和INOS的產生。參見Watterson等人(2002)，″Discovery of new chemical classes of syntheticligands that suppress neuroinflammatory responses″，Journal ofMolecular Neuroscience；19(1-2)89-94。
5.NFκB抑制NFκB是參與炎癥必需的細胞因子和趨化因子的產生的轉錄因子。它的復雜而又完全闡明了的信號傳導功能提供了多個靶向治療的可能性。正如生產了的，目前用于控制外周炎癥/疾病的數種藥劑直接減少了NFκB，例如NSAIDS、阿司匹林和皮質類固醇。然而，它們的效力不足和它們的副作用使得必需要開發(fā)以NFκB為靶的替換方法和更直接的途徑。這些以NFκB為靶的直接方法先前還沒有被建議用于治療神經學、神經精神病學或神經變性病癥。
當失活的時候，NFκB被隔離在細胞質中，被多個IkappaB(IκB)家族的抑制劑蛋白結合。一旦適啟動當的信號(即TNF與TNFR結合)，IκB就在蛋白體中降解，釋放出激活的不被隔離的NFκB。這引起核定位信號區(qū)(NLS)暴露于NFκB，分子隨后轉運到細胞核。一旦位于細胞核中，NFκB就充當轉錄因子的角色，導致多個基因包括TNFα和其它致炎因子的轉錄。抑制參與NFκB激活的任何步驟的藥劑最終抑制了由TNFα啟動的破壞性信號轉導級聯(lián)。
本發(fā)明的實施方案通過施用IκB、和IKK或NFκb抑制劑提供了阻斷TNF-誘導效應的方法和裝置。在一個實施方案中，提供了使用藥物遞送系統(tǒng)遞送到腦內的IκB、和IKK或NFκb抑制劑的選擇。抑制劑可選自BMS345541(IKK-B抑制劑，Bristol)，Millennium NFκB的IKK-B抑制劑，吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)衍生物，SPC600839(Celgene/Serono)，IKK-B抑制劑(Glaxo)和細胞核易位抑制劑，例如脫氧精胍菌素(DSG)。
6.PDE抑制劑磷酸二酯酶(PDE)抑制劑通過抑制環(huán)AMP(cAMP)的斷裂來提高它的水平。環(huán)AMP通過減少TNFα的轉錄來調節(jié)TNFα的釋放。當用于治療哮喘和COPD患者時，多個磷酸二酯酶抑制劑尤其是PDEIV抑制劑已經顯示出臨床地減少了TNFα。然而，它們在治療神經學、神經精神病學或神經變性疾病中的應用先前還沒有被描述過。另外，它們在本文所述的靶向遞送系統(tǒng)包括程序性藥物遞送系統(tǒng)中的應用先前還沒有被描述過。
本發(fā)明的實施方案通過施用PDE抑制劑提供了阻斷TNF-誘導效應的方法和裝置。在一個實施方案中，提供了使用治療遞送系統(tǒng)遞送到腦內的PDE IV抑制劑的選擇。抑制劑可選自羅氟司特、阿羅茶堿、pentoxyfylline Ariflo(西洛司特，GSK)、CDC-801(Celgene)、CD-7085(Celgene)、咯利普蘭、propenofylline。
7.核內方法基因沉默技術(反義，siRNA)和基因治療方法提供了抑制或減少TNF產生的另一種方法?；虺聊夹g可直接以TNF基因為靶，或可以參與凋亡或上述其它相關信號傳導事件的基因為靶(例如ISIS2302和GI129471)。這些藥劑可獨立使用或聯(lián)合使用以調節(jié)編碼TNF的基因的表達。其它核內方法例如crmA基因抑制技術也可應用。
TNFα反義方法在臨床試驗中用于治療例如類風濕性關節(jié)炎(Isis104838)、克羅恩病(Isis2302)。先前還沒有描述過將Isis104838或2302靶向遞送到特定腦區(qū)的方法。另外，Isis104838或2302使用遞送系統(tǒng)例如本文所述的程序性治療遞送系統(tǒng)的遞送先前還沒有被描述過。WO03/070897，″RNA Interference Mediated Inhibition Of TNFAnd TNF Receptor，″涉及通過RNA干擾(RNAi)，使用短15干擾核酸(siRNA)分子，用于調節(jié)與感染性休克、類風濕性關節(jié)炎、HIV和AIDS、銀屑病、感染或自身免疫性疾病的發(fā)展或維持相關的TNF的化合物、組合物和方法。然而，WO03/070897沒有公開使用治療遞送系統(tǒng)通過靶向給藥途徑使用這些技術。
當用實質內靶向藥物遞送系統(tǒng)給藥和影響腦細胞核時，本發(fā)明的實施方案提供了藥劑在神經學病癥、神經精神病學病癥和神經變性病癥、腦損傷或疼痛中阻斷TNFα的轉錄或翻譯的應用。
8.TACE抑制劑TNFα轉化酶(TACE)是通過溶蛋白性裂解事件(26kDa＝＞17kDa)產生TNF的可溶性形式的酶。雖然膜結合TNF和可溶性TNF都是生物學活性的，但據報道可溶性TNFα更有效。抑制細胞內TACE的藥劑將最終減少可溶性TNF的量。選擇性TACE抑制劑目前在臨床中開發(fā)用于通過口服給藥治療全身性炎性疾病例如關節(jié)炎。然而，還沒有描述過TACE抑制劑使用藥物遞送裝置通過靶向遞送到腦內治療神經學、神經精神病學、神經變性病癥的應用。
在一個實施方案中，抑制TACE的藥劑例如BMS561392(Bristol-Myers Squibb)、PKF242-484、PKF241-466(Novartis)或其它基質金屬蛋白酶抑制劑被施用以治療神經學、神經精神病學和神經變性疾病。
9.抑制TNFα-后翻譯效應TNFα信號傳導級聯(lián)的啟動導致大量細胞因子產生的增加，這些細胞因子隨后以旁分泌和自分泌形式作用以進一步引起TNFα以及其它促炎劑(IL-6、IL-1、HMG-B1)的產生。正在臨床開發(fā)作用于TNF下游信號的細胞外TNF調節(jié)劑用于全身炎性疾病。這些藥劑中的一些被設計阻斷其它效應器分子，而其它則阻斷進一步引起它們產生(整合素和細胞粘著分子等)所必需的細胞相互作用。雖然先前已經建議過它們在腦外使用以調節(jié)TNFα-引起的炎性級聯(lián)，但還沒有描述過使用靶向藥物遞送系統(tǒng)將這些藥劑向腦內給藥來治療神經學、神經精神病學、神經變性病癥。
本發(fā)明的實施方案提供了抑制TNF-誘導效應的藥劑的選擇，該TNF-誘導效應是任何TNF/TNFR復合物效應的下游。然后使用藥物遞送系統(tǒng)將該藥劑遞送到患者的例如特定腦區(qū)內，以治療神經學、神經精神病學、神經變性疾病。這些藥劑可選自以下整合素拮抗劑、α-4β-7整合素拮抗劑、細胞粘著抑制劑、干擾素γ拮抗劑、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑(BMS-188667)、CD40配體拮抗劑、人源化抗-IL-6mAb(MRA、tocilizumab、Chugai)、HMGB-1mAb(Critical TherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗體(達珠單抗、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗體)、重組人IL-10、HuMax IL-15(抗-IL15抗體)。
可注射組合物上述TNF阻斷劑可作為可注射組合物給患者的CNS施用。可注射組合物包括溶液劑、混懸劑和分散體等?？勺⑸淙芤簞┗蚧鞈覄┛筛鶕绢I域公知技術制備(參見例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第43章，第14版，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州)，使用適當分散劑或潤濕劑和助懸劑，例如無菌的油，包括合成的單-或二-甘油酯，和脂肪酸，包括油酸。
包含治療劑的溶液劑或混懸劑可在水、鹽水、等滲鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水等中制備，可任選與無毒表面活性劑混和。分散體也可在甘油、液體聚乙烯、乙二醇、DNA、植物油和三醋汀等及其混合物中制備。在正常保存和使用條件下，這些制劑可包含防腐劑以防止微生物生長。適合于注射或輸注的藥物劑型包括包含活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，該粉末適合作為無菌可注射的或不溶解的溶液劑或分散體的臨時制劑。優(yōu)選最終劑型在制造和保存調節(jié)下是無菌的、液體的和穩(wěn)定的。溶液劑、混懸劑或分散體的液體載體或賦形劑可為溶劑或液體分散介質，包括例如水，乙醇，多元醇例如甘油、丙二醇或聚乙二醇等，植物油，無毒的甘油酯及其適當混合物。溶液劑、混懸劑或分散體的適當流動性可例如通過形成脂質體、在分散體的情況下通過維持所需粒徑或通過使用無毒表面活性劑來維持。通過各種抗菌劑和抗真菌劑可以實現(xiàn)預防微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等。在很多情況下，想要包含等滲劑例如蔗糖、緩沖劑或氯化鈉?？勺⑸浣M合物的延遲吸收可以通過在組合物中包含延遲吸收劑——例如單硬脂酸鋁水凝膠和明膠來實現(xiàn)。可加入增加溶解度的輔料例如環(huán)糊精。
可通過將所需量治療劑摻入含有以上所列各種其它成分的適當溶劑中，和如果需要的話，隨后滅菌，來制備無菌可注射溶液劑。可使用任何滅菌方法。例如，溶液劑可高壓滅菌或過濾除菌。對于制備無菌可注射溶液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，這產生了活性成分加存在于先前的無菌過濾溶液中的任何其它所需成分的粉末。
藥物貯庫在一個實施方案中，一種或多種以上治療劑可置于藥物貯庫例如膠囊、微球、顆粒、凝膠、涂層、基質、薄膜和丸劑等中。貯庫可包含生物高分子。生物高分子可為緩釋生物高分子。貯庫可放置在靶位處或通常很接近于靶位的附近，例如髓周部位。適當的緩釋生物高分子的實例包括但不限于聚(α-羥酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸(PG)、聚(α-羥酸)的聚乙二醇(PEG)軛合物、多正酯類、多聚體阿司匹林、polyphosphagenes、膠原、淀粉、殼聚糖、明膠、藻酸鹽、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA或其組合。
劑量在本文所述方法中使用的有效劑量可以由本領域技術人員確定，尤其是當已知特定治療劑的有效全身劑量的時候。如果治療劑以靶向方式提供，劑量通?？蓽p少至正常全身劑量的至少90％。在其它實施方案中，對于給定病癥和患者群，劑量是正常全身劑量的至少75％、至少80％或至少85％。通常計算劑量以每日遞送最大量的一種或多種治療劑，盡管每日給藥并不需要。如果施用多于一種藥物組合物，要考慮相同藥物之間的相互作用并計算劑量。例如鞘內劑量可以包含標準口服劑量的大約百分之十。可選擇地，鞘內劑量是標準口服劑量的約10％-約25％。
CNS病癥本發(fā)明的實施方案提供了通過給患者施用CNS病癥治療有效量的包含細胞內TNF調節(jié)劑的組合物來治療與促炎劑相關的CNS病癥的方法和裝置。與促炎劑相關的CNS病癥包括神經學病癥、神經變性病癥、神經精神病學病癥、疼痛和腦損傷。細胞內TNF調節(jié)劑可通過例如鞘內(IT)遞送、腦室內(ICV)遞送或實質內(IPA)遞送直接向患者的CNS內給藥。向CNS內靶向遞送避免了可能的全身免疫抑制和與全身暴露于TNF阻斷劑相關的其它危險因素。在不同實施方案中，使用程序控制泵將細胞內TNF調節(jié)劑遞送到CNS，該泵可以控制藥劑遞送速率和時間，并在需要的時候提供中斷藥劑遞送的能力。在不同實施方案中，細胞外TNF調節(jié)劑也向患者遞送以增強細胞內TNF調節(jié)劑的治療效果。
以下提供了可被治療的各種CNS病癥和用于治療該病癥的治療劑的優(yōu)選遞送位置的實例。
1.中風中風后在腦中觀察到了血腦屏障斷裂和炎癥。炎癥過程至少部分響應這種斷裂。TNF阻斷劑在中風后長期或短期ICV給藥。在一個實施方案中，TNF阻斷劑在由于中風造成的梗死部位給藥。梗死部位可通過MRI或其它已知技術或將來開發(fā)的技術來鑒定。在一個實施方案中，治療劑被遞送到大腦中動脈的梗死部位或其它大腦動脈分布。這種遞送可以通過將導管的遞送區(qū)放置在動脈內并通過遞送區(qū)遞送藥劑來完成。
除了在梗死部位或其附近ICV遞送TNF阻斷劑以外，TNF阻斷劑可IPA遞送到梗死周圍區(qū)域，以減輕在缺血周圍或半影中出現(xiàn)的如果不治療可導致神經變性的炎癥。
為了減輕中風后半身癱瘓患者出現(xiàn)的變性，TNF阻斷劑可以內服膠囊放置在后肢，例如。
另外，TNF阻斷劑可遞送到中風后由于繼發(fā)性局部缺血事件而可能受影響的其它腦區(qū)，包括但不限于腦橋、中腦和髓質等。
TNF阻斷劑可給藥以治療中風的其它部位包括在最初中風后可能出現(xiàn)繼發(fā)炎性事件的部位。例如大腦中動脈中風可以在紋狀體中產生特征的細胞型特異損傷。瞬間前腦缺血可以導致海馬區(qū)內CA1神經元的延遲死亡。因此在中風事件之后，可將TNF阻斷劑遞送到紋狀體或海馬區(qū)。
2.阿耳茨海默病阿耳茨海默病(AD)患者的腦微血管已經顯示出表達了高水平的促炎細胞因子。暗示腦脈管系統(tǒng)內的炎癥過程可能導致空斑形成、神經元細胞死亡和與AD相關的神經變性。因此，本文關注于將TNF阻斷劑靶向遞送給患有AD的患者。在一個實施方案中，TNF阻斷劑被遞送到淀粉樣蛋白斑附近，AD中的炎性響應主要位于那里。TNF阻斷劑可IPA給藥到淀粉樣β肽聚集、淀粉樣β斑、神經原纖維纏結部位或與AD相關的其它病理部位。例如，受累部位可為皮質的或小腦的，可通過本領域已知的顯像技術觀察到斑。
其它IPA部位包括基底前腦膽堿能系統(tǒng)——在AD中易于變性的區(qū)域，顳葉區(qū)結構——負責AD患者認知減退的區(qū)域，特別是海馬區(qū)、內嗅皮質和齒狀回。
3.癲癇癲癇發(fā)作后在腦中觀察到了血腦屏障斷裂和炎癥。炎癥過程至少部分響應這種斷裂。另外，在癲癇發(fā)作-誘導的神經元損傷期間，TNF產生被上調了。在一個實施方案中，TNF阻斷劑在癲癇發(fā)作后長期或短期ICV給藥。在一個實施方案中，TNF阻斷劑被IPA給藥到癲癇發(fā)作焦點部位。在一個實施方案中，TNF阻斷劑被IPA給藥到遠離特定癲癇發(fā)作焦點部位的遭受神經元損傷的腦區(qū)。例如，在頑固性顳葉癲癇患者中，海馬區(qū)的CA1區(qū)域遭受到了與炎癥過程相關的病理生理學改變，可最終導致該區(qū)域內神經元細胞喪失。因此，TNF阻斷劑可施用到癲癇患者的海馬區(qū)。IPA遞送的其它部位與受中央顳硬化影響的腦區(qū)域有關，例如海馬區(qū)或扁桃體，那里經常檢測到炎癥過程的跡象。也可以已知在致癲癇網狀系統(tǒng)中發(fā)揮關鍵作用的其它CNS結構其它為靶，例如丘腦和底丘腦核。
4.抑郁TNF阻斷劑可ICV靶向給藥到抑郁患者與炎癥相關的腦區(qū)。一個適合的ICV部位是第四腦室底部，展神經核背側，它包含5-羥色胺能神經元。
在一個實施方案中，TNF阻斷劑被IPA給藥到與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)-軸相關的腦區(qū)，因為HPA-軸功能異常在抑郁患者中很普遍。此外，與HPA-軸相關的腦區(qū)內細胞免疫狀態(tài)是異常的，認為它部分負責抑郁癥狀。常常在很可能影響了HPA軸正常功能的抑郁患者中發(fā)現(xiàn)諸如TNF的致炎細胞因子的增加。與HPA-軸相關的腦區(qū)的實例包括但不限于下丘腦和腦垂體前葉。
在一個實施方案中，TNF阻斷劑被遞送到與5-羥色胺產生和排出相關的腦區(qū)，因為諸如TNF的致炎細胞因子可降低5-羥色胺——情感穩(wěn)定神經遞質的循環(huán)水平。以控制方式遞送到-羥色胺產生部位的TNF阻斷劑可調節(jié)5-羥色胺的產生，從而調節(jié)抑郁患者的5-羥色胺產生水平。在腦內產生5-羥色胺的主要部位是背縫神經核。沿著腦干中線定位的產生5-羥色胺的其它細胞簇或族可作為TNF阻斷劑IPA遞送的靶?？勺鳛榘械闹饕?-羥色胺能細胞核包括錐體束腹側面、中縫隱核、舌下神經核水平縫、圍繞錐體束的面神經核水平縫、腦橋中縫核、中央灰質處縱向fasiculi的上方和之間、內側脊核或內側丘系核。
5.疼痛TNF阻斷劑可對患者給藥治療患者疼痛?？芍委熑魏晤愋偷奶弁础Ｔ谝粋€實施方案中，疼痛是慢性痛。在不同實施方案中，疼痛慢性腿痛或慢性背痛。TNF阻斷劑可鞘內給藥。在一個實施方案中，TNF阻斷劑被髓周給藥，這包括硬膜外、臨近脊柱的解剖學區(qū)域、中室內、皮下、肌內和腱內給藥。一般地，當髓周給藥時，髓周給藥治療疼痛的藥劑應當以治療濃度在解剖學上足夠接近與疼痛相關的疼痛纖維處給藥以到達脊髓內圍繞疼痛纖維的脊柱或蛛網膜下腔。TNF阻斷劑可以藥物貯庫或經由導管的遞送區(qū)髓周給藥。導管可實行與治療遞送裝置連接。遞送TNF阻斷劑以治療疼痛的最佳位置可以由本領域技術人員很容易地確定。治療慢性背痛和腿痛的遞送位置的實例可以在例如2004年3月24日提交的標題為“治療疼痛的鞘內加巴噴丁”的美國專利申請系列第10/807,828號中找到。本文提及的所有專利和出版物都特此全文引入作為參考。
在本文公開的啟發(fā)下，可很容易地修改下列專利和出版物的教導，以生產本文所述的各種裝置和實踐本文所述的各種方法
權利要求
1.醫(yī)療裝置，包括泵；與泵可操縱地連接的貯器；在貯器中容納并以有效量被遞送到患者靶位以治療CNS病癥的細胞內TNF調節(jié)劑；和與泵可操縱地連接并被配置將細胞內TNF調節(jié)劑遞送到靶位的導管。
2.根據權利要求1的醫(yī)療裝置，其中，泵是程序控制泵。
3.根據權利要求1的醫(yī)療裝置，其中，泵是固定流量泵。
4.根據權利要求1的醫(yī)療裝置，其中，泵是滲透泵。
5.根據權利要求1-4任一項的醫(yī)療裝置，其中，細胞內TNF調節(jié)劑選自阻斷死亡結構域蛋白轉運至或結合TNF受體復合物的藥劑、阻斷死亡效應結構域蛋白轉運至或結合TNF受體復合物的藥劑、和阻斷TNF受體相關因子(TRAF)轉運至或結合TNF受體復合物的藥劑、阻斷半胱天冬酶募集結構域蛋白轉運至或結合TNF受體復合物的藥劑、抗-凋亡劑、激酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、NFкB抑制劑、IкB抑制劑、IKK抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、阻斷TNFα轉錄或翻譯的藥劑和TACE抑制劑。
6.根據權利要求5的醫(yī)療裝置，其中，細胞內TNF調節(jié)劑選自SangStat分子、RDP58、Efalizumab(抗-LFA1)、Antegren(那他珠單抗)、CDP 232、CTLA-4Ig、美羅華I(抗-CD20抗體)、Xanelim(抗-CD11b抗體)、半胱天冬酶抑制劑、全半胱天冬酶抑制劑z-VAD、Pralnacasan(VX-740，Vertex)、炎癥靶半胱天冬酶-1抑制劑(ICE)、VX-765、VX-799、CV1013(Maxim Pharmaceuticals)、IDN 6556(IdunPharmaceuticals)、IDN 6734(Idun Pharmaceuticals)、Activase、Retavase、TNKase、Metalyse、替奈普酶、TNK-tPA、Pexelizumab、CAB2、RSR13(Efaproxiral Sodium)、VP025、Gleevec、赫賽汀、Iressa、Imatinib(STI571)、除莠霉素A、Tyrphostin47、癌基因抑活藥、金雀異黃素、十字孢堿、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702(Vertex/Kissei)、SB203580、BIRB 796(Boehringer Ingelheim)、GlaxoP38 MAP激酶抑制劑、RWJ67657(J&J)、UO126、Gd、SCIO-469(Scios)、RO3201195(Roche)、Semipimod(CyotkinePharmaSciences)、BMS345541(IKK-B抑制劑，Bristol)、MillenniumNFкB的IKK-B抑制劑、吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)衍生物，SPC600839(Celgene/Serono)，IKK-B抑制劑(Glaxo)、細胞核易位抑制劑、脫氧精胍菌素(DSG)、PDE IV抑制劑、羅氟司特、阿羅茶堿、Pentoxyfylline、Ariflo(西洛司特，GSK)、CDC-801(Celgene)、CD-7085(Celgene)、咯利普蘭、Propenofylline、TNFα反義分子、Isis104838、Isis 2302、以TNFαmRNA為靶的siRNA、基質金屬蛋白酶抑制劑、BMS561392(Bristol-Myers Squibb)、PKF242-484(Novartis)、PKF241-466(Novartis)和氨基噠嗪(MW01-070C)。
7.根據權利要求1-6任一項的醫(yī)療裝置，還包含可經由導管向靶位遞送的細胞外TNF調節(jié)劑。
8.權利要求7的醫(yī)療裝置，其中，細胞外TNF調節(jié)劑容納在貯器中。
9.權利要求7的醫(yī)療裝置，還包括第二個貯器，第二個貯器與泵可操縱地連接并容納細胞外TNF調節(jié)劑。
10.權利要求7的醫(yī)療裝置，還包括第二個泵和第二個貯器，第二個泵與第二個貯器可操縱地連接，導管與第二個泵可操縱地連接并被配置將細胞外TNF調節(jié)劑遞送到靶位。
11.根據任何權利要求7-10的醫(yī)療裝置，其中所述細胞外TNF調節(jié)劑選自TNF融合蛋白、針對TNF的抗體、針對TNF的單克隆抗體、TNF結合蛋白、可溶性TNF受體、可溶性聚乙二醇化TNF受體、針對TNF的抗體片段、顯性-負性TNF變異體、整合素拮抗劑、α-4 β-7整合素拮抗劑、細胞粘著抑制劑、干擾素γ拮抗劑、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、抗-IL-6抗體、抗-HMGB-1抗體、抗-IL2R抗體、抗-IL-8抗體和抗-IL-10抗體。
12.根據權利要求11的醫(yī)療裝置，其中所述細胞外TNF調節(jié)劑選自依那西普、英夫利昔單抗、D2E7、奧那西普、CDP 870、CDP 571、PEGs TNF-R1、DN-TNF、BMS-188667、tocilizumab(Chugai)、達珠單抗、basilicimab、ABX(抗IL-8抗體)和HuMax IL-15(抗-IL15抗體)。
13.根據權利要求1-12任一項的醫(yī)療裝置，還包括第二個導管、第二個泵和第二個貯器，第二個貯器與第二個泵可操縱地連接并容納細胞外TNF調節(jié)劑，第二個導管與第二個泵可操縱地連接并被配置將細胞外TNF調節(jié)劑遞送到第二個靶位，其中，靶位在患者體內，和其中，第二個靶位相同或不同。
14.根據權利要求1-13任一項的醫(yī)療裝置，還包括能夠檢測到與病癥或病癥治療相關事件的傳感器。
15.根據權利要求14的醫(yī)療裝置，其中，傳感器與泵可操縱地連接。
16.根據權利要求15的醫(yī)療裝置，其中，泵參數能夠被來自傳感器的數據調節(jié)。
17.根據權利要求14的醫(yī)療裝置，還包含與傳感器可操縱地連接并能夠保存?zhèn)鞲袛祿拇鎯ζ鳌?br> 18.根據權利要求14的醫(yī)療裝置，其中，傳感器能夠檢測有障礙的免疫或疾病的應答，或免疫應答是否已經被削弱或增強。
全文摘要
描述了削弱CNS中腫瘤壞死因子(TNF)和其它促炎介質以治療神經學病癥、神經變性病癥、神經精神病學病癥、疼痛和腦損傷的醫(yī)療裝置和方法。尤其是，描述了以與TNF產生和分泌相關的細胞內信號和下游效應為靶的TNF阻斷劑。所述裝置包括治療遞送裝置，它包含能夠容納TNF阻斷劑的貯器和與裝置可操縱地連接并適合于將TNF阻斷劑遞送到患者靶位的導管。
文檔編號A61K9/22GK1997897SQ200480038962
公開日2007年7月11日 申請日期2004年10月22日 優(yōu)先權日2003年10月24日
發(fā)明者L·L·沙弗 申請人:梅德特龍尼克有限公司