專利名稱：具有tnf和pde－iv抑制活性的雜環(huán)化合物n－氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物和它們的制劑以及藥物用途。
EP-A-0498722描述了作為血管緊張素A2和內(nèi)皮素抑制劑的喹啉衍生物。
WO-A-9744036和US專利號(hào)5804588描述了磷酸二酯酶和腫瘤壞死因子(TNF)的作用模式及其抑制劑的治療功用，其內(nèi)容在此引作參考。這些出版物具體公開了具有這種抑制活性的喹啉酰胺化合物。
本發(fā)明提供了具有治療功用的新的化合物，特別是用于治療與介導(dǎo)細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)相關(guān)的疾病，例如，通過抑制TNF和/或PDE Ⅳ。根據(jù)本發(fā)明，該化合物是具有式(ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是CH3、CH2F、CHF2或CF3；R2是CH3或CF3；
R3是F、Cl、Br、CN或CH3；R4是H、F、Cl、Br、CN或CH3。
概括地講，本發(fā)明的化合物是WO-A-9744036中一些具體公開的游離堿的相應(yīng)N-氧化物。這些新化合物具有更好的溶解性、改良的代謝穩(wěn)定性和改良的藥動(dòng)學(xué)曲線，實(shí)施例8化合物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明還提供了對(duì)處于需求中的哺乳動(dòng)物，介導(dǎo)或抑制其PDE Ⅳ的酶活性或催化活性的方法，或者抑制其TNF生成的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予有效量的式(ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
附圖
所示是本發(fā)明的化合物和用來比較的已知化合物的pKs數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)鼠口服劑量所作的曲線。
一些含有堿基的式(ⅰ)化合物形成酸加成鹽，適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽，以及藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸加成鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。式(ⅰ)化合物藥學(xué)上可接受的鹽采用常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物可以通過相應(yīng)的游離堿進(jìn)行N-氧化反應(yīng)來制備。該游離堿是已知的，或者可以按照WO-A-9744036公開的方法制備。例如，制備式(ⅰ)化合物可以在溶有乙酸的適當(dāng)溶劑中，如氯仿，用過乙酸處理游離堿；或者在乙酸中使用過氧化氫處理。
本發(fā)明包括預(yù)防和治療TNF介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀，它們是指任何一種和所有TNF起因的疾病癥狀一由TNF本身的生成所致，或者是由于TNF引起另一種細(xì)胞因子(cytokine)如IL-1或IL-6的釋放所致，但不僅限于此例。例如，IL-1為主要成因的疾病癥狀，若它的產(chǎn)生或作用的加劇或消匿應(yīng)答于TNF，則被認(rèn)為是一種由TNF介導(dǎo)的疾病癥狀。由于TNF-β(也被稱作淋巴細(xì)胞毒素)與TNF-α(也被稱作惡病質(zhì)素cachectin)具有親密的結(jié)構(gòu)同源性，而且各自產(chǎn)生相似的生物應(yīng)答以及結(jié)合相同的細(xì)胞受體，所以TNF-α和TNF-B均可通過本發(fā)明化合物受到抑制，且在本文中，除另有特別指明外，兩者統(tǒng)稱為“TNF”。
PDE Ⅳ抑制劑用于治療各種過敏性疾病和炎癥，包括哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、春季性結(jié)膜炎、眼部炎癥、眼部過敏性反應(yīng)、嗜酸性肉芽瘤、銀屑病、Bechet’s疾病、紅斑狼瘡、類過敏性紫癜腎炎、關(guān)節(jié)炎(jointinflammatory)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病如類風(fēng)濕脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏疾病、心肌和大腦的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒素休克、成年呼吸窘迫綜合癥；此外，PDE Ⅳ抑制劑還用于治療尿崩癥、以及與腦代謝受阻相關(guān)的疾病，如腦衰、老年癡呆癥(阿爾茨海默疾病)、與帕金森病相關(guān)的記憶受損、抑郁癥、多梗塞性癡呆；PDE Ⅳ抑制劑還用于那些通過神經(jīng)保護(hù)劑作用改善的疾病，諸如心搏停止、中風(fēng)和間歇性跛行。此外，PDE Ⅳ抑制劑還可用作胃保護(hù)劑。本發(fā)明治療方法的一個(gè)具體實(shí)施方案是治療哮喘。
所要治療的病毒是那些感染后產(chǎn)生TNF的病毒，或那些對(duì)式(ⅰ)TNF抑制劑的抑制作用(如直接或間接地減少?gòu)?fù)制)敏感的病毒。這類病毒包括，但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹族病毒，例如帶狀皰疹和單純性皰疹，但不限于此例。
本發(fā)明特別涉及一種治療受害于人類免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予抑制TNF有效量的式(ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物除了用于人以外，還可以用于獸醫(yī)對(duì)處于TNF生成抑制需求的動(dòng)物所進(jìn)行的治療。對(duì)動(dòng)物的治療，無論治療性的或預(yù)防性的，所針對(duì)的TNF介導(dǎo)的疾病包括上述的疾病癥狀，但尤其包括病毒感染，這類病毒的例子包括，但不限于貓科免疫缺陷病毒(FIV)和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，如馬接觸性貧血病毒、羊關(guān)節(jié)炎病毒、visna病毒、maedi病毒和其它慢病毒屬。
本發(fā)明化合物也可用于治療寄生物、酵母菌和真菌的感染，所述酵母菌和真菌對(duì)TNF的增量調(diào)節(jié)敏感或者在體內(nèi)引起TNF的生成。優(yōu)選治療的疾病是真菌性腦膜炎。
式(ⅰ)化合物優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的形式。藥學(xué)上可接受的形式是指，除去常用的藥物添加劑如稀釋劑和載體之外，藥學(xué)上可接受的純度級(jí)別，并且在常用劑量下不含有任何毒性物質(zhì)。除去常用的藥物添加劑外，藥學(xué)上可接受的純度級(jí)別通常至少為50％，優(yōu)選75％，更優(yōu)選90％以及進(jìn)一步優(yōu)選95％。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括適于人用和獸用的物質(zhì)。
式(ⅰ)化合物或適當(dāng)情況下它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物，可以自身形式給藥，或優(yōu)選以包括藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物形式給藥。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括式(ⅰ)化合物或適當(dāng)情況下它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的載體。
可以將活性化合物進(jìn)行制劑，以便以適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，優(yōu)選的途徑取決于所需治療的疾病，并且優(yōu)選以單位劑量形式或者病人可以以單一劑量自己給藥的形式。組合物最好適于口服、腸道、局部、非腸道給藥或通過呼吸道給藥?？梢灾瞥苫钚猿煞志忈屩苿?。
本文所用的術(shù)語“非腸道”包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。除了治療恒溫動(dòng)物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等以外，本發(fā)明化合物對(duì)人的治療也是有效的。
本發(fā)明組合物可以是片劑、膠囊、藥囊劑、小瓶裝劑型、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、重組粉劑，或液體制劑如口服液、或非腸道給藥無菌溶液或懸浮液，適當(dāng)情況下，還可以考慮局部制劑。
為了獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物是單位劑量形式?？诜o藥的單位劑量形式可以是片劑和膠囊，并且可以含有常用的賦型劑如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃耆膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如微晶纖維素、乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；崩解劑，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑，如硫酸月桂酯鈉鹽。
固體口服組合物可以通過混合、填充、壓片等常規(guī)方法制備，可以重復(fù)進(jìn)行混合操作以使得活性成分分散于使用大量填充劑的組合物中。
這些操作是本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，片劑可以按照常規(guī)制藥業(yè)中熟知的方法進(jìn)行包衣，尤其是腸衣。
口服液制劑可以是，如乳劑、糖漿或酏劑形式；或者以干躁形式存在，使用前用水或其它適當(dāng)?shù)妮d體再重組。這些液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，例如，懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、山梨醇單油酸酯、或阿拉伯膠，非水性載體(可包括食用油)如杏仁油、精餾椰子油、油性酯(如甘油酯、丙二醇酯)、或乙醇；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙基酯、或山梨酸；如果需要，也包括調(diào)味劑和著色劑。
組合物的形式還可以是適于呼吸道給藥的嗅劑或煙霧劑或噴霧用的溶液，或者微粉吹入劑，可以單獨(dú)使用或與惰性載體(如乳糖)一起使用。在這種情況下，活性化合物顆粒的粒徑宜小于50μm，如0.1-50μm，優(yōu)選小于10μm，如1-10μm，1-5μm或2-5μm。在適用的情況下，可以加入少量其它抗哮喘和支氣管擴(kuò)張藥，例如，類交感神經(jīng)胺如異丙腎上腺素、N-異丙基乙基降腎上腺素、沙丁胺醇、苯福林或麻黃堿；皮質(zhì)類固醇如潑尼松龍；以及腎上腺刺激素如ACTH。
對(duì)于非腸道給藥，流體單位劑型可用化合物和無菌載體制備，并根據(jù)所用的濃度，將其懸浮或溶解于載體中。制備溶液時(shí)，可將化合物溶解于注射用水，并進(jìn)行過濾滅菌，然后裝入適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴巢⒚芊狻?br> 佐劑如局麻劑、防腐劑和緩沖劑最好是可以溶于載體中的。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物充入小瓶比與真空下除去水后進(jìn)行冷凍。非腸道懸浮液基本上按照相同方法制備，只是將化合物懸浮而不是溶解于載體中，并且滅菌不能采用過濾來進(jìn)行。化合物可以在懸浮于無菌載體之前，曝置在氧化乙烯中進(jìn)行滅菌。組合物中最好包括表面活性劑或潤(rùn)濕劑以有利于化合物的均勻分散。
依據(jù)不同的給藥方式，組合物中可以含有0.1％-99％重量，優(yōu)選10％-60％重量的活性物質(zhì)。
式(ⅰ)化合物或在適當(dāng)情況下它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物可以和常用的局部賦型劑一起以局部制劑形式給藥。
局部制劑形式可以是，例如油膏、乳膏或洗液、浸滲敷劑、凝膠、凝膠棒、噴霧劑和氣霧劑，并可以含有適當(dāng)?shù)某Ｓ锰砑觿┤绶栏瘎?、幫助藥物滲透的溶劑以及油膏和乳膏中的軟化劑。這種制劑可以含有可配伍的常用載體，如油膏基或乳膏基以及洗液中的乙醇或油醇。
對(duì)于式(ⅰ)化合物或在適用情況下它們的藥學(xué)上可接受的鹽，適用的乳膏、洗液、凝膠、凝膠棒、油膏、噴霧劑或氣霧劑是本領(lǐng)域已知的常規(guī)制劑，例如，在標(biāo)準(zhǔn)教科書如由LeonardHill Books出版的Harry所著的“美容學(xué)”，Remington所著的“藥物科學(xué)”以及英國(guó)和美國(guó)藥典中所述。
在制劑中一般含有約0.5％-20％，優(yōu)選約1-10％，例如2-5％重量的式(ⅰ)化合物或在適用情況下它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明用于治療的化合物劑量一般會(huì)依據(jù)疾病的嚴(yán)重性、患者的體重以及化合物的有關(guān)藥效而不同。但在一般情況下，適當(dāng)?shù)膯挝粍┝靠梢允?.1-1000mg，如0.5-200、0.5-100，或者0.5-10mg，如0.5、1、2、3、4或5mg；該劑量可以一天多次給藥，例如2、3、4、5、或6次，但優(yōu)選每天1或2次，對(duì)70kg體重的成人而言，全日劑量約為0.1-1000mg，即約為0.001-20mg/kg/天，如0.007-3、0.007-1.4、0.007-0.14，或者0.01-0.5mg/kg/天，如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.2mg/kg/天，這種治療可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。分析方法用來證實(shí)式(Ⅰ)化合物對(duì)磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的試驗(yàn)是Schilling等人，Anal.Biochem，216154(1994)、Thompson和Starda，Adv.Cycl.Nucl.Res.，8119(1979)以及Gristwood和Owen，Br.J.Pharmacol，8791P(1986)公開的標(biāo)準(zhǔn)方法。
在這些試驗(yàn)中，式(ⅰ)化合物在不同濃度下所顯示的活性與那些用于治療磷酸二酯酶Ⅳ相關(guān)疾病癥狀的化合物相一致。
式(ⅰ)化合物對(duì)人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PMBC’s)中TNF生成的抑制能力按如下進(jìn)行測(cè)定，PMBC’s以標(biāo)準(zhǔn)方法從新鮮血液或“血沉棕黃層Buffycoats”制備。在有或沒有抑制劑的條件下，將細(xì)胞置于RPMI1640+1％胎牛血清培養(yǎng)皿中，加入LPS(脂多糖(內(nèi)毒素)，100ng/ml)，并將培養(yǎng)物與95％空氣/5％二氧化碳?xì)夥障潞?7℃孵育22小時(shí)。用市售試劑盒通過ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)測(cè)定上清液中的TNFα。
采用Mauser等人，Am.Rev.Respir.Dis.1481623(1993)和Am.J.Respir.Crit.Care Med.152467(1995)所述的方法測(cè)定在豚鼠肺模型中的活性。
在鼠的右頸主動(dòng)脈插管采集血樣，測(cè)定本發(fā)明化合物的藥動(dòng)學(xué)曲線，靜脈注射給藥時(shí)，將化合物制成適當(dāng)?shù)闹苿?0％v/v DMSO/水，50％v/vPEG400/水，并且從左頸靜脈插入給藥，給藥后5分鐘、0.5、1、2、4、6和8小時(shí)采樣。在某些情況下，給藥后12小時(shí)還要進(jìn)行采樣。將每個(gè)血樣經(jīng)離心得到血漿，采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定藥物濃度，如沉淀蛋白后進(jìn)行液相色譜-質(zhì)譜分析。
所得結(jié)果列表如下，并表示在附圖中。附圖是鼠口服給藥后的pK數(shù)據(jù)曲線，PC(血漿濃度，ng/ml對(duì)t(時(shí)間，小時(shí))作圖。表示實(shí)施例8化合物，·表示游離堿。新化合物的優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。
實(shí)施例8化合物在pH7水中的溶解度是0.2mg/ml，相同條件下，相應(yīng)的游離堿的溶解度為0.002mg/ml，其它實(shí)施例化合物也顯示出認(rèn)可的溶解度。
以下實(shí)施例闡明了本發(fā)明。中間產(chǎn)物1 2-三氟甲基喹啉-8-醇將8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉(10.0g)于48％的氫溴酸(40ml)中的溶液攪拌過夜，反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，用46-48％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.5，用二氯甲烷(2×25ml)萃取后，將水層加入37％鹽酸溶液酸化至pH5.3，該混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑，得到白色固體產(chǎn)物(9.3g)。M.S.[M+H]214中間產(chǎn)物28-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉在室溫下，將2-三氟甲基喹啉-8-醇(11.5g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.9g)和三乙胺(6，5g)于二氯甲烷(60ml)中的溶液攪拌過夜，反應(yīng)混合物用水(2x50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑，得到白色固體產(chǎn)物(17.9g)。M.S.[M+H]328按照類似方法制備下一中間產(chǎn)物。中間產(chǎn)物38-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉從8-羥基喹啉(10g)制備，得到橙色油狀產(chǎn)物(17g)。TCL Rf0.90(10％甲醇的乙酸乙酯)中間產(chǎn)物45-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉在15℃，將8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉(17.5g)于二氯甲烷(100ml)中的溶液和N-溴代丁二酰亞胺(10.5g)反應(yīng)，反應(yīng)混合物于20℃攪拌25分鐘，用1％亞硫酸鈉溶液(100ml)和水(50ml)洗滌，分出有機(jī)層，以硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得到暗色油狀產(chǎn)物(21．4g)。M.S.[M+H]406按照類似方法制備下一中間產(chǎn)物。中間產(chǎn)物55-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉從8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉(0.63g)制備，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.66g)。TCL Rf0.90(二氯甲烷)中間產(chǎn)物65-溴-2-三氟甲基喹啉-8-醇將5-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉(21g)于甲醇(150ml)中的溶液和37％的鹽酸(5ml)和水(5ml)反應(yīng)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌12小時(shí)，并在45℃攪拌2小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物在10％氫氧化鈉溶液(100ml)和二氯甲烷(50ml)之間進(jìn)行分配，將水層用37％鹽酸溶液中和至pH7.2，用二氯甲烷(4×50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得到米色固體產(chǎn)物(9.3g)。
M.S.[M+]292中間產(chǎn)物75-溴-2-甲基喹啉-8-醇將5-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉(16.3g)于四氫呋喃(500ml)中的溶液和滴加的氟化四丁銨溶液(1.0M四氫呋喃溶液，54ml)反應(yīng)，混合物攪拌10分鐘，用二氯甲烷稀釋(750ml)并用水(3×250ml)洗滌，有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得到橙色油，以甲醇重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物(7.65g)。
TCL Rf0.58(10％甲醇的乙酸乙酯)中間產(chǎn)物85-溴-8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉往5-溴-2-三氟甲基喹啉-8-醇(12.0g)于二噁烷(120ml)的溶液中，加入47％的氫氧化鈉溶液(12ml)，混合物加熱至78℃，鼓泡通入氯二氟甲烷(7.4g)反應(yīng)3小時(shí)，冷卻時(shí)，化合物以水(80ml)進(jìn)行稀釋，并在真空下除去溶劑，所得漿狀物過濾，濾餅用二氯甲烷(50ml)、再用水(50ml)洗滌，分出有機(jī)層，水層以二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用100ml 0.5％的氫氧化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，殘留物移至叔丁基甲基醚(100ml)，將得到的渾濁溶液過濾，真空除去溶劑，得到灰白色固體產(chǎn)物(11.7g)。M.S.[M+H]342按照類似方法制備下一中間產(chǎn)物。中間產(chǎn)物95-溴-8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉從5-溴-2-甲基喹啉-8-醇(1.0g)制備，得到棕色固體，以甲醇重結(jié)晶提純得到灰白色固體產(chǎn)物(0.96g)。TCL Rf0.86(50％乙酸乙酯的己烷)中間產(chǎn)物108-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸將5-溴-8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉(6.0g)、三苯基膦(0.3g)、雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.15g)、47％氫氧化鈉溶液(4.5g)和水(12ml)于四氫呋喃(50ml)中所形成的混合物，在7巴壓力下用一氧化碳充入Parr壓力反應(yīng)器中，將其加熱至100℃24小時(shí)。冷卻并放出反應(yīng)混合物后，將其在氫氧化鈉溶液(1.5g溶于50ml)和叔丁基甲基醚(100ml)之間進(jìn)行分配，有機(jī)溶液用氫氧化鈉溶液(2×1.5g溶于50ml)萃取，合并的水萃取液與活性炭(1.5g)攪拌15分鐘，然后過濾，濾液用37％鹽酸溶液酸化至pH4，過濾分離出米色沉淀物，并用水(20ml)洗滌，粗產(chǎn)物通過甲苯進(jìn)行重結(jié)晶提純，得到米色固體產(chǎn)物(1.8g)。M.S.[M+H]308按照類似方法制備下一中間產(chǎn)物。中間產(chǎn)物118-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸從5-溴-8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉(5.72g)得到棕色固體產(chǎn)物(2.88g)。TCL Rf0.60(10％甲醇的二氯甲烷)中間產(chǎn)物128-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯將8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(0.5g)于二氯甲烷中的溶液與4-硝基苯酚(0.25g)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.35g)作用，混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，反應(yīng)混合物用水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷洗脫，得到米色固體產(chǎn)物(0.47g)。TCL Rf0.75(5％乙酸乙酯的二氯甲烷)下述中間產(chǎn)物按照類似方法制備。中間產(chǎn)物138-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯從8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(0.50g)制備，用硅膠柱層析純化，50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到黃色固體產(chǎn)物(0.63g)。TCL Rf0.73(10％甲醇的二氯甲烷)中間產(chǎn)物148-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯從8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(0.60g)制備，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.75g)。TCL Rf0.64(50％乙酸乙酯的己烷)中間產(chǎn)物158-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯吡啶-4-基)酰胺在氮?dú)鈿夥障?，往攪拌?-氨基-3-氯吡啶(136mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入氫化鈉(60％分散于油中，42mg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(200mg)并繼續(xù)攪拌18小時(shí)，真空除去溶劑，所得殘留物用硅膠柱層析純化，50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(155mg)。TCL Rf0.3(50％乙酸乙酯的己烷)下述中間產(chǎn)物按照類似方法制備。中間產(chǎn)物168-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺從8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-4-羧酸4-硝基苯基酯(500mg)和4-氨基-3-甲基吡啶(170mg)制備，用硅膠柱層析純化，10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到淺黃色固體產(chǎn)物(200mg)。TCL Rf0.55(10％甲醇的乙酸乙酯)中間產(chǎn)物178-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯吡啶-4-基)酰胺從8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(466mg)和4-氨基-3-氯吡啶(283mg)制備，用硅膠柱層析純化，15％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(297mg)。TCL Rf0.26(15％乙酸乙酯的二氯甲烷)中間產(chǎn)物188-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯吡啶-4-基)酰胺從8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(480mg)和4-氨基-3，5-二氯吡啶(360mg)制備，用硅膠柱層析純化，20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(424mg)。TCL Rf0.42(20％乙酸乙酯的己烷)中間產(chǎn)物198-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟吡啶-4-基)酰胺從8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-基苯基酯(390mg)和4-氨基-3，5-二氟吡啶(120mg)制備，用硅膠柱層析純化，10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(180mg)。TCL Rf0.27(15％乙酸乙酯的二氯甲烷)中間產(chǎn)物208-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟吡啶-4-基)酰胺從8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(425mg)和4-氨基-3，5-二氟吡啶(282mg)制備，用硅膠柱層析純化，5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(162mg)。TCL Rf0.34(5％甲醇的二氯甲烷)中間產(chǎn)物218-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯吡啶-4-基)酰胺在氮?dú)鈿夥障?，往攪拌?-氨基-3-氯吡啶(124mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％分散于油中，52mg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(360mg)并繼續(xù)攪拌18小時(shí)，真空除去溶劑，所得殘留物在乙酸乙酯(2×50ml)和水(50ml)之間進(jìn)行分配，分出有機(jī)層，以硫酸鎂干燥，過濾并在真空下除去溶劑，用硅膠柱層析純化，乙酸乙酯洗脫，得到淡粉色固體產(chǎn)物(330mg)。TCL Rf0.41(乙酸乙酯)M.P.192-194℃下一中間產(chǎn)物按照類似方法制備。中間產(chǎn)物228-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺從8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(430mg)和4-氨基-3-甲基吡啶(170mg)制備，用硅膠柱層析純化，10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(160mg)。TCL Rf0.29(10％甲醇的乙酸乙酯)中間產(chǎn)物238-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺在室溫和氮?dú)鈿夥障?，攪?-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-甲酸(0.50g)于二氯甲烷(30ml)的溶液，加入草酰氯(0.28g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，繼續(xù)攪拌過夜。真空除去溶劑，得到8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(650mg)白色固體。
在氮?dú)鈿夥障拢鶖嚢璧?-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(650mg)于二氯甲烷(40ml)的溶液中，加入三乙胺(0.68ml)和4-氨基-3-氯吡啶(352mg)，反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，真空除去溶劑，所得殘留物用硅膠柱層析純化，5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到淺白色固體產(chǎn)物(563mg)。TCL Rf0.53(10％甲醇的二氯甲烷)下一中間產(chǎn)物按照類似方法制備。中間產(chǎn)物248-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基吡啶-4-基)酰胺從8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(500mg)和4-氨基-3，5-二甲基吡啶(210mg)制備，與丙酮和乙醚一起研磨進(jìn)行純化，10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到淺黃色固體產(chǎn)物(82mg)。TCL Rf0.42(10％甲醇的二氯甲烷，含有1％氫氧化銨)實(shí)施例18-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺在室溫下，將過乙酸(36-40％乙酸溶液，0.1ml)加入到8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-吡啶-4-基)酰胺(50mg)的氯仿(10ml)溶液中，攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋并用水(20ml)洗滌，有機(jī)相以硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到白色固體，用柱層析純化，10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(25mg)。TCL Rf0.2(10％甲醇的乙酸乙酯)M.P.244℃(分解)以下實(shí)施例按照類似方法制備。實(shí)施例2 8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺從8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-吡啶-4-基)酰胺(261mg)制備，得到米色固體產(chǎn)物(223mg)。TCL Rf0.4(乙酸乙酯)M.P.212-213℃實(shí)施例38-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺從8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-吡啶-4-基)酰胺(50mg)制備，得到米色固體產(chǎn)物(25mg)。TCL Rf0.7(10％甲醇的乙酸乙酯)M.P.261．5-262.5℃實(shí)施例48-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺從8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-吡啶-4-基)酰胺(120mg)制備，室溫下攪拌兩周，期間加入過量的過乙酸(4×0.5ml)，柱層析純化，以5-10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到黃色固體產(chǎn)物(28mg)。TCL Rf0.09(5％甲醇的二氯甲烷)M.P.268-269℃(分解)實(shí)施例5 8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺從8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-吡啶-4-基)酰胺(160mg)制備，室溫下攪拌兩周，期間加入過量的過乙酸(3×0.1ml)，柱層析純化，以15％乙酸乙酯的二氯甲烷遞增至10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到黃色固體產(chǎn)物(120mg)。TCL Rf0.69(2％甲醇的二氯甲烷)M.P.219-220℃實(shí)施例68-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺從8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)酰胺(316mg)制備，在過乙酸(2×0.18ml)存在下攪拌兩天，柱層析純化，以10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(267mg)。TCL Rf0.25(10％甲醇的二氯甲烷)M.P.210-212℃實(shí)施例7 8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺從8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基-吡啶-4-基)酰胺(56mg)制備，在過乙酸(2×0.05ml)存在下攪拌兩天，柱層析純化，以1％氫氧化銨/10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(37mg)。TCL Rf0.22(1％氫氧化銨/10％甲醇的二氯甲烷)M.P.237-239℃實(shí)施例88-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺在過乙酸(36-40％乙酸溶液，0.1ml)存在下，將8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-吡啶-4-基)酰胺(200mg)在氯仿中，于50℃攪拌5天，另加入過乙酸(0.1ml)，再加熱反應(yīng)2天，柱層析純化，以10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(123mg)。TCL Rf0.17(10％甲醇的乙酸乙酯)M.P.280-281℃實(shí)施例98-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺按照與8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺相似的方法，從8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-吡啶-4-基)酰胺(415mg)制備，柱層析純化，以1％氫氧化銨/10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到米色固體標(biāo)題化合物(360mg)。TCL Rf0.5(1％氫氧化銨/10％甲醇的二氯甲烷)M.P.244-245℃實(shí)施例108-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺在室溫、氮?dú)鈿夥蘸头肿雍Y存在下，將氫化鈉(60％分散于油中，0.11g)加入到攪拌的3-甲基-1-氧吡啶-4-基胺(0.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，攪拌1小時(shí)后，加入8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯，攪拌反應(yīng)過夜，真空除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(2×50ml)之間進(jìn)行分配，有機(jī)相以硫酸鎂干燥，并進(jìn)行真空濃縮，殘留物用少量乙酸乙酯洗滌，得到淺黃色固體產(chǎn)物(50mg)。TCL Rf0.27(1％三乙胺/20％甲醇的二氯甲烷)M.P.231.5-233.5℃實(shí)施例11 8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺在室溫、氮?dú)鈿夥障?，將三乙?0.55ml)和4-二甲氨基吡啶(催化量)加入到攪拌的3-甲基-1-氧吡啶-4-基胺(0.23g)的二氯甲烷(40ml)懸浮液，加入8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-酰氯鹽酸鹽(0.6g)，攪拌反應(yīng)過夜，真空除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(3×50ml)之間進(jìn)行分配，濾出有機(jī)相中的沉淀物，45℃下進(jìn)行真空干燥，得到白色固體產(chǎn)物(0.2g)。TCL Rf0.12(乙酸乙酯)M.P.249.5-250.5℃
權(quán)利要求
1．具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是CH3、CH2F、CHF2或CF3；R2是CH3或CF3；R3是F、Cl、Br、CN或CH3；R4是H、F、Cl、Br、CN或CH3。
2．權(quán)利要求1的化合物，選自8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺，8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺。
3．權(quán)利要求1的化合物，它是8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺。
4．任一前述權(quán)利要求的化合物在用于制備用來治療疾病癥狀的藥物中用途，該疾病可以通過磷酸二酯酶Ⅳ或腫瘤壞死因子的抑制而得以控制，或者該疾病是一種與磷酸二酯酶Ⅳ功能、嗜酸性細(xì)胞蓄積或嗜酸性細(xì)胞功能相關(guān)的病理癥狀。
5．權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病是炎癥或自身免疫疾病。
6．權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病選自哮喘、慢性支氣管炎、慢性肺炎、慢性氣道阻塞性疾病、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎(joint inflammatory)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏疾病、特應(yīng)性濕疹、中風(fēng)、骨吸收疾病、多樣性硬化疾病和腸炎。
7．權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病是蕁麻疹、過敏性結(jié)膜炎、春季性結(jié)膜炎、眼部炎癥、眼部過敏性反應(yīng)、嗜酸性肉芽瘤、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病、成年呼吸窘迫綜合癥、尿崩癥、角化病、腦衰、多梗塞性癡呆、老年癡呆癥、與帕金森病相關(guān)的記憶受損、抑郁癥、心搏停止、間歇性跛行、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合癥、急性呼吸窘迫綜合癥、腦型瘧、矽肺、肺肉狀瘤、再灌注損傷、移植排異反應(yīng)、同種移植排異反應(yīng)、與感染相關(guān)的發(fā)燒和肌痛、瘧疾、HIV、AIDS、ARC、惡病質(zhì)、瘢痕瘤形成、疤組織形成、發(fā)熱、全身性紅斑狼瘡、Ⅰ型糖尿病、Bechet’s疾病、類過敏性紫癜腎炎、慢性腎小球性腎炎、白血病、遲發(fā)性(tarditive)運(yùn)動(dòng)障礙、酵母菌或真菌感染、需要胃保護(hù)的疾病、與刺激相關(guān)的神經(jīng)炎以及疼痛。
8．權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病是哮喘。
9．權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病是慢性氣道阻塞性疾病或慢性支氣管炎。
10．權(quán)利要求4-9任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物如權(quán)利要求3所定義。
全文摘要
式(i)的N－氧化物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)A61P33/06GK1287555SQ9980195
公開日2001年3月14日 申請(qǐng)日期1999年11月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月4日
發(fā)明者H·J·戴克, J·G·蒙塔納 申請(qǐng)人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司