專利名稱：脂質(zhì)體包封的紫杉烷的給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給予脂質(zhì)體包封的紫杉烷(taxane)的方法。
本發(fā)明背景已知紫杉烷類如紫杉醇作為用于患有如卵巢癌和乳腺癌疾病的患者的抗腫瘤藥物的用途。另外，當(dāng)與放射療法聯(lián)合使用時(shí)紫杉醇作為協(xié)同作用藥物已經(jīng)顯示出臨床有效性。因?yàn)樽仙即硷@示出微管穩(wěn)定作用而不是微管拆散作用，所以紫杉醇具有獨(dú)特的作用機(jī)制和廣譜的抗癌活性。
然而，紫杉醇在水中具有極低的溶解性，這使得難以提供適宜的劑型。目前，在含有以50∶50(vol/vol)比例存在的Cremophor EL(聚乙氧基化蓖麻油)和乙醇的載體中制備紫杉醇并且以此給藥。給予人類之前將該溶液在鹽水中以1∶10進(jìn)行稀釋。一旦在鹽水溶液中稀釋后，紫杉醇的穩(wěn)定性相當(dāng)?shù)氐?。?4小時(shí)內(nèi)該藥降解，因此患者的劑量控制變得非常困難。因?yàn)樵撍帍南♂屢褐谐恋沓鰜?lái)，所以用聯(lián)機(jī)(on-line)濾器將該藥輸注給予患者。
在臨床試驗(yàn)中，人們遇到的一貫問(wèn)題就是類過(guò)敏反應(yīng)、呼吸困難、血壓過(guò)高和面部潮紅。當(dāng)使用該藥時(shí)，劑量限度毒性(dose-limitingtoxicity)為抑制骨髓，這使患者住院成為必需。
防止紫杉醇的心臟毒性和類過(guò)敏反應(yīng)的嘗試已經(jīng)包括依靠抗組胺藥物和皮質(zhì)類固醇預(yù)先對(duì)患者進(jìn)行治療，并且包括通過(guò)把輸注時(shí)間從6小時(shí)延長(zhǎng)至24小時(shí)。U.S.專利第5,621,001號(hào)(Canetta等)公開了用延長(zhǎng)輸注時(shí)間來(lái)減少外周神經(jīng)毒性癥狀的方法，同時(shí)在患有卵巢癌并經(jīng)歷紫杉醇治療的患者中保持抗腫瘤作用。該方法包括在大約24小時(shí)期間內(nèi)給予大約135mg/m2的紫杉醇。在先前給藥后大約21天至少重復(fù)給予紫杉醇一次。
U.S.專利第5,665,761號(hào)(Canetta等)公開了給予紫杉醇之前的預(yù)先治療階段。所述’761提供在患者接受了預(yù)先治療以減輕或減少過(guò)敏反應(yīng)之后在少于6小時(shí)期間輸注紫杉醇，優(yōu)選為大約3小時(shí)，使用的劑量在大約135mg/m2和大約275mg/m2之間，優(yōu)選為大約135mg/m2和大約175mg/m2之間。例如，預(yù)先給予這些患者甾體藥物、抗組胺藥物和H2-拮抗劑足以至少有效地阻止了能夠引起急性過(guò)敏反應(yīng)的類過(guò)敏性休克和患者死亡。U.S.專利第5,670,537號(hào)(Canetta等)也公開了用于患有對(duì)紫杉醇敏感的腫瘤如卵巢腫瘤的患者的給藥方法。
U.S.專利第5,641,803號(hào)公開了給予患者紫杉醇的方法，其中在大約3小時(shí)內(nèi)給予約135-175mg/m2的紫杉醇。這樣一個(gè)期間聲稱用于部分克服以上提到的與短輸注時(shí)間如一小時(shí)有關(guān)的問(wèn)題，該方法已經(jīng)用于常規(guī)的含有聚乙氧基化蓖麻油的紫杉醇制劑。
在所強(qiáng)調(diào)的關(guān)于常規(guī)的紫杉醇制劑的毒性情況的另一個(gè)嘗試中，U.S.專利第5,696,153號(hào)建議使用給藥方案即其中在60至180分鐘內(nèi)給予45-120mg/m2的紫杉醇，在21天期間內(nèi)給藥多次，每一次輸注通過(guò)在4至5天的間隔分開。
然而，即使采用延長(zhǎng)輸注時(shí)間和用抗組胺藥物和皮質(zhì)類固醇預(yù)先治療患者這些措施，這些患者還是要經(jīng)受經(jīng)常是致命的嚴(yán)重毒性，不同的藥物傳遞系統(tǒng)被用于增強(qiáng)藥物的抗腫瘤細(xì)胞作用和/或降低全身毒性。脂質(zhì)體是被開發(fā)來(lái)幫助抗腫瘤藥物變得更為有效和更少的毒性的多種載體之一。“脂質(zhì)體”為由圍繞內(nèi)部水溶性空間的脂質(zhì)雙層組成的緊密結(jié)構(gòu)。
使用這樣的脂質(zhì)體包封的紫杉醇或者其抗腫瘤衍生物，U.S.專利第5,648,090號(hào)(Rahman等)和U.S.專利第5,424,073號(hào)(Rahman等)提供了脂質(zhì)體包封的紫杉醇用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法。該’090和’073專利公開了在哺乳動(dòng)物宿主的癌細(xì)胞上通過(guò)給予該宿主治療有效量的脂質(zhì)體的藥用組合物調(diào)控多種耐藥性(multidrug resistance)的方法，該藥用組合物包括形成脂質(zhì)體的材料、心磷脂和像紫杉醇這樣的藥物或者紫杉醇的抗腫瘤衍生物或其混合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
直到本發(fā)明為止，最快的被大多數(shù)患者耐受的給藥時(shí)間最適為3小時(shí)。因此需要在人癌患者中快速給予高濃度的紫杉烷而沒(méi)有引起毒性反應(yīng)的方法。這樣的方法將改進(jìn)紫杉烷療法的有效性并緩解與先前已知的紫杉烷給藥方法有關(guān)的不適和毒性。本發(fā)明就是提供這樣的方法。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了對(duì)于人類患者在短的時(shí)間內(nèi)給予相對(duì)高濃度的紫杉烷的方法。例如，紫杉烷能夠在少于一小時(shí)內(nèi)以大約75至300mg/m2的量給予人類。紫杉烷或其抗腫瘤衍生物的獨(dú)特的脂質(zhì)體制劑使這樣的治療更便利。該方法不需要預(yù)先給藥，如用抗過(guò)敏性的藥物，并且在人類患者基本不伴有毒性反應(yīng)。因此本發(fā)明提供了用紫杉烷治療癌癥的改進(jìn)的方法。
本發(fā)明的這些和其它的優(yōu)點(diǎn)以及另外的發(fā)明特征將從這里提供的本發(fā)明描述中顯而易見。
本發(fā)明可最好參照以下這些優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)描述加以更好地理解。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明提供了將紫杉烷給予患者特別是需要用紫杉烷治療的人類患者的方法。部分地，本發(fā)明提供了用于紫杉烷到達(dá)宿主的傳遞系統(tǒng)，其特征在于避免了紫杉烷的溶解性問(wèn)題、改進(jìn)了的紫杉烷穩(wěn)定性、避免了類過(guò)敏反應(yīng)和心臟毒性、大劑量或短暫輸注給予紫杉烷的可能性而不是延長(zhǎng)輸注游離的紫杉烷、增加了紫杉烷的治療效能和對(duì)癌細(xì)胞多種耐藥性的調(diào)控。
該紫杉烷以脂質(zhì)體包封的紫杉烷或其抗腫瘤衍生物的形式傳遞。任何適宜的紫杉烷或衍生物均能夠用于本方法中。當(dāng)以與該公開方法相一致的方法使用時(shí)，適宜的紫杉烷類提供了以上提及的益處。優(yōu)選所述紫杉烷為紫杉醇。紫杉醇適宜的衍生物為taxasm。其它適宜的紫杉烷為7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-脫乙?；?紫杉醇、10-脫乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脫乙?；?7-戊二?；仙即?、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇、taxotere和它們的混合物。
該藥用組合物也可包括適宜的心磷脂。適宜的心磷脂可為從天然或合成來(lái)源得到的。該紫杉烷如紫杉醇使用該心磷脂包封在脂質(zhì)體中。除了心磷脂以外，該紫杉烷可用磷脂酰膽堿和膽固醇包封在脂質(zhì)體中。這些脂質(zhì)體組合物提供了在脂質(zhì)體中超過(guò)90％包封率的藥物。
該脂質(zhì)體包封的紫杉烷能夠通過(guò)任何適宜的方法制備。例如，該紫杉烷或其衍生物能夠溶解于適宜的溶劑中。通常，適宜的溶劑為非極性的或弱極性的并且能夠蒸發(fā)后不留下毒性殘余物。適宜的溶劑包括這樣的異溶劑(diverse solvent)如乙醇、甲醇、氯仿、丁醇或丙酮。心磷脂也能夠溶解于如所描述的用于紫杉烷的適宜的溶劑中，并且該紫杉烷和心磷脂溶液能夠混合。剩余的親脂性材料能夠溶解于適宜的溶劑中，其可為相同的或不同于含有紫杉烷的溶劑。該溶劑將具有低的極性如氯仿、丁醇或非極性溶劑如正己烷。該含有紫杉烷和心磷脂的溶劑混合物能夠與含有剩余的親脂性成分的溶液混合。
通過(guò)適宜的方法如通過(guò)冷凍干燥從該混合物中除去溶劑，得到干燥的含有藥物的脂質(zhì)薄膜。任選在惰性氣體氛如N2氛中以這種形式貯存該混合物。該干燥的脂質(zhì)薄膜能夠在低溫如-20℃下貯存以用于延長(zhǎng)脂質(zhì)體水合和使用前的時(shí)間。
通過(guò)向該脂質(zhì)薄膜加入任何適宜的溶液能夠形成脂質(zhì)體。一般而言，適宜的溶液為極性溶液，優(yōu)選為鹽水溶液。一旦加入該溶液，通過(guò)混合例如通過(guò)渦動(dòng)能夠形成脂質(zhì)體。如果要求更小的脂質(zhì)體如單層脂質(zhì)體的話，則將該溶液超聲。在某些方法中，適宜的制劑能夠?yàn)槎鄬又|(zhì)體和單層脂質(zhì)體的混合物。
該脂質(zhì)體為由圍繞內(nèi)部水溶性空間的脂質(zhì)雙層組成的緊密結(jié)構(gòu)。通常，該脂質(zhì)體可為中性的、負(fù)電荷或正電荷的脂質(zhì)體。例如，帶正電荷的脂質(zhì)體能夠從含有磷脂酰膽堿、膽固醇和硬脂酰胺的溶液中形成。例如，帶負(fù)電荷的脂質(zhì)體能夠從含有磷脂酰膽堿、膽固醇和磷脂酰絲氨酸或更優(yōu)選地為心磷脂的溶液中形成。其它的添加劑也可包含在該脂質(zhì)體中以用來(lái)改變所生成的制劑的性質(zhì)。例如，優(yōu)選的制劑也包括α-生育酚。
貯存條件可以變化。優(yōu)選地，親脂性成分的混合物作為干燥的脂質(zhì)薄膜貯存在-20℃下。一旦水合，該藥用組合物的脂質(zhì)體懸浮液能夠貯存，并且在緩沖的中性pH的鹽水溶液中可以穩(wěn)定數(shù)小時(shí)至數(shù)月，這依溫度、紫杉醇的含量和磷脂成分而定。
其特征為藥物對(duì)載體的高比例的該脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)能夠改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，以在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持該藥物血漿濃度在增加的水平。就血漿中自由漂浮的紫杉烷類而言，脂質(zhì)體制劑的生物可降解性和低的內(nèi)在毒性和免疫原性減少了毒性。
本發(fā)明脂質(zhì)體制劑提供了藥物傳遞系統(tǒng)，其使得高濃度紫杉烷以相對(duì)穩(wěn)定的形式輸注并且在靶部位提供了持續(xù)的治療效果。同時(shí)與先前已知相比維持低濃度的不溶性游離紫杉烷和最小的不良毒性反應(yīng)。例如，與常規(guī)的紫杉醇相比較包封的紫杉醇的輸注提供了較高的峰血漿濃度、在人體內(nèi)該藥物存在時(shí)間更長(zhǎng)和具有更高的AUC(時(shí)間血漿濃度的“曲線下面積”測(cè)量值)。
本發(fā)明藥用組合物能夠在少于約3小時(shí)的期間內(nèi)，優(yōu)選在少于約一小時(shí)內(nèi)并且最優(yōu)選為45分鐘，以至少50至300mg的活性化合物/m2哺乳動(dòng)物宿主表面積的量給藥，不引起大的毒性反應(yīng)。例如，在70kg的人體中，在大約45分鐘內(nèi)能夠安全給予每公斤體重大約0.5至5.0mg劑量的活性化合物。優(yōu)選地，給予每公斤體重大約1.0-3.0mg的活性化合物?；蛘撸瑑?yōu)選的量包括75、135、175、250和300mg/m2。
脂質(zhì)體包封的紫杉烷對(duì)于克服接受化學(xué)治療的癌細(xì)胞的多重耐藥性方面具有實(shí)質(zhì)有利的作用。通過(guò)使用本發(fā)明脂質(zhì)體組合物，降低接受化學(xué)治療的癌細(xì)胞發(fā)展對(duì)用于化學(xué)治療方法中化學(xué)治療藥物如蒽環(huán)糖苷的傾向是可能的。該方法包括根據(jù)給藥方案給予宿主本發(fā)明脂質(zhì)體包封的紫杉烷的藥用組合物。
紫杉烷與其抗腫瘤衍生物可用于治療任何形式的哺乳動(dòng)物的癌癥。這樣的化合物被認(rèn)為具有通過(guò)促進(jìn)微管裝配或者阻礙微管拆散過(guò)程的功能。紫杉烷與其抗腫瘤衍生物在治療哺乳動(dòng)物的淋巴癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌方面和特別是治療人體中那些疾病方面具有特別有利的用途。
本發(fā)明脂質(zhì)體組合物能夠靜脈、腹膜內(nèi)給予哺乳動(dòng)物體內(nèi)特別是人體的獨(dú)立部分如臂或腿或者在為人的情況下如手，或者能夠直接注射進(jìn)入腫瘤。
以下實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但是，當(dāng)然不應(yīng)該構(gòu)成對(duì)其范圍的任何限制。
實(shí)施例1紫杉醇能夠包封在心磷脂、磷脂酰膽堿、膽固醇和α-生育酚的脂質(zhì)體中。在這個(gè)實(shí)施例中描述的組合物提供了包封率超過(guò)90％的脂質(zhì)體中的藥物。在脂質(zhì)體制劑中的紫杉醇可在室溫下穩(wěn)定數(shù)天并在-20℃下穩(wěn)定至少5個(gè)月。在任何貯存溫度下觀察不到降解或沉淀的紫杉醇，并且根據(jù)本發(fā)明該制劑似乎理想地適宜于全身給藥。
每mg紫杉醇脂質(zhì)的比例為1.8mg心磷脂
9.0mg磷脂酰膽堿3.0mg膽固醇0.1mgα-生育酚該脂質(zhì)體包封的紫杉醇能夠使用以下方法進(jìn)行制備。
把8.89公斤叔丁醇加至12.0升燒瓶中并加熱至40-45℃。于攪拌直到溶解并在40-45℃下加熱下連續(xù)進(jìn)行以下加入3.412克的D-α-生育酚單琥珀酸酯(D-α-tocopheryl acid Succinate)、205克的雞蛋磷脂酰膽堿、22.78克紫杉醇、41.00克的四肉豆蔻酰心磷脂、68.33克的膽固醇。
通過(guò)0.22微米濾膜過(guò)濾該生成的溶液。該生成的濾液被灌裝于無(wú)菌小瓶中，每一個(gè)小瓶含有大約10.1克的濾液。將該小瓶加塞并冷凍干燥。把它們貯存在-20℃下直到使用。
由該干燥的脂質(zhì)薄膜制備脂質(zhì)體，如果需要的話，用25ml生理鹽水溶液。使該混合物在室溫下水合化大約1小時(shí)，其后將該小瓶渦動(dòng)大約1分鐘，并且在浴型超聲波震蕩器上以最大頻率超聲大約10分鐘。將適當(dāng)量的小瓶?jī)?nèi)容物轉(zhuǎn)移至輸注袋中并且按照本發(fā)明方法給患者輸注。
實(shí)施例2以下研究證實(shí)大劑量紫杉烷能夠迅速給予人類而基本上不誘發(fā)毒性反應(yīng)。評(píng)價(jià)血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。另外，該研究用于測(cè)量人患者對(duì)在實(shí)施例1中描述的脂質(zhì)體制劑的劑量限度毒性、最大耐受劑量和不能耐受劑量。
如在實(shí)施例1中那樣制備含有脂質(zhì)體紫杉醇的小瓶。該制劑為每ml含有1mg在脂質(zhì)體中的/紫杉醇。在適當(dāng)?shù)膭┝肯聦⒃撔∑康膬?nèi)容物轉(zhuǎn)移至輸注袋中并在大約45分鐘內(nèi)給予患者。
選擇的用于該研究的患者應(yīng)具有可測(cè)量的或可評(píng)價(jià)的癌轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的惡性腫瘤，并且通過(guò)其它常規(guī)療法也沒(méi)有明顯治愈或病情緩解的希望。此外，他們無(wú)脊髓受壓或腫瘤腦膜炎的證據(jù)。在治療前四個(gè)星期內(nèi)，患者不經(jīng)受化學(xué)治療方法或放射療法。那些在本研究治療前就先接受了化學(xué)治療方法或放射療法的患者呈現(xiàn)血液學(xué)完全恢復(fù)。所有的患者具有0或1的ECOG(Eastern CooperativeOncology Group)行為表現(xiàn)狀態(tài)并具有至少3個(gè)月的預(yù)期壽命。該研究中的患者全都是大于18歲，他們無(wú)感染并且已經(jīng)從必須在進(jìn)入該研究之前至少三個(gè)星期以上進(jìn)行的任何主要的手術(shù)的影響中恢復(fù)過(guò)來(lái)。在該試驗(yàn)之前緊接的兩個(gè)星期內(nèi)，所有的患者具有白血細(xì)胞大于3000/mm3，血小板數(shù)大于100,000/mm3，血清肌酸酐少于1.8mg/dl或者肌酸酐清除率大于60/cc/min和血清膽紅素少于1.5mg/dl。
大約45分鐘內(nèi)靜脈給藥進(jìn)行治療。在每一個(gè)劑量水平至少治療三名患者。劑量為大約90mg/m2、135mg/m2、175mg/m2、250mg/m2和300mg/m2，允許正常的實(shí)驗(yàn)室和治療劑量的變化。該制劑作為單一藥物給藥，而不用類固醇、抗組胺藥或其它的治療藥物如過(guò)敏反應(yīng)抑制劑預(yù)先治療。當(dāng)主治醫(yī)生認(rèn)為其是適宜的話，治療每21天重復(fù)一次。每一個(gè)患者接受單一治療方案。
通過(guò)從每一個(gè)患者身上抽取多個(gè)5ml血樣在受試患者中評(píng)價(jià)血液學(xué)毒性。恰好在藥物輸注前、藥物輸注后(時(shí)間＝0)采集血樣，然后分別在輸注后2、4、6、10、20、30、60、240分鐘和24小時(shí)時(shí)采集血樣。將血樣收集在肝素化試管中，充入后將其小心倒轉(zhuǎn)以確保肝素化血液混合。保持該小瓶冷卻直到從每一個(gè)樣品中分離血漿。一旦取樣操作完畢，將這些樣品在2000rpm下離心15分鐘以收集血漿層。把大約1或2ml的該血漿轉(zhuǎn)移至低溫試管，蓋緊塞子并立即以直立位置在-20℃下冷凍直到血液學(xué)毒性分析。也進(jìn)行非血液學(xué)毒性和藥物效果評(píng)價(jià)。該研究結(jié)果顯示在下列表1中。
由國(guó)立癌癥研究所確立的一般毒性級(jí)別來(lái)測(cè)量藥物毒性。劑量限度毒性被定義為在化學(xué)治療方法的第1周期中產(chǎn)生非血液學(xué)毒性為7或更多天數(shù)的任何3級(jí)或更高級(jí)的較高。不能耐受劑量被定義為至少1/3至2/3的患者具有劑量限度毒性的劑量水平。最大耐受劑量水平定義為0/6或1/6的患者經(jīng)受的劑量限度毒性并且至少2/3或4/6被治療的患者在下一個(gè)更高劑量水平經(jīng)受的劑量限度毒性的劑量水平。
這項(xiàng)研究證實(shí)能夠?qū)⒋罅康淖仙纪榻o予人而基本上不誘發(fā)顯著的血液學(xué)或非血液學(xué)毒性反應(yīng)。非血液學(xué)毒性通常是較小的但在最高劑量水平下變得更加顯著。相似地，血液學(xué)毒性是輕度的但在最高劑量水平下變得更加顯著。在45分鐘內(nèi)能夠?qū)⒅辽?00mg/m2的紫杉烷給予人患者而基本上不誘發(fā)顯著的血液學(xué)毒性或過(guò)敏反應(yīng)。當(dāng)在45分鐘內(nèi)給予該藥時(shí)，其劑量限度毒性為大約300mg/m2。不能耐受和最大耐受劑量在該研究中不是可確定的但是至少為300mg/m2。有一個(gè)例外，在每一個(gè)被研究的患者身上，該癌癥沒(méi)有發(fā)展或促進(jìn)。
表1

1嗜中性白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少2過(guò)敏反應(yīng)潮紅、背痛、瘙癢3醫(yī)生或患者的自行處理能力所有在此引用的文獻(xiàn)包括專利、專利申請(qǐng)和出版物通過(guò)引用將其全部結(jié)合到本文中。
盡管根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是對(duì)那些本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地是可使用該實(shí)施方案的變化形式，并且打算實(shí)施本發(fā)明而不是如在此特別描述的。因此本發(fā)明包括了在以下權(quán)利要求定義的處于本發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)的所有修改。
權(quán)利要求
1.對(duì)于需要用紫杉烷(taxane)治療的患者給予紫杉烷的方法，該方法包括在少于一小時(shí)內(nèi)以大約75至300mg/m2的量給予藥用組合物，其中所述藥用組合物為脂質(zhì)體包封的紫杉烷或其抗腫瘤衍生物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述紫杉烷選自紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙?；仙即?、10-脫乙?；?紫杉醇、10-脫乙?；?7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脫乙?；?7-戊二?；仙即肌?-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇、taxotere和它們的混合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用組合物另外包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用組合物另外包括心磷脂。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述心磷脂選自天然心磷脂和合成心磷脂。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量為大約75mg/m2。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量為大約135mg/m2。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量為大約175mg/m2。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量為大約250mg/m2。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述紫杉烷的所述量為大約300mg/m2。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有卵巢癌、乳腺癌、肺癌或其它腫瘤。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述脂質(zhì)體包封的紫杉烷通過(guò)靜脈輸注給藥。
13，權(quán)利要求12的方法，其中所述脂質(zhì)體包封的紫杉烷在45分鐘內(nèi)給藥。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述脂質(zhì)體包封的紫杉烷的所述給藥每21天至少重復(fù)一次。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述脂質(zhì)體包封的紫杉烷的所述給藥通過(guò)腹膜內(nèi)給予患有癌癥的患者。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述脂質(zhì)體包封的紫杉烷的所述給藥通過(guò)腹膜內(nèi)給予患有結(jié)腸癌的患者。
17.用紫杉烷對(duì)人治療的方法，該方法包括迅速給予人大量的脂質(zhì)體紫杉烷而不引起顯著的毒性反應(yīng)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述脂質(zhì)體紫杉烷通過(guò)靜脈給予。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述脂質(zhì)體紫杉烷作為單一藥物給藥而不需要通過(guò)類固醇、抗組胺藥物或其它的治療藥物預(yù)先治療。
20.權(quán)利要求17的方法，該方法不引起實(shí)質(zhì)的非血液學(xué)毒性。
21.權(quán)利要求17的方法，該方法不引起實(shí)質(zhì)的過(guò)敏反應(yīng)。
22.權(quán)利要求17的方法，其中脂質(zhì)體紫杉烷的大劑量范圍為大約75至300mg/m2。
23.權(quán)利要求17的方法，其中脂質(zhì)體紫杉烷的大劑量范圍為大約90至300mg/m2。
24.權(quán)利要求17的方法，其中脂質(zhì)體紫杉烷的大劑量范圍為大約135至300mg/m2。
25.權(quán)利要求17的方法，其中脂質(zhì)體紫杉烷的大劑量范圍為大約175至300mg/m2。
26.權(quán)利要求17的方法，其中脂質(zhì)體紫杉烷的大劑量范圍為大約175至250mg/m2。
27.權(quán)利要求17的方法，其中所述脂質(zhì)體紫杉烷的大劑量為大約250mg/m2。
28.權(quán)利要求17的方法，其中所述脂質(zhì)體紫杉烷在少于3小時(shí)內(nèi)迅速給藥。
29.權(quán)利要求17的方法，其中所述脂質(zhì)體紫杉烷在少于1小時(shí)內(nèi)迅速給藥。
30.權(quán)利要求17的方法，其中所述脂質(zhì)體紫杉烷在大約45分鐘內(nèi)迅速給藥。
31.權(quán)利要求17的方法，它還包括了重復(fù)迅速給予人大量的脂質(zhì)體紫杉烷而不引起實(shí)質(zhì)的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性的步驟。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述重復(fù)步驟在21天發(fā)生。
33.用紫杉烷治療人的方法，它包括在大約45分鐘內(nèi)靜脈給予人大約175至300mg/m2的脂質(zhì)體紫杉烷制劑，當(dāng)在大約45分鐘內(nèi)給藥時(shí)該制劑具有至少大約300mg/m2的劑量限度毒性(dose limitingtoxicity)。
全文摘要
提供脂質(zhì)體包封的紫杉烷或其抗腫瘤衍生物或者它們的混合物,將其用來(lái)進(jìn)行治療癌癥的臨床改進(jìn)方法。脂質(zhì)體包封的紫杉醇使得可以在少于一小時(shí)內(nèi)給予患者(特別是給予人類患者)而無(wú)實(shí)質(zhì)的毒性。
文檔編號(hào)A61K9/127GK1275076SQ99801424
公開日2000年11月29日 申請(qǐng)日期1999年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月1日
發(fā)明者A·拉赫曼 申請(qǐng)人:尼奧法姆公司