專利名稱：水性液體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種適宜于靜脈注射的水性液體制劑，該制劑包含具有優(yōu)良抗真菌效果的(R)-(-)-3-甲基-3-甲基磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-醇或其藥學上可接受的鹽。
背景技術：
在真菌性感染癥中，有皮膚疾病與深部真菌感染癥。其中，前者代表的疾病有各種白癬癩癬、牛皮癬及皮膚念珠菌癥等。后者代表的疾病有真菌性腦膜炎、真菌性呼吸器官感染癥，真菌性血液病及尿道真菌感染癥等。
其中，因為用普通的抗生素及化學制劑不能夠治療深部真菌感染癥，所以，這類患者有增加的趨勢，希望出現(xiàn)有效的藥物用于治療這些疾病。
現(xiàn)在，供臨床治療深部真菌感染癥的藥物只有可數(shù)的4種。它們是肽類抗生素兩性霉素B、抑制真菌細胞增殖的氟胞嘧啶、氮二烯二環(huán)類(afole)抗真菌藥氟康唑及伊曲康唑。這些藥物尚不能充分滿足臨床之需要。另外，認為深部真菌感染常引起反復性真菌感染癥，人們期待開發(fā)出抗真菌普更寬的藥物，于是發(fā)現(xiàn)了三唑衍生物(R)-(-)-3-甲基-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-醇或其藥學上可接受的鹽(特開平3-223266號公報、特開平7-2802號公報)。以下，在本說明書中把上述化合物稱作本化合物。
本化合物具有下述幾方面優(yōu)良特點，希望其作為深部真菌感染的治療藥物，具有實用性。(1)除念珠菌屬、隱球菌屬之外，對曲霉菌屬也具有抗真菌效果。(2)即使對于耐氟康唑的念珠菌屬也有抗真菌效果。(3)對于噬中性白血球減少的全身真菌性感染模型(invivo)顯示很好的治療效果。(4)在局部感染模型(in vivo)中，與現(xiàn)有藥物相比可顯著減低肺內(nèi)活菌數(shù)量。(5)與現(xiàn)有藥物相比，對來源于真菌如動物細胞的P450的抑制，具有較強選擇性。(6)具有水溶性，可制成注射劑。(7)具有與現(xiàn)存藥物同等程度的安全域。
本化合物具有能作為注射劑使用的水溶性，從齊備廣范圍的劑型品種的考慮出發(fā)，希望制成注射劑，特別是用于靜脈給藥的注射劑。
本化合物的抗真菌效果實例是通過對小鼠口服給藥進行的。但是，本化合物能夠按普通方法制成各種劑型的抗真菌制劑，如片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、混懸液、注射劑、栓劑、外用劑等。以上內(nèi)容記載于特開平3-223266號公報。其中，注射劑的制劑方法能按普通的方法進行。即，預先將本化合物用注射用蒸餾水等水性載體溶解、分散、乳化，或者先制成注射用粉末，使用時溶解。
然而在靜脈注射劑的制劑過程中，為了調(diào)整水溶液滲透壓，需加入等滲劑(滲透壓調(diào)整試劑)。本發(fā)明人用通常使用的等滲劑食鹽(0.9N/V％)調(diào)整注射劑的滲透壓，發(fā)現(xiàn)本化合物在加熱滅菌操作時，有相當量的藥物被分解，并且在長期保存時分散物增加。為了開發(fā)注射劑，需要盡可能地抑制加熱時的藥物分解、提高穩(wěn)定性，但這種注射劑尚未被制成。
發(fā)明公開因此，本發(fā)明的目的在于提供一種本化合物的水性液體制劑的靜脈注射劑。其中，它能夠維持適宜于靜脈給藥的滲透壓，并在滅菌操作時盡可能抑制熱分解、而且保存穩(wěn)定性好、適宜于靜脈注射。
本發(fā)明人等通過充分研究發(fā)現(xiàn)將本化合物的水溶液調(diào)整到特定的pH值時，由于加熱滅菌而產(chǎn)生的分解物減少并確認滅菌后不生成分解產(chǎn)物、時間變化時亦穩(wěn)定，并最終完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種pH3-5的水性液體制劑。其中，該液體制劑含有具有廣譜抗真菌效果的(R)-(-)-3-甲基-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4-(三氟甲基)〕丁-2-醇或其藥學了上可接受的鹽。
實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明水性液體制劑的有效成分(R)-(-)-3-甲基-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4-(三氟甲基)苯〕丁-2-醇或其藥學上可接受的鹽的制備，例如可以按照特開平3-223266號公報、特開平7-2802號公報中記載的方法進行。
作為藥學上可接受的鹽可列舉出鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、溴樟腦磺酸鹽等。
本發(fā)明的水性溶液體制劑通過調(diào)整pH到3～5，達到穩(wěn)定化。作為調(diào)整pH至3～5的pH調(diào)整試劑可列舉出無水磷酸氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、干燥碳酸鈉、稀鹽酸、結(jié)晶磷酸二氫鈉、琥珀酸、醋酸、醋酸鈉、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙醇胺、乳酸鈉溶液、冰醋酸、檸檬酸酐、無水磷酸二氫鈉、甲基胺、單乙醇胺、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等。將這些試劑單獨或配合使用，能夠調(diào)整pH到3～5。
pH調(diào)整試劑的用量按有效且在藥學上可接受的量使用。例如無水磷酸氫鈉的使用量為以本化合物的重量為1份計，該試劑使用0.1～8.0重量份。
本發(fā)明的水性液體制劑的pH優(yōu)選為3～5，更優(yōu)選為3～4.5。在該范圍內(nèi)時，能有效地達到本發(fā)明的穩(wěn)定效果。另外，pH在3以下時，注射針頭穿刺時，局部刺激(疼痛)增加，因此，不適宜于注射劑。
另外，在制成靜脈用注射劑時，需添加等滲劑(滲透壓調(diào)整試劑)。適合于本發(fā)明水性液體制劑的等滲劑如下面所舉的品種，可從中選擇1～2種以上物質(zhì)使用。這些等張試劑是磷酸鹽類(磷酸、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、無水焦磷酸鈉、結(jié)晶磷酸二氫鈉，磷酸氫鈣等)、糖類(葡萄糖、D-甘露醇、D-山梨醇、乳糖、果糖、蔗糖等)、多元醇類(甘油、木糖醇、聚乙二醇4000(商品名)等)、硫酸鹽類(亞硫酸氫鈉等)、氯化物類(氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣等)、溴化物類(溴化鈉、溴化鈣等)、其他(煙酰胺、丙二醇、苯甲醇、氨乙基磺酸、苯扎氯銨、乳酸鈉等)。其中，優(yōu)選葡萄糖，D-甘露醇、D-山梨醇等糖類，特別是葡萄糖。等滲劑的優(yōu)選用量10～300∶1(重量化)，其中1為本化合物的用量。
另外，在上述等滲劑中，以下幾種作為等滲劑使用時，水性液體制劑的pH優(yōu)選調(diào)整至3～45。這幾種等張試劑是硫酸鹽類、氯化物類、溴化物類、氫氧化物類、碳酸鹽類及其他類的煙酰胺、丙二醇、苯甲醇、氨乙基磺酸、苯扎氯銨、乳酸鈉等。
本化物物在水性溶液制劑中的合適濃度一般為0.01～0.07w/v％。作為溶媒的水例如可以使用注射用蒸餾水、滅菌純化水等。
本發(fā)明注射劑的制造能夠按下述方法進行。先將本化合物和等滲劑溶解于注射用蒸餾水中，根據(jù)需要加入穩(wěn)定劑、止痛劑等注射用添加劑并溶解、在用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整pH至3～5之后，按常規(guī)方法進行，例如用膜過濾器過濾，灌封于小瓶或輸液瓶內(nèi)。接著，蓋上專用橡膠塞。用蓋或鋁箔紙包裹瓶塞，通過蒸汽滅菌(100～130℃，約20～40分鐘)，最終能得到保存穩(wěn)定性好的成品。
上述防腐劑可例舉為苯扎氯銨等季銨鹽類、對羥基安息香酸甲酯、對羥基安息香酸乙脂等對羥基安息香酸酯類或山梨酸等。上述止痛劑可例舉為苯甲醇、丙二醇、碳酸氫鈉、硫酸鎂等。
本發(fā)明的水性液體制劑，例如作為靜脈用注射劑使用時，能夠用于治療念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉菌屬引起的深部真菌感染癥(真菌性血液癥、呼吸道真菌癥、真菌性腦膜炎、消化道真菌癥、尿道真菌癥)及淺表性真菌感染癥(口腔白色念珠菌癥、皮膚念珠菌癥、發(fā)癬菌病)等。
本發(fā)明的水性液體制劑作為注射劑用于深部真菌感染癥的治療時，其用量以本化合物計每次使用10～100mg，成人每天10～300mg，優(yōu)選為10～100mg，分1次或幾次給藥。
本發(fā)明通過實驗例、實施例進一步給予詳細說明，但并不限定于此。
實驗例1等滲劑的研究將本化合物50mg溶于100ml蒸餾水中，在其中加入0.9～5g等滲劑，溶解后灌封于具塞小瓶中(pH6～7)。將制成品在115℃ 30分鐘或100℃ 30分鐘(2次)條件下加熱滅菌。溶液中熱分解產(chǎn)物的含量用高效液相色譜法測定，計算出滅菌后熱分解產(chǎn)物的生成量。
表1表示使用等滲劑D-甘露醇、葡萄糖或氯化鈉(食鹽)時，熱分解產(chǎn)物的生成量。
表1

由表1可知，由于添加了等滲劑，熱分解產(chǎn)物的生成量減少。特別是添加葡萄糖時，熱分解產(chǎn)物大大減少。但是，仍有熱分解產(chǎn)物生成，而且從保存的穩(wěn)定性來看也很不充分。
實驗例2pH的影響將50mg本化合物溶于100ml蒸餾水中、添加等滲劑葡萄糖5g或氯化鈉0.9g、溶解后用pH調(diào)整劑無水磷酸氫二鈉及檸檬酸調(diào)pH，使成pH3、4、4.5、及5的溶液。過濾得到的溶液，灌封于具塞小瓶中，115℃ 30分鐘加熱滅菌。另外，使用氯化鈉的在121℃ 20分鐘滅菌。用高效液相色譜法測定溶液中本化合物的熱分解產(chǎn)物的量，計算滅菌后熱分解產(chǎn)物的生成量。結(jié)果見表2。
表2

由表2可知，在使用葡萄糖及pH在5時，只有1％以下的微量分解物生成。進而，在pH3，4及4.5，未見有熱分解產(chǎn)物的生成。另外，在使用氯化鈉的情況下，通過pH調(diào)整至5，滅菌后分解產(chǎn)物的生成量為1.8％，pH為4.5時，分解產(chǎn)物的生成量為0.1％以下，熱分解產(chǎn)物的生成受到抑制。進一步通過調(diào)整pH3、4，未見有分解產(chǎn)物的生成。由該結(jié)果證實，pH范圍特別優(yōu)選為3～4.5。另外，通過調(diào)整pH3～5，在使用葡萄糖或氯化鈉的任何一方時，溶液都顯示出隨時間變化的穩(wěn)定性。
實驗例3使用1.5～3％的葡萄糖和氯化鈉以外的等滲劑，按實驗例2同樣的方法制得溶液(pH4)在115℃ 30分鐘加熱滅菌該溶液。用高效液相色譜法測定溶液中本化合物的熱分解產(chǎn)物量，計算滅菌后熱分解產(chǎn)物的生成量。結(jié)果見表3。
表3

全都顯示出很好的穩(wěn)定性效果。
實施例1將500mg本化合物、50g葡萄糖、100mg無水磷酸氫二鈉及適量檸檬酸溶解于注射用蒸水中，調(diào)整至1000ml。在該溶液中加入無水磷酸氫二鈉或檸檬酸，調(diào)整溶液pH至3.5～4.5。過渡所得到的溶液，分裝于100ml具塞瓶中，蓋橡膠塞及用鋁箔包裹后，在115℃ 30分鐘滅菌。由此，得到注射劑(最終pH為4.27)。其中，每1小瓶注射劑含50mg本化合物。
實施例2使用下列各成分，并按照實施例1相同的方法能制得注射劑。其中每小瓶含本化合物50mg。滅菌溫度121℃，滅菌時間20分鐘(最終pH為4.01)。
本化合物 5000mgD-甘露醇 50.0g無水磷酸氫二鈉 100.0mg檸檬酸 適量(pH4)注射用蒸餾水 適量合計 1000ml實施例3使用下述成分，并按實施例1相同的方法能制得注射劑。其中每1小瓶含本化合物50mg。但滅菌溫度為121℃，滅菌時間20分鐘(最終pH3.90)。
本化合物 500mgD-甘露醇 9.0g無水磷酸氫二鈉100.0mg檸檬酸適量(pH3～4)注射用蒸餾水 適量共計 1000ml實驗例4穩(wěn)定性試驗對實施例1所得到的裝于小瓶中的注射液，進行了穩(wěn)定性研究(40℃，6個月)。其結(jié)果見表4。
表4

這樣，本發(fā)明的注射液在40℃，即使經(jīng)過6個月，也很穩(wěn)定。
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，能提供一種本化合物的水性溶液制劑、特別是適于靜脈給藥的注射劑。其中，該液體制劑或靜脈注射劑即使進行加熱滅菌，其分解產(chǎn)物的生成量也少，并且保存期穩(wěn)定性好。根據(jù)本發(fā)明制成的注射劑能夠用于治療以下各種真菌感染癥。這些真菌感染癥是念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬所引起的深部真菌感染癥(真菌性血液癥、呼吸道真菌感染癥、真菌性腦膜炎、消化道真菌感染癥、尿道真菌感染癥)及淺表性真菌感染癥(口腔念珠菌癥、皮膚念珠菌癥、發(fā)癬菌病)。
權利要求
1．一種水性溶液制劑，其pH為3～5，該制劑含有(R)-(-)-3-甲基-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4-(三氟甲基苯基)〕丁-2-醇或其藥學上可接受的鹽。
2．權利要求1的水性液體制劑，還含有等滲劑。
3．權利要求1或2的水性液體制劑，其pH為3～4.5。
4．一種靜脈給藥注射劑，由pH3～5的水性液體制劑組成，含有(R)-(-)-3-甲基-3-甲磺?；?1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-〔4-(三氟甲基)苯基〕丁-2-醇或其藥學上可接受的鹽和等滲劑。
5．權利要求4的靜脈用注射劑，pH為3～4.5。
全文摘要
一種水性液體制劑,pH為3～5,含有(R)－(－)－3－甲基－3－甲磺酰基－1－(1H－1,2,4－三唑－1－基)－2－[4－(三氟甲基)苯基]丁烷－2－醇或其屬藥上接受的鹽,以及一種由上述水性液體制劑組成的靜脈注射劑。
文檔編號A61K47/02GK1284873SQ9881378
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月21日 優(yōu)先權日1997年12月25日
發(fā)明者藤居恒雄, 馬場俊博 申請人:衛(wèi)福有限公司, 愛詩愛詩制藥株式會社