專利名稱：新的旋光的氨基戊烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的旋光的氨基戊烷衍生物，(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷，它實質(zhì)上不含有(+)-異構(gòu)體，而且還涉及一些藥物學(xué)上可接受的酸式鹽，它們可用作醫(yī)藥組合物的有效化合物，特別是用于精神病治療的組合物，抗抑郁藥，用于治療帕金森氏綜合癥和/或阿耳茨海默氏病的組合物。
背景技術(shù)：
眾所周知，乙胺衍生物具有許多生物作用。特別是芳香的乙胺衍生物被人們視為有希望的精神病治療的組合物。因為它們通過排出中樞神經(jīng)系統(tǒng)中儲存的兒茶酚胺，而具有釋放作用。然而，必須指出上述組合物具有類似興奮劑的副作用，例如神經(jīng)毒性作用與異常表現(xiàn)。因為它們易導(dǎo)致過量的兒茶酚胺從其儲存處，即突觸囊泡等處釋放出來。連續(xù)服用可促進(jìn)兒茶酚胺的這些組合物過量釋放，會導(dǎo)致兒茶酚胺受體的減少。因此，患者對這些組合物的感應(yīng)性逐漸地降低，從而不能獲得充足的治療效果。
另一方面，專利申請文獻(xiàn)WO88/2254揭示了可用作精神病治療組合物的新的苯乙胺衍生物。這些苯乙胺衍生物十分引人注目，因為它們顯示出兒茶酚胺活性增強(qiáng)效應(yīng)(CAE效應(yīng))，它是一個新發(fā)現(xiàn)的可促進(jìn)兒茶酚胺釋放的作用，該作用是由于潛在依賴于薄膜的胞外分泌的增強(qiáng)而形成的，它不同于上述的通過排出儲存處的兒茶酚胺而形成的釋放作用。[生命科學(xué)(Life Sci.)58，945-952(1996)]。然而，這些化合物沒有解決信號間(intersignal)反應(yīng)的增加，該反應(yīng)是在條件回避作業(yè)中的異常表現(xiàn)的標(biāo)記。因此，人們需要開發(fā)高選擇性的CAE藥物，于是我們開發(fā)了一些通過CAE效應(yīng)增強(qiáng)兒茶酚胺釋放作用的新化合物，而且發(fā)現(xiàn)它們可用作精神病治療組合物，抗抑郁藥，用于治療帕金森氏綜合癥和/或阿耳茨海默氏病的組合物(日本專利申請JP 9-247445)。
在日本專利申請JP 9-247445中描述有機(jī)胺化合物是包含兩個具有等摩爾量的旋光異構(gòu)體(對映體)的外消旋化合物，因為它們有一個不對稱碳。外消旋化合物是旋光異構(gòu)體的混合物，其中的一個異構(gòu)體通常比其它顯示較高的活性。因此，我們可用制備非對映異構(gòu)體鹽或衍生物質(zhì)方法試圖達(dá)到異構(gòu)體的光學(xué)離析。然而，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在日本專利申請JP 9-247445中要實施外消旋化合物的光學(xué)離析不是那么容易，這是由于它們自己的可變通取代物的緣故。
本發(fā)明的目的是通過光學(xué)離析方法從上述專利申請JP 9-247445的有機(jī)胺化合物制得各個旋光異構(gòu)體，并通過藥理學(xué)篩選尋找該旋光異構(gòu)體的有效治療作用。此外，本發(fā)明的目的也是提供一種醫(yī)藥組合物，例如用于精神病治療的組合物，抗抑郁藥，用于治療帕金森氏綜合癥和/或阿耳茨海默氏病的組合物。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，我們制得了具有下列化學(xué)式的新的旋光純的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷，或藥物學(xué)上可接受的酸式鹽。 我們作為發(fā)明人已經(jīng)通過化學(xué)離析方法從外消旋化合物制得旋光純的異構(gòu)體，它們是用于精神治療的組合物，抗抑郁藥，用于治療帕金森氏綜合癥和/或阿耳茨海默氏病的組合物。人們試圖用各種方法從專利申請JP 9-247445的化合物制得旋光化合物，最終通過使用如實施例1描述的手性柱子的高性能液相色譜法獲得光學(xué)離析作用。我們發(fā)現(xiàn)這種新的旋光化合物或酸式鹽由于具有良好的CAE效應(yīng)，顯示出神經(jīng)治療和抗抑郁的作用。我們尤其發(fā)現(xiàn)(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或藥物學(xué)上可接受的酸式鹽顯示出高的活性，而且本發(fā)明已完全實現(xiàn)。
從來沒有人料到在實質(zhì)上不含有(+)-形式的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的這些化合物是否顯示出良好的CAE效應(yīng)。因為許多記載于專利申請JP 9-247445的化合物，包括(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷至今尚未公開于眾，而且上述用于這些外消旋有機(jī)胺化合物的光學(xué)離析方法，以及旋光異構(gòu)體的藥理學(xué)作用也是尚未人知。
本發(fā)明的最佳實施例根據(jù)本發(fā)明的化合物是記載于專利申請JP 9-247445的某些化合物的(-)-對映體。本說明書中所述的“實質(zhì)上不含有(+)-異構(gòu)體”意味著其旋光純度超過80％ee，最好是90％ee。實質(zhì)上不含有(+)-異構(gòu)體的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的藥理學(xué)作用比專利申請JP 9-247445記載的外消旋化合物的藥理學(xué)作用更好些。
我們具體地給出一些藥物學(xué)上可接受的無機(jī)酸的鹽類，例如鹽酸，硫酸，氫溴酸，硝酸，甲磺酸等；或者有機(jī)酸，如葡糖酸，酒石酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，蘋果酸，扁桃酸等。
本發(fā)明的化合物及酸式鹽顯示出藥理學(xué)作用，例如由于兒茶酚胺活性增強(qiáng)效應(yīng)(CAE效應(yīng))形成的精神病治療作用。此外，我們還可以將其用作治療帕金森氏綜合癥的組合物，抗抑郁藥及神經(jīng)治療組合物。
當(dāng)測定浸漬在克雷伯式溶液中的試驗鼠腦干在電刺激期間及停止電刺激期間釋放的兒茶酚胺量時，發(fā)現(xiàn)只有在電刺激期間，而不是在停止電刺激期間，用這種化合物能使兒茶酚胺釋放量明顯地增加。據(jù)本發(fā)明的化合物的這種作用比記載在專利申請JP 9-247445的外消旋化合物的上述作用更高得多。(+)-異構(gòu)體以及外消旋化合物顯示活性。此外，雖然服用兒茶酚胺消耗劑，四苯喹嗪，可降低試驗鼠的學(xué)習(xí)能力。然而本發(fā)明的化合物可顯著地改進(jìn)試驗鼠的學(xué)習(xí)能力，它們是以條件性回避反射作為標(biāo)記，而且其使用劑量比(+)-異構(gòu)體或外消旋化合物更低些。
上述試驗證實本發(fā)明化合物具有兒茶酚胺活性增強(qiáng)效應(yīng)。由于對活性潛力和遞質(zhì)釋放的刺激，從而增強(qiáng)胞裂外排作用，即增加在神經(jīng)原的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，此外，這種生理學(xué)作用，沒有異常表現(xiàn)和在兒茶酚胺神經(jīng)末梢的胺耗竭，是不同于已知組合物排代兒茶酚胺的釋放作用。
當(dāng)使用本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸式鹽作為上述藥物時，它們可以是口服的或注射的藥片、藥粉、顆粒劑、膠囊、糖漿劑、注射劑等。雖然使用劑量有異，而且按各個癥狀、年齡、體重等有所區(qū)別，但成人口服劑量通常是0.1～100毫克/日的上述化合物。此外，每日服用次數(shù)可以是一次或多次。
下面具體地描述本發(fā)明的化合物。
實施例1制備(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的鹽酸鹽用HPLC方法按下列條件實施光學(xué)離析作用直接把115微升的8毫克/毫升的(±)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的鹽酸鹽(外消旋化合物)注射到HPLC中。
HPLCLC-6AD，Shimadzu，京都，日本。
柱CHIRALPACK AD 20毫米φ×250毫米(DAICEL)流動相己烷∶異丙醇∶三氟醋酸=100∶2∶0.1流速120毫升/分檢測器SPD-10A型UV/VIS檢測器(280納米)，Shimadzu，京都，日本濕度室溫把油狀的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷熔解于無水乙醚中，然后向該乙醚溶液中加入氯化氫使其飽和，從而生成鹽酸鹽。
熔點165.0-166.0℃lR3425，2970，2870，2780，2735，2690，2520，2430，1605，1590，1472，1455，1255，1167，942，805，770，760厘米-1元素分析C16H23NO·HCl
計算值C68.19，H8.58，N4.97(％)測定值C68.07，H8.48，N4.98(％)旋光純度93％ee旋光率[α]20D=-4.08(c=4.0，甲醇)對比實施例制備(+)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的鹽酸鹽[(+)-形式]如實施例1的操作，把油狀的(+)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷熔解于無水乙醚中，然后向該乙醚溶液中加入氯化氫使其飽和，以生成鹽酸鹽。
熔點170.0-171.0℃IR3425，2970，2870，2790，2735，2700，2515，2425，1607，1590，1472，1455，1250，1175，945，802，770，760厘米-1元素分析C16H23NO·HCl計算值C68.19，H8.58，N4.97(％)測定值C67.90，H8.44，N4.98(％)旋光純度100％ee旋光率∶[α]20D=+4.01(c=4.0，甲醇)藥理學(xué)的試驗結(jié)果如下所述∶實施例2測定通過電刺激從試驗鼠的腦干中釋放的生物胺本方法已在“生命科學(xué)”(Life Sci.)58，2101-2114(1996)中記載，其中把體重280～350克的雄性試驗鼠拍擊其頭的后部，將它們擊暈，然后取出其腦干(平均重量約800毫克)，并浸漬在充氧的(95％O2與5％CO2)的克雷伯氏溶液中，在37℃下放置30分鐘。然后，把20微升的3H-去甲腎上腺素溶液(1-[7，8-3H]-去甲腎上腺素；比活度30-50Ci/毫摩爾；Amersham)加入到試驗制劑中，并用45分鐘進(jìn)行吸收。克雷伯氏溶液的組成是[毫摩爾/升]Na+137.4；K+5.9，Ca2+2.5，Mg2+1.2，Cl-120.2，H2PO-41.2，HCO3-25.0，SO 1.2，葡萄糖11.5，抗壞血酸0.3，EDTA-2Na 0.03。在吸收標(biāo)記傳遞質(zhì)期間，把巴吉林(12毫摩爾)加入到克雷伯氏溶液中，以抑制MAO活性。
在吸收3H-去甲腎上腺素以后，把上述腦干固定在含有5毫升克雷伯氏溶液的器官槽(浴)中(37℃)。然后，用8毫升/分鐘灌注量的含有0.03毫摩爾/升可卡因的用氧胞和的克雷伯氏溶液洗滌上述腦干。經(jīng)100分鐘后，把灌注量降低到4毫升/分鐘，而且改進(jìn)上述克雷伯氏溶液使其也含有0.05毫摩爾/升的皮質(zhì)酮。上述試驗是在有可卡因和皮質(zhì)酮參與的條件下進(jìn)行的(在該條件下，86％的3H-去甲腎上腺素沒有新陳代謝，而是被吸收到神經(jīng)元和其它細(xì)胞中。每3分鐘進(jìn)行上述灌注液的分級分離。把1毫升的灌注液加入到5毫升的Aquasafe 300P(Zinsser)中，用閃爍計算器(Beckman LS-900)測定每個3分鐘期間所釋放的3H-去甲腎上腺素量。用相同方法也可以測定5-羥色胺和多巴胺的量。用直角垂直脈沖(3Hz，1ms，60V)刺激上述腦干3分鐘。在試驗初期，前三次上述分成的靜息期間是安排在第一次刺激以前。此后，在每兩欠刺激之間安排7次上述分成的靜息時間。把本發(fā)明的化合物溶解于上述灌注液緩沖劑中，由此制得0.5，1，2.5和5微克/毫升的溶液。在進(jìn)行電刺激以前，灌注上述含有本發(fā)明化合物的緩沖液3分鐘。其試驗結(jié)構(gòu)顯示于圖1中。
如圖1所示，證實本發(fā)明的化合物增強(qiáng)了去甲腎上腺素，5-羥色胺和多巴胺的釋放，其中當(dāng)對神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行電刺激時，會使胞裂外排作用增加。此外，我們發(fā)現(xiàn)使用比(+)-異構(gòu)體形成和外消旋化合物更低劑量的本發(fā)明化合物也能顯示其效應(yīng)，如表1所示。表1從被電刺激腦干釋放去甲腎上腺素，5-羥色胺和多巴胺所需要的本發(fā)明化合物的最低劑量(微克/毫升)本發(fā)明化合物 (+)-異構(gòu)體 外消旋化合物去甲腎上腺素1×10-25×10-15多巴胺 5×10-25N.D.5-羥色胺5×10-410 1實施例3在梭箱中的條件性回避作業(yè)效應(yīng)本方法已在“生命科學(xué)”(Life Sci.)58.817-827(1996年)記載。條件性回避反射效應(yīng)(CARs)是在梭箱中分析得出的，其中使用因服用四苯喹嗪而降低其學(xué)習(xí)能力的雄性與雌性試驗鼠(重量為200-220克)。其中根據(jù)Psychopharmacologia期刊，10，1-5(1996年)描述的裝置構(gòu)成試驗用的儀器。其中訓(xùn)練上述雄性與雌性試驗鼠(200-220克重量/只)在條件性刺激源[CS(控制信號)，光閃與蜂鳴音]情況下，穿過阻礙物。如果它們拒絕那樣做，就懲罰它們，電刺激其足爪(1毫安)，而這里非條件性刺激(US)。如果試驗鼠在5秒鐘內(nèi)對上述US沒有反應(yīng)時，則被認(rèn)為逃逸故障(EF)。此外，對該條件無關(guān)的行為則被認(rèn)為是信號間反應(yīng)(IR)。對試驗鼠每天進(jìn)行100次試驗，共進(jìn)行5天。每次試驗之間有15秒鐘的時間間隔。在試驗前一個小時，把1毫克/千克劑量的四苯喹嗪生理鹽溶液皮下注入。然后讓老鼠服用1，2，2.5與5毫克/千克，S.C.劑量的本發(fā)明化合物，同時也供入四苯喹嗪。用變異單向分析方法(ANOVA)自動地計算和分析CARs，EFs與IRs的數(shù)值。分析結(jié)果如圖2所示。
如圖2所示，本發(fā)明化合物明顯地改進(jìn)了試驗鼠由于服用四苯喹嗪導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能的降低。我們發(fā)現(xiàn)使用比(+)-異構(gòu)體或外消旋化合物更低劑量的本發(fā)明化合物也能顯示其效應(yīng)，如表2所示。由于認(rèn)為這些化合物可以具有抗抑郁作用，因為其中EF值明顯減少。此外，本發(fā)明的化合物沒有明顯改變IRs值，后者表示在非條件刺激下的興奮并與異常表現(xiàn)有關(guān)。因此，本發(fā)明化合物不具有類似興奮藥的興奮。
表2可導(dǎo)致在梭箱中的受四苯喹嗪處理的試驗鼠的條件性回避反射(CARs)作用的本發(fā)明化合物，(+)-異構(gòu)體或外消旋化合物的最低劑量(毫克/千克)本發(fā)明化合物(+)-異構(gòu)體外消旋化合物5×10-2毫克 2.5毫克 1毫克實施例4測定從腦組織中釋放出的生物胺本方法已在“生命科學(xué)”雜志，56，611-620(1995年)中記載。用斷頭術(shù)處理試驗用的Wistar鼠后，迅速分離取出適當(dāng)?shù)哪X組織(紋狀體，黑質(zhì)體，嗅覺結(jié)節(jié)，藍(lán)斑與脊縫)，并浸漬在37℃的充氧的(95％O2與5％CO2)克雷伯氏溶液中。該克雷伯氏溶液的組成是[以摩爾/升計]NaCl 111，KCl 4.7，CaCl22.5，MgSO41.64，NaHCO325，KH2PO41.2，葡萄糖12毫升/升抗壞血酸，以及20毫克/升的EDTA-2Na。浸漬在器官槽(浴)中的試驗制劑如下1)四片的紋狀體(每個分半)，2)四片黑質(zhì)體，3)四片嗅覺結(jié)節(jié)，4)八片藍(lán)斑，5)八片脊縫。在將上述組織培養(yǎng)20分鐘以后，改換克雷伯氏溶液。在將上述組織浸漬在含有本發(fā)明化合物的克雷伯氏溶液20分鐘以后，對這期間釋放出的生物胺進(jìn)行計量。把本發(fā)明的化合物，(+)-異構(gòu)體，外消旋化合物和對照化合物分別溶解于生理鹽水中，并在把腦試樣被剖開前30分鐘進(jìn)行皮下注入。在去甲腎上腺素與多巴胺的情況下，根據(jù)Pharmacol.E×p.Ther，雜志138，360-372(1962年)描述的方法，可以把試樣用填注60毫克氧化鋁的微型柱(BDH化學(xué)公司)進(jìn)行凈化。在5-羥色胺的情況下，可以把試樣用15毫克Sephade×G-10微型柱(Pharmacia)進(jìn)行凈化。用裝有電化檢測(Waters 460電化檢測器)的高性能液相色譜(Waters 746數(shù)據(jù)模塊)法對多巴胺，去甲腎上腺素和5-羥色胺進(jìn)行定量分析。把Waters Resolve 5μSpherical C183.9×150mm柱用作分離柱，把含有200毫克/升的辛烷磺酸鈉和18毫克/升EDTA-2Na及6％乙腈的三乙胺-磷酸鹽緩沖液(pH5.2)用作流動相。把20分鐘釋放的適當(dāng)?shù)陌妨坑眉{摩爾/克組織標(biāo)示。用“學(xué)生”檢驗法測試方法間的差異。有效水平是放置于P＜0.05。其結(jié)果顯示于表3中。
雖然本發(fā)明的化合物，(+)-異構(gòu)體與外消旋化合物各自都提高了生物胺的釋放。但是比(+)-異構(gòu)體形式與外消旋化合物更低濃度的本發(fā)明化合物顯示其效果，如表3中所示。
表3從腦組織中釋放的生物胺量(納摩爾/克組織20分鐘) **P＜0.02***P＜0.01****P＜0.001
實施例5對單胺氧化酶B-型(MAO-B)的作用對雄性C57B1/6試驗鼠實施斷頭術(shù)后，立即取出分離其整個腦部。稱量該腦試樣，并用均漿器使其均化于含有1.0％EDTA-2Na的0.2摩爾/升磷酸鉀緩沖液中(pH7.5)。在將該均化液進(jìn)行2，000RPM離心分離20分鐘以后，把上清液進(jìn)行18，000RPM(40，000克)離心分離30分鐘。把小片重新懸浮，并用相同方式進(jìn)一步離心分離。此后，將小片重新懸浮于上述緩沖液中變成酶溶液。上述所有過程是在4℃中進(jìn)行。
在試管中把14C-標(biāo)記基質(zhì)(14C-苯乙胺)和來自試驗鼠的酶溶液相混合，并在37℃中培養(yǎng)30分鐘，接著用20微升的6摩爾/升HCl使反應(yīng)停止。用甲苯-醋酸乙酯(1∶1)提取反應(yīng)產(chǎn)物，并用閃爍計算器測定放射性。然后，計算出MAO-B抑制活度，其結(jié)果列于表4中。每個化合物在10-5摩爾/升中的抑制活度都低于50％如表4所示。這說明了本發(fā)明化合物沒有MAO-B抑制作用。
表4在10-5摩爾/升濃度中的試驗鼠腦的MAO-B抑制效果抑制活度本發(fā)明化合物4.7％(+)-異構(gòu)體化合物1.7％外消旋化合物22.9％實施例6對α1，α2，D1，D2，5-HT1和5-HT2受體的親合性按下述過程制備受體溶液。對試驗鼠實施斷頭術(shù)后，立即取出分離和稱重鼠腦。然后，用裝有馬達(dá)帶動的特氟隆研杵的玻璃勻漿器使上述鼠腦試樣均化在10倍容積的用冰冷卻的0.35摩爾/升蔗糖中。在4℃和900×克條件下對上述均化液離心分離10分鐘，并把上清液在4℃和22，000×克條件下進(jìn)一步離心分離20分鐘。用加入的5毫摩爾/升磷酸鹽緩沖液(pH7.4)懸浮沉淀物。在將上述懸浮液在37℃中培養(yǎng)30分鐘以后，在4℃和20，000×克條件下，再次對懸浮液離心分離20分鐘。然后，再次將沉淀物懸浮在10毫升的5毫摩爾/升磷酸鹽緩沖液(pH8.0)中，由此制備受體溶液。
把3H-哌唑嗪用作配位體。把各自分別溶于5毫摩爾/升磷酸鹽緩沖液(pH8)中的0.25納摩爾/升的3H-哌唑嗪，本發(fā)明化合物和受體溶液加入到一個試管中。然后，在25℃中培養(yǎng)該混合物90分鐘。此外，用在有0.1微摩爾/升哌唑嗪的條件下的3H-哌唑嗪的結(jié)合值估算非特異的結(jié)合作用。結(jié)合測定過程是如下述進(jìn)行的。當(dāng)3H-哌唑嗪(結(jié)合型B)結(jié)合到受體以后，只有結(jié)合型3H-哌唑嗪通過裝有玻璃纖維過濾器(孔徑大小0.5微米，Whatman GF/C)的B/F分離器(Brandel,USA)被收集，而游離型的哌唑嗪(游離型F)則被除去。用冰冷卻的0.6％生理鹽水洗滌上述吸收結(jié)合型3H-哌唑嗪的玻璃纖維過濾器，并轉(zhuǎn)移到管形瓶中。在向其加入10毫升的閃爍的合劑后，就可以測定放射性。通過α1受體和配位體之間的結(jié)合的抑制率可以估算本發(fā)明化合物對α1受體的親合力。
用同樣的方式可以分別測定本發(fā)明化合物對α2，D1，D2，5-HT1和5-HT2受體的親合性，其中用0.7納摩爾/升的3H-蘿芙素，1.4納摩爾/升3H-SCH-23390，2.0納摩爾/升的胡椒酮(Spiperone)，2納摩爾/升3H-5-HT和0.5納摩爾/升的酮鵝肌肽(3H-Ketanserin)作為各自的配位體。此外，可用1微摩爾/升育亨賓，10微摩爾/升的(+)-丁克嗎，10微摩爾/升的氟哌啶醇，10微摩爾/升的5-HT和1微摩爾/升的酮鵝肌肽(Ketanserin)作為各自的替代劑。如果某個化合物對某個受體的親合性較高時，那么放射性配位體和受體之間的結(jié)合就受到抑制。如果某化合物的濃度，它對于50％抑制配位體和受體間的結(jié)合是需要，高于10-6摩爾/升時，那么，通常就可考慮該化合物沒有足夠的活性顯示其生理活動性。該結(jié)果顯示于表5中。
本發(fā)明化合物，(+)-異構(gòu)體和外消旋化合物沒有顯示親合性，后者對抑制生理作用是需要，如表5中所示。表5對受體*的親合性 *顯示50％抑制各配位體和受體之間的結(jié)合的濃度(摩爾/升)安全性試驗的結(jié)果如下所述。
實施例7用原始培養(yǎng)的肝細(xì)胞的毒性屏蔽用膠原酶灌注法從鼠肝中制取肝細(xì)胞，并制取5×105細(xì)胞/毫升的細(xì)胞懸浮液。經(jīng)過24小時培養(yǎng)后，將該培養(yǎng)基變成含有10或100微摩爾/升的本發(fā)明化合物的威廉斯氏培養(yǎng)基E(William's Medium E)(GIBCO ERL)。經(jīng)培養(yǎng)24個小時后，可測定釋放到該培養(yǎng)基中的乳酸脫氫酶(LDH)的活度。
其結(jié)果是，上述100微摩爾/升的本發(fā)明化合物稍微增加了LDH釋放，但10微摩爾/升的本發(fā)明化合物卻沒有增加LDH釋放，如表6所示。
表6從原始培養(yǎng)的肝細(xì)胞的LDH釋放的百分比控制本發(fā)明化合物，(+)-異構(gòu)體形式或外消旋化合物

實施例8單給藥試驗鼠的毒性試驗經(jīng)過服用100毫克/千克p.o.劑量的本發(fā)明化合物后的兩周時間內(nèi)，對試驗鼠的一般癥狀每天進(jìn)行觀測。其結(jié)果是每隔三個的試驗鼠生存。


圖1顯示本發(fā)明化合物增強(qiáng)了經(jīng)過電刺激從分離的試驗鼠腦干中釋放的去甲腎上腺素，多巴胺和5-羥色胺。

表示這種化合物的處理，“·”表示電刺激。
圖2顯示本發(fā)明化合物對梭箱試驗中的因服用四苯喹嗪而導(dǎo)致其學(xué)習(xí)能力降低的試驗鼠的作用。
權(quán)利要求
1．具有下列化學(xué)式的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷與醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸式鹽。
2．包含有權(quán)利要求1的化合物作為活性化合物的醫(yī)藥組合物，其用于加強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的兒茶酚胺的釋放。
3．包含有權(quán)利要求1的化合物作為活性化合物的醫(yī)藥組合物，其用于神經(jīng)治療的組合物。
4．包含有作為活性化合物權(quán)利要求1的化合物的醫(yī)藥組合物，其用于抗抑郁藥。
5．包含有作為活性化合物權(quán)利要求1的化合物的醫(yī)藥組合物，其用于治療帕金森氏綜合癥。
6．包含有作為活性化合物權(quán)利要求1的化合物的醫(yī)藥組合物，其用于治療阿耳茨海默氏病。
7．包含有權(quán)利要求1的化合物的醫(yī)藥組合物，其特征是其中的旋光純的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷含量高于80％ee。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征是它可用于加強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的兒茶酸胺的釋放。
9．根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征是它可用于神經(jīng)治療的組合物。
10．根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征是它可用于抗抑郁藥。
11．根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征是它可用于治療帕金森氏綜合癥。
12．根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征是它可用于治療阿耳茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下列化學(xué)式的實質(zhì)上不含有(+)－異構(gòu)體的(－)－1－(苯并呋喃－2－基)－2－丙基氨基戊烷,以及藥物學(xué)上可接受的酸式鹽,這些化合物具有良好的CAE效應(yīng)(兒茶酚胺活性增強(qiáng)效應(yīng)),該效應(yīng)是神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺釋放的增強(qiáng)作用,而且可用于神經(jīng)治療組合物,抗抑郁藥,以及用于治療帕金森氏綜合癥和/或阿耳茨海默氏病的組合物。
文檔編號A61P25/16GK1287554SQ99801857
公開日2001年3月14日 申請日期1999年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月29日
發(fā)明者約瑟夫·克諾爾, 米田文郎, 大出博功, 榮雅敏, 本壽昭, 安藤敬, 島津誠一郎, 高畑和惠 申請人:株式會社富吉摩托普拉澤茲