專利名稱：：紫杉醇脂質(zhì)微球注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體的說是涉及一種含有紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：紫杉醇是從紫杉(紅豆杉)的樹皮中提取的一種抗癌藥，對晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、食管癌、生殖細(xì)胞腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤、膀胱癌均有一定療效。聯(lián)合其它常用抗腫瘤藥物，療效可進(jìn)一步提高。由于紫杉醇具有穩(wěn)定細(xì)胞微管的獨特作用機(jī)理，而且治療效果好、廣譜性強(qiáng)、副作用小，被國際上公認(rèn)為首選的抗癌藥物。但是該藥水溶性極差(在水中的溶解度約0.004g丄—1)，目前臨床用制劑，如Taxol[美國Bristol-Myers-Squibb(BMS)公司]、Anzatax(澳大利亞Faulding公司)以及國產(chǎn)的紫素、泰素等均為紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油(CremphorEL)-無水乙斷F:F=50:50)溶液，稀釋至0.31.2g丄"靜脈注射。但是，處方中的CremphorEL會引起體內(nèi)組織胺釋放，給藥后數(shù)分鐘，造成部分病人出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應(yīng)；此外注射液中的CremphorEL與聚氯乙烯塑料管和輸液袋接觸可浸提出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，引起毒性；并且該制劑被稀釋后放置超過24h，就會析出顆粒性沉淀，給臨床使用帶來很大危險。盡管目前臨床所使用的紫杉醇制劑的副作用可以通過預(yù)用藥等方法加以部分預(yù)防，但整個過程非常不便，且需謹(jǐn)慎監(jiān)測用藥過程。鑒于上述特點，為了降低紫杉醇臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率，使其更好地發(fā)揮臨床療效，研究和開發(fā)新劑型，把紫杉醇載到新的藥物傳遞系統(tǒng)——脂質(zhì)微球中來減少剌激性、過敏性的出現(xiàn)，增強(qiáng)紫杉醇的抗腫瘤療效，這將對進(jìn)一步促進(jìn)和推廣紫杉醇在臨床中的應(yīng)用具有重要意義。到目前為止，通常的脂肪乳劑是指以脂肪酸甘油酯作為分散相，以卵磷脂為乳化劑的水包油型(oilinwater,o/w)亞微乳劑。由于脂肪乳劑乳滴的組成及粒徑與口服脂肪類食物后在血液內(nèi)存在的乳糜微粒十分類似，因此通常認(rèn)為脂肪乳劑的乳滴在人體內(nèi)的行為同乳糜微粒亦相似。隨著對脂肪乳劑的深入研究，其在制藥領(lǐng)域的作用也越來越被發(fā)掘。脂肪乳劑的特殊的理化特性和低毒性決定了其可以作為脂溶性藥物，特別是抗癌藥物、麻醉藥物及抗炎藥物的良好載體。常采用的方法是將藥物包裹于脂肪乳劑的脂質(zhì)核心部分，由于該結(jié)構(gòu)亦類似于微球，因此脂質(zhì)微球(LipidMicrosphere,LM)的名稱也應(yīng)運而生。一般認(rèn)為脂質(zhì)微球是通過將藥物溶于脂肪油中，并經(jīng)磷脂乳化分散于水相后制成，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒分散體系，平均粒徑在200nm左右。LM的結(jié)構(gòu)示意圖見附圖。LM具有許多物理化學(xué)及生物學(xué)上的優(yōu)點①是脂溶性藥物的良好載體。臨床不少藥物水溶性差，必須依靠有機(jī)溶劑才能做成注射液，而有機(jī)溶劑不僅本身有毒性、刺激性，還可能千擾藥物效果。②可有效增加藥物的穩(wěn)定性。含藥脂質(zhì)微球中，有相當(dāng)一部分藥物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接與水接觸。對于易水解或?qū)H變化敏感的藥物，這種"隔離"起到了增加穩(wěn)定性的作用。③可降低藥物的刺激性。LM中藥物被包裹于油相或界面膜中，避免了與體液的直至接觸，因而降低了藥物自身可能產(chǎn)生的局部及血管剌激性。④LM中的藥物在體內(nèi)由油相中緩慢釋放，可避免藥物在注射用時由于初期濃度過高而引起的不良反應(yīng)。⑤粒徑在200nm左右的小微粒能被機(jī)體的網(wǎng)狀組織系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所吞噬而滯留在網(wǎng)狀組織系統(tǒng)(如肝臟、肺等)中，具有靶向性，這種特點對于抗腫瘤藥物提高藥效、降低毒副作用尤為重要。紫杉醇本身幾乎不溶于水(溶解度僅為0.004mg/mL)，在常見的油中的溶解度也很小，如在大豆油、玉米油、棉籽油中的溶解度分別為0.18mg/mL，0.23mg/mL和0.14mg/mL;在中鏈(6-12個碳)脂肪酸甘油三酯(MCT)中的溶解度較大，如在三己酸甘油酯和三辛酸甘油酯中的溶解度分別為9.03mg/mL和1.19mg/mL。所以將紫杉醇做成脂質(zhì)微球注射液，需根據(jù)載藥量的不同選擇不同的油性介質(zhì)，我們參考國外文獻(xiàn)結(jié)合試驗結(jié)果，選擇a-生育酚、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)和大豆油的不同比例混合物作為油相。a-生育酚(維生素E油)是一種透明淡黃色粘稠油狀物，是極有效的抗氧劑。維生素E可以有效預(yù)防心血管病、動脈粥樣硬化、癌癥等疾病。目前對其增強(qiáng)免疫、抗癌作用的研究越來越明確，維生素E與紫杉醇合用具有預(yù)防紫杉醇化療引起的神經(jīng)毒性的作用，而且維生素E可以大劑量使用，毒性很小。有文獻(xiàn)報道連續(xù)9天靜脈給予維生素E2300mg/i^耐受性良好。維生素E又是一種良好的溶劑，紫杉醇在其中的溶解度可達(dá)200mg/g，所以可以選用適量的維生素E油與其他油合用制備紫杉醇脂質(zhì)微球注射液，這樣制得的制劑比較穩(wěn)定，藥物不易析出。目前，國內(nèi)關(guān)于紫杉醇注射用制劑的專利很多，但剌激性小、毒性小、穩(wěn)定性好、成本低、適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的卻幾乎沒有。以傳統(tǒng)脂肪乳劑處方及工藝制備的紫杉醇亞微乳劑放置兩周即會析出紫杉醇沉淀；紫杉醇脂質(zhì)體成本高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，至今也沒有被廣泛應(yīng)用；各種通過加入有機(jī)溶劑來增加紫杉醇溶解度的方法制備出的紫杉醇注射劑，因毒性、刺激性較大而無法廣泛用于臨床。我們在前人研究的基礎(chǔ)上找到了一種簡便的方法制備出不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇脂質(zhì)微球注射液，該制劑無剌激性、毒性小、穩(wěn)定性好、成本低、適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有紫杉醇制劑存在的缺陷，提供一種供靜脈注射的紫杉醇脂質(zhì)微球注射液，同時還提供了其制備方法。本發(fā)明提供的這種紫杉醇脂質(zhì)微球注射液消除了紫杉醇現(xiàn)有注射劑由于劑型原因帶來的不良反應(yīng)，該制劑無刺激性、無過敏性，各項安全性試驗結(jié)果均符合要求，且各項物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能保存一年，制備工藝易于進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明涉及一種含紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液及其制備方法。本發(fā)明提供的脂質(zhì)微球注射液由紫杉醇、油性介質(zhì)、表面活性劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑、有機(jī)溶劑和注射用水所組成；其組成的重量百分比為紫杉醇0.001%10%油性介質(zhì)2%50%表面活性劑0.2%10%穩(wěn)定劑0.0005%5%滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1%10%金屬螯合劑0.001%2%有機(jī)溶劑適量其余為注射用水本發(fā)明中的油性介質(zhì)是維生素E油、植物油、動物油中的一種或其混合物；所述的表面活性劑是磷脂，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(吐溫Tween)，普朗尼克poloxamer，油酸鈉，油酸，膽酸，去氧膽酸或其混合物；所述穩(wěn)定劑是膽固醇酰硫酸鈉；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽EDTA，乙二胺四乙酸鈉鈣鹽或其混合物；所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇。本發(fā)明的優(yōu)選方案是所述油性介質(zhì)中的維生素E油是a-生育酚(ot-tocopherol);植物油是大豆油，紅花油，玉米油，薏苡仁油，鴉膽子油，蓖麻油，棉籽油，椰子油，棕櫚油，中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)或其混合物；動物油是魚油，牛羊脂，豬油，鯨蠟油或其混合物；所述表面活性劑中的磷脂是大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂或其混合物;所述表面活性劑中的吐溫是吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，或其混合物；所述表面活性劑的普朗尼克是普朗尼克F68。本發(fā)明的紫杉醇脂質(zhì)微球注射液中90%^98%的紫杉醇被包裹在油相或油水界面膜中。為更好的實現(xiàn)本發(fā)明，注射液的組成可為紫杉醇0.01%5%油溶性介質(zhì)5%30%表面活性劑0.5%8%滲透壓調(diào)節(jié)劑0.5%5%穩(wěn)定劑0.005%2.5%金屬螯合劑0.01%1%有機(jī)溶劑適量其余為注射用水。本發(fā)明的優(yōu)選方案為紫杉醇0.05%0.5%油溶性介質(zhì)8%20%表面活性劑2%6%滲透壓調(diào)節(jié)劑2%5%穩(wěn)定劑0.025%0.25%金屬螯合劑0.01%0.5%有機(jī)溶劑適量其余為注射用水。本發(fā)明的再一優(yōu)選方案即該注射液的組成為紫杉醇0.06%油溶性介質(zhì)為a-生育酚0.1%;大豆油3%;中鏈脂肪酸甘油三酯12%表面活性劑為大豆卵磷脂3%;吐溫-800.2%;F680.2%;油酸0.03%滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油2.5%穩(wěn)定劑為膽固醇酰硫酸鈉0.03%金屬螯合劑為EDTAO.02%有機(jī)溶劑為乙醇約10%其余為注射用水。本發(fā)明還提供了一種紫杉醇脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)將處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預(yù)熱至70-8(TC的注射用水進(jìn)行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將部分可以溶于油的表面活性劑加至處方量的油性介質(zhì)中，加熱至70-80°C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將紫杉醇和磷脂在70-8(TC加熱攪拌下，溶于適量有機(jī)溶劑中；(4)將(2)與(3)混合，70-80X:加熱，氮氣流下?lián)]干有機(jī)溶劑，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，8，000~16，000rmp下攪拌48min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5-6，加入預(yù)熱至70-8(TC的注射用水至全量；("將初乳室溫冷卻至40~60匸后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以6(K90MPa壓力高壓均質(zhì)6-10次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌。其優(yōu)選方案為(1)將處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預(yù)熱至70-8(TC的注射用水進(jìn)行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將部分可以溶于油的表面活性劑加至處方量的油性介質(zhì)中，加熱至70-80°C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將紫杉醇和磷脂在70-80'C加熱攪拌下，溶于適量有機(jī)溶劑中；(4)將(2)與(3)混合，70-80"加熱，氮氣流下?lián)]干有機(jī)溶劑，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，8，00(M6，000rmp下攪拌48min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5-6，加入預(yù)熱至70-80'C的注射用水至全量；(7)將初乳室溫冷卻至40^6(TC后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以60^90MPa壓力高壓均質(zhì)6-10次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，U5"C30min。本發(fā)明把藥物紫杉醇做成脂質(zhì)微球注射液后，由于90%以上的藥物包裹于油相或油水界面膜中，可以避免與血管內(nèi)壁或體液的直接接觸，從而降低了藥物在注射部位所產(chǎn)生的刺激性及由此而引發(fā)的全身毒性。由于制劑中不含有聚氧乙烯蓖麻油，因而避免了過敏反應(yīng)的發(fā)生。制劑中含有的維生素E具有增強(qiáng)免疫和抗癌的作用，它與紫杉醇合用具有預(yù)防紫杉醇化療引起的神經(jīng)毒性的作用。處方中加入膽固醇酰硫酸鈉能增強(qiáng)制劑的物理穩(wěn)定性，使紫杉醇不易析出沉淀。因此，本發(fā)明提供的組合物具有很強(qiáng)的新穎性、科學(xué)性和實用性，且制備方法簡便，工業(yè)化生產(chǎn)可行。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明進(jìn)一步說明。圖1是LM結(jié)構(gòu)示意圖。圖中，1.藥物2.界面膜3.油相具體實施例方式紫杉醇制劑的處方及制備工藝實施例1處方h紫杉醇0.12%a-生育酚8%中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)4%大豆卵磷脂0.6%吐溫-800.6%F681.0%甘油2.5%膽固醇酰硫酸鈉0.06%EDTA0.02%乙醇約10%注射用水加至lOOmL制備方法l:(1)將處方量的甘油、膽固醇酰硫酸鈉、EDTA、F68與預(yù)熱至8(TC的注射用水進(jìn)行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量吐溫-80加至處方量的a-生育酚和MCT混合油中，加熱至75。C，攪拌使混勻，得油相；(3)在75。C加熱下，將處方量紫杉醇和大豆卵磷脂溶于適量乙醇中，攪拌至澄清；(4)將(2)與(3)混合，8(TC加熱，氮氣流下?lián)]干乙醇，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，10，000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用O.lmoli;1氫氧化鈉或O.lmolL"鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.5左右，加入預(yù)熱至75。C的注射用水至全量；(7)室溫冷卻至4(TC左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以80MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。實施例2處方2:紫杉醇0.06%a-生育酚2%中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)8%大豆卵磷脂1.2%吐溫-800.2%F680.2%甘油2.5%EDTA0.02%乙醇約10%注射用水加至lOOmL制備方法2:(1)將處方量的甘油、EDTA、F68與預(yù)熱至8(TC的注射用水進(jìn)行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量吐溫-80加至處方量的a-生育酚和MCT混合油中，加熱至75°C，攪拌使混勻，得油相；(3)在75。C加熱下，將處方量紫杉醇和大豆卵磷脂溶于適量乙醇中，攪拌至澄清；(4)將(2)與(3)混合，80'C加熱，氮氣流下?lián)]干乙醇，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，10，000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用O.lmolL"氫氧化鈉或O.lmolU1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.5左右，加入預(yù)熱至75"C的注射用水至全量；(7)室溫冷卻至40'C左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以80MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115'C30min。實施例3處方3:紫杉醇0.06%ct-生育酚0.10/0中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)12%注射用大豆油(LCT)3%大豆卵磷脂3%油酸0.03%吐溫-800.2%F680.2%膽固醇酰硫酸鈉0.03%甘油2.5%EDTA0.02%乙醇約10%注射用水加至100mL制備方法3:(1)將處方量的甘油、EDTA、F68、膽固醇酰硫酸鈉與預(yù)熱至8(TC的注射用水進(jìn)行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量油酸和吐溫-80加至處方量a-生育酚、MCT和LCT混合油中，加熱至75°C，攪拌使混合均勻，得油相；(3)在75。C加熱攪拌下，將處方量紫杉醇和大豆卵磷脂溶于適量乙醇中，至澄清；(4)將(2)與(3)混合，80'C加熱，氮氣流下?lián)]千乙醇，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，10，000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用O.lmolU1氫氧化鈉或O.lmolL"鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.5左右，加入預(yù)熱至75"C的注射用水至全量；(7)室溫冷卻至4(TC左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以80MPa壓力高壓均質(zhì)10次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115'C30min。實施例4處方4:紫杉醇0.01%a-生育酚0.05%中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)8%注射用大豆油(LCT)2%蛋黃卵磷脂1.2%吐溫-800.2%F680.2%甘油2.5%EDTA0.01%乙醇約5%注射用水加至100mL制備方法4:(1)將處方量的甘油、EDTA、F68與預(yù)熱至8(TC的注射用水進(jìn)行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量吐溫-80加至處方量a-生育酚、MCT和LCT混合油中，加熱至75。C，攪拌使混勻，得油相；(3)在75。C加熱下，將處方量紫杉醇和蛋黃卵磷脂溶于適量乙醇中，攪拌至澄清；(4)將(2)與(3)混合，8(TC加熱，氮氣流下?lián)]干乙醇，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，10，000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用O.lmolU1氫氧化鈉或O.lmolU1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.5左右，加入預(yù)熱至75。C的注射用水至全量；(7)室溫冷卻至4(TC左右后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以80MPa壓力高壓均質(zhì)10次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115'C30min。實施例5處方5:紫杉醇0.3%ot-生育酚12%中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)8%大豆卵磷脂1.2%吐溫-800.8%F681.2%甘油2.5%膽固醇酰硫酸鈉0.15%EDTA0.02%乙醇約10%注射用水加至100mL制備方法5:(1)將處方量的甘油、膽固醇酰硫酸鈉、EDTA、F68與預(yù)熱至8(TC的注射用水進(jìn)行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量吐溫-80加至處方量的a-生育酚和MCT混合油中，加熱至75。C,攪拌使混勻，得油相；(3)在75""C加熱下，將處方量紫杉醇和大豆卵磷脂溶于適量乙醇中，攪拌至澄清；(4)將(2)與(3)混合，80。C加熱，氮氣流下?lián)]干乙醇，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，10，000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用O.lmolU1氫氧化鈉或O.lmolL—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.5左右，加入預(yù)熱至75"C的注射用水至全量；(7)室溫冷卻至4(TC左右后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以80MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。實施例6處方6:紫杉醇0.5%ot-生育酚20%中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)10%大豆卵磷脂1.5%吐溫-800.8%F681.5%甘油2.5%膽固醇酰硫酸鈉0.25%EDTA0.02%乙醇約5%注射用水加至100mL制備方法6:(1)將處方量的甘油、膽固醇酰硫酸鈉、EDTA、F68與預(yù)熱至80。C的注射用水進(jìn)行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量吐溫-80加至處方量的a-生育酚和MCT混合油中，加熱至75t:，攪拌使混勻，得油相；(3)在75'C加熱下，將處方量紫杉醇和大豆卵磷脂溶于適量乙醇中，攪拌至澄清；(4)將(2)與(3)混合，8(TC加熱，氮氣流下?lián)]干乙醇，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，10,000rmp下攪拌8min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用O.lmolU1氫氧化鈉或O.lmolU1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.5左右，加入預(yù)熱至75i:的注射用水至全量；(7)室溫冷卻至4(TC左右后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以80MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。上述6個處方制備的樣品0時刻各項指標(biāo)考察如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.一種含紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液由紫杉醇、油性介質(zhì)、表面活性劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑、有機(jī)溶劑和注射用水所組成；其組成的重量百分比為紫杉醇0.001％～10％油性介質(zhì)2％～50％表面活性劑0.2％～10％穩(wěn)定劑0.0005％～5％滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1％～10％金屬螯合劑0.001％～2％有機(jī)溶劑適量其余為注射用水2、權(quán)利要求l所述的一種含有紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的油性介質(zhì)是維生素E油、植物油、動物油中的一種或其混合物；所述的表面活性劑是磷脂，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(吐溫Tween)，普朗尼克poloxamer，油酸鈉，油酸，膽酸，去氧膽酸或其混合物；所述穩(wěn)定劑是膽固醇酰硫酸鈉；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽EDTA，乙二胺四乙酸鈉鈣鹽或其混合物；所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇。3、權(quán)利要求2所述的一種含有紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述油性介質(zhì)中的維生素E油是a-生育酚(a-tocopherol);植物油是大豆油，紅花油，玉米油，薏苡仁油，鴉膽子油，蓖麻油，棉籽油，椰子油，棕櫚油，中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)或其混合物；動物油是魚油，牛羊脂，豬油，鯨蠟油或其混合物；所述表面活性劑中的磷脂是大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂或其混合物；所述表面活性劑中的吐溫是吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，或其混合物；所述表面活性劑的普朗尼克是普朗尼克F68。4、權(quán)利要求l、2或3所述的一種含有紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于注射液中90%-98%的紫杉醇被包裹在油相或油水界面膜中。5、權(quán)利要求4所述的一種含有紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液的組成為紫杉醇0.01%5%油溶性介質(zhì)5%30%表面活性劑0.5%8%滲透壓調(diào)節(jié)劑0.5%5%穩(wěn)定劑0.005%2.5%金屬螯合劑0.01%1%有機(jī)溶劑適量其余為注射用水。6、權(quán)利要求5所述的一種含有紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液的組成為紫杉醇0.05%0.5%油溶性介質(zhì)8%20%表面活性劑2%6%滲透壓調(diào)節(jié)劑2%5%穩(wěn)定劑0.025%0.25%金屬螯合劑0.01%0.5%有機(jī)溶劑適量其余為注射用水。7、權(quán)利要求6所述的一種含有紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液的組成按重量百分比為紫杉醇0.06%油溶性介質(zhì)為Ct-生育酚0.1%;大豆油3%;中鏈脂肪酸甘油三酯12%表面活性劑為大豆卵磷脂3%;吐溫-800.2%;F680.2%;油酸0.03%滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油2.5%穩(wěn)定劑為膽固醇酰硫酸鈉0.03%金屬螯合劑為EDTAO.02%有機(jī)溶劑為乙醇約10%其余為注射用水。8、權(quán)利要求l、2、3所述的一種紫杉醇脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于包含以下步驟:(1)將處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預(yù)熱至70-80℃的注射用水進(jìn)行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將部分可以溶于油的表面活性劑加至處方量的油性介質(zhì)中，加熱至70-80°C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將紫杉醇和磷脂在70-80℃加熱攪拌下，溶于適量有機(jī)溶劑中；(4)將(2)與(3)混合，70-80℃加熱，氮氣流下?lián)]干有機(jī)溶劑，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，6,000～20，000rmp下攪拌310min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值4^9，加入預(yù)熱至70-8(TC的注射用水至全(7)將初乳室溫冷卻至40~60℃后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以5090MPa壓力高壓均質(zhì)1~10次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌。9、權(quán)利要求8所述的一種紫杉醇脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)將處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預(yù)熱至70-8(TC的注射用水進(jìn)行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將部分可以溶于油的表面活性劑加至處方量的油性介質(zhì)中，加熱至70-80°C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將紫杉醇和磷脂在70-8(TC加熱攪拌下，溶于適量有機(jī)溶劑中；(4)將(2)與(3)混合，70-8(TC加熱，氮氣流下?lián)]干有機(jī)溶劑，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，8，000~16，000rmp下攪拌4~8min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5-6，加入預(yù)熱至70-8(TC的注射用水至全量；(7)將初乳室溫冷卻至40^6(TC后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以6090MPa壓力高壓均質(zhì)6-10次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌。10、權(quán)利要求9所述的一種紫杉醇脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)將處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預(yù)熱至80。C的注射用水進(jìn)行混合，磁力攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將部分可以溶于油的表面活性劑加至處方量的油性介質(zhì)中，加熱至75'C，磁力攪拌使溶解，得油相；(3)將紫杉醇和磷脂在751C加熱攪拌下，溶于適量有機(jī)溶劑中；(4)將(2)與(3)混合，8(TC加熱，氮氣流下?lián)]干有機(jī)溶劑，得到澄清的含藥油相。(5)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，lOOOOrmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(6)將初乳用O.lmolL.1氫氧化鈉或O.lmolL-1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.5左右，加入預(yù)熱至75t:的注射用水至全量；(7)將初乳室溫冷卻至40。C左右以后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以80MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(8)灌裝于輸液瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115'C30min。全文摘要本發(fā)明涉及含紫杉醇的脂質(zhì)微球注射液及其制備方法。本發(fā)明制備了一種不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇脂質(zhì)微球注射液，把藥物紫杉醇90％-98％包裹在脂質(zhì)微球的油相及油水界面膜中，大大降低了紫杉醇臨床使用的毒性和刺激性，避免了現(xiàn)有紫杉醇注射液中輔料帶來的不良反應(yīng)。本制劑作為一種抗腫瘤藥物的制劑，靜脈注射給藥，具有低刺激性、低毒性、高效性的特點。文檔編號A61K9/10GK101204373SQ200610165800公開日2008年6月25日申請日期2006年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月19日發(fā)明者李時海,畢文生申請人:李時海;畢文生