專利名稱：：一種注射用參麥凍干粉及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于制藥領域，涉及一種以植物藥紅參和麥冬提取的有效部位加適當賦形劑組成的注射用參麥凍干粉新的制備方法。參麥注射劑的處方來源于明代秦景明記載的“參麥飲”古方，由紅參、麥冬二味中藥等量組方而成。紅參味甘微苦，性微溫，入脾、肺，能大補元氣，補脾益氣生津，寧神益智；麥冬味苦，微苦，性微寒，歸心、肺、胃三經(jīng)，能潤肺清心、養(yǎng)胃生津。二藥合用具有大補元氣，益氣固脫，養(yǎng)精生津之功效。參麥注射液已廣泛用于臨床治療心血管、呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤的化療增效減毒、腹膜透析的免疫增強等。然而該制劑含有大量色素類等雜質，為黃褐色液體，注射時刺激性大，藥物有效成分皂甙在水中不穩(wěn)定易水解，常使制劑產生沉淀及渾濁，制劑質量標準不完善，產品質量控制難度大。CN1086728A涉及一篇“參麥粉針劑及其制備方法”的專利，CN1122704A涉及一篇“參麥注射凍干粉”的專利，藥材的提取都采用乙醇提取，浸提液顏色深，雜質尤其是脂溶性雜質多，純化難度大，浸提液未經(jīng)純化或僅采用活性炭除雜，最后成品較粗雜，直接影響藥品療效和產品穩(wěn)定性等。本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝更先進、配比更科學、質量更可控，由紅參和麥冬有效部位組成的注射用參麥凍干粉的制備方法。其特征是分別采用水提法提取紅參和麥冬有效成分，用大孔樹脂吸附雜質并用脫色樹脂脫色后經(jīng)多步過濾，干燥得固體提取物，分別含人參總皂甙和麥冬總皂甙≥87％。以紅參有效部位10-20g，麥冬有效部位1.0-2.0g加注射用骨架劑I40-60g，注射用骨架劑Ⅱ40-60g，用注射用水500-1000ml配成溶液，過濾，分裝于西林瓶，低溫冷凍干燥26-28小時，無菌條件下封裝即成。本發(fā)明所述注射用參麥凍干粉的制備工藝如下一、藥材前處理藥材紅參、麥冬分別經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成片狀或顆粒狀。二、提取1、人參提取稱取一定量的紅參加10-20倍的水煮沸后在80-90℃保持2小時，過濾，藥渣加10-20倍的水煮沸后在80-90℃保持1.5小時，過濾，藥渣再加10-20倍的水煮沸后在80-90℃保持1小時，過濾，合并濾液，速流離心除去沉淀物得人參水提液。2、麥冬提取稱取一定量的麥冬加10-20倍的水煮沸后在80-90℃保持2小時，過濾，藥渣加10-20倍的水煮沸后在80-90℃保持1.5小時，過濾，藥渣再加10-20倍的水煮沸后在80-90℃保持1小時，過濾。合并三次濾液，離心除去沉淀物即得麥冬水提液。三、純化除雜1、人參水提液的純化人參水提液用10M氫氧化鈉調節(jié)pH8.5-9.5，勻速通過吸附樹脂層析柱，吸附完畢后，用1％氫氧化鈉洗至無色，然后用新鮮蒸餾水洗至pH中性時，用75％-85％乙醇洗脫，至無皂甙反應，洗脫后的乙醇液勻速過精制脫色樹脂層析柱，收集流出液靜置12-24小時，過濾，減壓薄膜濃縮至無乙醇，過濾，獲透明淺黃色紅參提取液，無菌條件下冷凍干燥，得紅參有效部位干提取物，人參總皂甙含量≥87％。2、麥冬水提液的純化麥冬水提液用10M氫氧化鈉調節(jié)pH8.5-9.5，勻速通過吸附樹脂層析柱，過濾，用1％氫氧化鈉洗層析柱至層析液無色，然后改用蒸餾水洗至pH呈中性，用75％-85％乙醇洗脫到無皂甙反應，乙醇洗脫液勻速通過脫色樹脂柱，收集流過的乙醇液，靜置24-48小時，過濾，減壓濃縮至無乙醇。過濾，獲透明淺黃色麥冬提取液，無菌條件下冷凍干燥，得麥冬有效部分干提取物，麥冬皂甙含量≥87％。四、注射用參麥凍干粉制備1、配方人參有效部位提取物10-20g；麥冬有效部位提取物1.0-2.0g；注射用骨架劑Ⅰ40-60g；注射用骨架劑Ⅱ40-60g；注射用水加至500-1000ml。2、制法在無菌操作室內稱取注射用骨架劑I40-60g，注射用骨架劑Ⅱ40-60g置無菌溶器中，加注射用水450ml，攪拌使溶解，再加10-20g紅參有效部位提取物和1.0-2.0g麥冬有效部位提取物，加水補足至500-1000ml，輕輕攪拌至全部溶解，在正壓條件下，用兩個串連的微孔濾器過濾藥液，所得無菌藥液用10ml西林瓶每瓶裝量1ml或5ml西林瓶每瓶裝量0.5ml，低溫冷凍干燥26-28小時，在無菌條件下封裝即成。工藝條件篩選一、紅參有效部分浸提條件篩選文獻報道作為紅參有效部分的人參皂甙一般都是采用乙醇回流浸提。用這種方法提取主要不足之處是浸提液顏色深，雜質尤其是脂溶性雜質多，純化難度大，工藝相對復雜，成本高。為此，本試驗對紅參有效部分最佳浸提條件進行了比較研究，現(xiàn)總結如下樣品制備紅參置80℃烘箱中烘12hr，用粉碎機粉碎，過20目篩。乙醇回流浸提紅參皂甙按照《四川省藥品標準》186頁參麥注射液制法醇浸提取紅參皂甙。具體做法是稱100g紅參粉置于燒瓶中，加乙醇300ml浸泡72小時，過濾，濾液備用。藥渣加300ml乙醇，置水浴上回流浸提三次，每次2小時。各次提取液取樣測皂甙含量。水煮浸提紅參皂甙稱100g紅參粉，置于燒瓶中，加100ml蒸餾水，煮沸后在80-90℃條件下保持2小時，過濾，濾液備用。藥渣再用100ml蒸餾水按前述方式浸提兩次，浸提時間分別為1.5小時和1小時，濾液分別取樣，測定皂甙含量。每處理重復3次，實驗結果(見表1)表明水煮浸提紅參皂甙與用乙醇回流浸提無顯著差異，僅略低于乙醇提取。表1浸提條件對紅參皂甙浸提率影響<tablesid="table1"num="001"><table>浸提方式各次浸提率123合計總皂甙(g/100g)水煮浸提乙醇回流51.6％58％26％27％18％15％95.6％100％1.751.83</table></tables>但乙醇提取，成本高得多，相比較，以采用水煮浸提法較好。二、麥冬有效部分浸提方法比較試驗文獻報道，作為麥冬有效部分的麥冬皂甙，一般浸提也采用乙醇回流浸提用該方法浸提麥冬皂甙色素雜質，尤其是脂溶性雜質多，加之麥冬有效成分含量本身就很低，后續(xù)純化十分困難，工藝操作較復雜，成本高，為此，本實驗對麥冬有效部分浸提最佳條件進行了研究，結果總結如下將麥冬置60℃烘箱中烘12hr，粉碎機粉碎成粗粉，過20目篩，備用。乙醇回流浸提麥冬皂甙稱100g麥冬干粉于干凈蒸餾瓶中，加80％乙醇500ml，回流浸提2小時，過濾備用。藥渣加80％乙醇250ml回流浸提二次，各次時間為1.5小時、1小時，每次回流完畢取樣測浸提液皂甙含量。水煮浸提液麥冬皂甙稱100g麥冬粉，置蒸餾瓶中，加1升蒸餾水，煮沸后在80-90℃下保溫2小時，過濾，濾液備用。藥渣用1升蒸餾水水煮浸提二次，各次時間為1.5小時和1小時，每次水煮浸提完畢取樣測皂甙含量。各處理重復3次試驗結果表明水煮浸提麥冬皂甙與乙醇回流浸提麥冬皂甙無顯著差異(表2)表2不同浸提方式對麥冬皂甙得率的影響<tablesid="table2"num="002"><table>浸提方式各次得率123合計總皂甙量(g)水煮浸提乙醇回流浸提54％67％26％25％17.6％8％97.6％100％0.1650.169</table></tables>三、紅參、麥冬皂甙精制脫色樹脂柱控制參數(shù)25ml醇液/g脫色樹脂，經(jīng)過該脫色柱后，紅參、麥冬醇液體積分別為29.5升和28.8升，靜置過夜(12hr)，用4號玻砂漏斗過濾，再用5號破砂漏斗過濾，薄膜減壓濃縮(溫度80-90℃，真空68cm)無醇為止。無菌條件下，再用5號玻砂漏斗過濾，冷凍干燥，分別獲紅參總皂甙180g，麥冬皂甙16.8g，而用醇回流浸提，并按上述方法提取，精制紅參皂甙和麥冬皂甙得量分別為176.8g和15.95g。稍低于水提法，主要原因是由于雜質多，精制時皂甙損失量大所致。三批提取結果見表3、表4。表3三批紅參總皂甙提取試驗結果三批人參皂甙按國家藥典“注射劑”項下要求進行了溶血、熱原、微生物、澄明度等項檢查，結果表明，三批紅參總皂甙在5mg/ml濃度下，觀察4小時均無溶血現(xiàn)象發(fā)生，熱原、澄明度和微生物均完全符合要求。表4三批麥冬總皂甙提取試驗結果上述三批麥冬皂甙按國家藥典“注射劑”項下要求進行了溶血、熱原，微生物、澄明度等項檢查，結果表明三批麥冬皂甙在2．5mg/ml濃度下，觀察4小時均無溶血現(xiàn)象發(fā)生，熱原、澄明度和微生物均完全符合要求。四、注射用參麥凍干粉質量檢查試制注射用參麥凍干粉1000支共三批。三批樣品按1％抽樣率取樣，并按照國家藥典“注射劑”項下要求進行檢查，結果表明符合國家藥典“注射劑”項下要求。見表5表5三批注射用參麥凍干粉檢測結果*制劑含量測定采用樹脂-顯色法測定**展開劑正丁醇-乙酸乙酯-水(4∶1∶1)，載體硅膠G。權利要求1.一種注射用參麥凍干粉新的制備方法，它是由紅參和麥冬提取的有效部位加必要的賦形劑組成的中藥注射用凍干粉。其特征在于(1)分別采用水提法提取紅參和麥冬的有效成分。(2)提取液用大孔樹脂吸附除雜并用脫色樹脂脫色后經(jīng)多步過濾、干燥得固體提取物，紅參有效部位含人參總皂甙≥87％；麥冬有效部位含麥冬總皂甙≥87％。(3)注射用參麥凍干粉的配方組成紅參有效部位10-20g；麥冬有效部位1.0-2.0g；注射用骨架劑I40-60g；注射用骨架劑II40-60g；注射用水500-1000ml。2.根據(jù)權利要求1所述的制取注射用參麥凍干粉的方法，其特征在于(1)人參、麥冬藥材經(jīng)前處理后，分別加10-20倍的水煮沸并于80-90℃保持2小時，過濾，提取3次，合并濾液，離心除去沉淀物分別得人參、麥冬水提液。(2)人參、麥冬水提液分別用10M氫氧化鈉調節(jié)pH8.5-9.5，勻速過吸附樹脂層析柱，先后用1％氫氧化鈉、水洗至pH中性，用75％-85％乙醇洗脫至無皂甙反應，勻速過精制脫色樹脂層析柱，洗脫液靜置過濾，減壓濃縮至無乙醇，過濾，無菌條件下冷凍干燥，分別得紅參和麥冬有效部位的固體提取物，含人參、麥冬總皂甙分別≥87％。(3)無菌條件下稱取注射用骨架劑I40-60g，注射用骨架劑II40-60g，紅參有效部位10-20g，麥冬有效部位1.0-2.0g，加注射用水溶解并稀釋至500-1000ml，用兩個串連的微孔濾器過濾藥液，分裝于西林瓶，10ml西林瓶每瓶裝量1ml或5ml西林瓶每瓶裝量0.5ml，低溫冷凍干燥26-28小時在無菌條件下封裝即成。全文摘要注射用參麥凍干粉是由紅參和麥冬的有效部位組成的中藥注射劑,其特征是分別采用水提法提取紅參和麥冬的有效成分,用大孔樹脂吸附除雜并用脫色樹脂脫色后經(jīng)多步過濾、干燥得固體提取物,分別含人參總皂甙和麥冬總皂甙≥87%,二者以一定比例配成溶液經(jīng)分裝、低溫冷凍干燥制得注射用參麥凍干粉再分裝即可。文檔編號A61K9/19GK1283500SQ9911506公開日2001年2月14日申請日期1999年8月4日優(yōu)先權日1999年8月4日發(fā)明者銀海,曾雁鳴申請人:成都迪康藥物研究所