專利名稱：被含有一個氮原子的五、六或七元雜環(huán)取代的咪唑基烷基的制作方法
背景H3受體位點(diǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，而且目前是他們所感興趣的，例如參見West，Jr.等人“與鼠腦中H3組胺受體結(jié)合的(R)-α-[3H]甲基組胺的二次冪動力學(xué)”，《神經(jīng)化學(xué)》(Journal ofNeuochemistry)，第55卷第5期第1612-1616頁，1990；West，Jr.等人“兩種H3-組胺受體亞型的鑒定”，《分子藥物學(xué)》(MolecularPharmacology)，38610-613；和Korte等人“豚鼠中H3組胺受體的Na-甲基組胺的表征和組織分布”，《生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊》(Biochemical and Biophysical Research Communications)，第168卷第3期第979-986頁。
Arrang等人在US4767778(1988年8月30日公開)中公開了一種含有下式組胺衍生物的藥物組合物 其中R1、R2和R4各自代表氫或甲基，或者R1和R2一起代表亞甲基，而R3是氫、甲基或羧基，條件是R1、R2、R3和R4不同時為甲基?，F(xiàn)已公開該衍生物相當(dāng)于鼠腦中H3受體的完整激動劑，并且產(chǎn)生等同于組胺所誘導(dǎo)的釋放最大抑制作用(約60％)。也公開了組胺衍生物通過選擇性地刺激H3受體強(qiáng)烈地抑制組胺的釋放和合成。因此根據(jù)Arrang等人的發(fā)現(xiàn)，該衍生物看來能夠降低消化道和神經(jīng)、心血管和免疫系統(tǒng)中組胺的傳遞。Arrang等人公開了該衍生物可以用作具有鎮(zhèn)靜效果的藥、睡眠調(diào)節(jié)劑、抗驚厥劑、下丘垂體分泌調(diào)節(jié)劑、抗抑郁劑和腦部循環(huán)調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療。根據(jù)Arrang等人的發(fā)現(xiàn)，預(yù)期在各種變態(tài)反應(yīng)癥狀(例如哮喘)下炎癥信使釋放的抑制是由于肺部H3受體的刺激而導(dǎo)致的。還公開了抑制胃部組胺的釋放可能產(chǎn)生抑制分泌和抗?jié)兊男Ч?。根?jù)Arrang等人的研究，免疫反應(yīng)信使的釋放改變可能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
EP0197840的Derwent摘要86-273706/42公開了下式所示的咪唑衍生物 其中R1是H、甲基或乙基；R是H或R2；R2是1-6C烷基、胡椒基、3-(苯并咪唑酮-1-基)丙基、-CZ-NHR5或基團(tuán)(ⅰ) 其中n是0-3；X是一條鍵、O、S、NH、CO、CH=CH或基團(tuán)(ⅱ) R3是H、甲基、鹵素、CN、CF3或COR4；R4是1-6C烷基、3-6C環(huán)烷基或苯基(可以被甲基或F任意取代)；Z是O、S、NH、N-甲基或N-CN；而R5是1-8C烷基、3-6C環(huán)烷基(可以被苯基任意取代)、3-6C環(huán)烷基(1-3C)烷基、苯基(可以被甲基、鹵素或CF3任意取代)、苯基(1-3C)烷基、萘基、金鋼烷基或?qū)妆交酋；?。公開了這些化合物是治療精神病的藥。也公開了這些化合物能拮抗組胺H3受體并提高大腦組胺的更新速度。
US4925851的Derwent摘要90-184730/24中公開了2-或4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶化合物用作抑制淋巴瘤、肉瘤、骨髓瘤和白血病的抗腫瘤劑。該化合物具有如下通式 其中R是-CH2(CH2)m-Me、-CO-(CH2)m-Me或-CO-CMe2-R2；m是2-18；R2是H或甲基；R1是-(CH2)n-R3；n是0-13；R3是H、異丙基或叔丁基；不定基團(tuán)是在2-或4-位；條件是(1)R1中碳原子總數(shù)不超過13；和(2)R和R1中碳原子總數(shù)不超過25。
1993年6月24日公開的WO93/12107公開了下式化合物 或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中(A)m是選自1和2的整數(shù)；(B)n和p是整數(shù)，分別各自選自0、1、2、3和4，使得n和p之和是4，T是6元環(huán)；(C)R3和R4分別各自和T環(huán)中相同或不同的碳原子連接，要使得T環(huán)中只有一個R3基團(tuán)和一個R4基團(tuán)，而R1、R2、R3和R4分別各自選自(1)H；(2)C1-C6烷基；和(3)-(CH2)q-R6，其中q是1-7的整數(shù)，R6選自苯基、取代的苯基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)R7、-O(C)OR7、-C(O)NR7R8、CN和-SR7，其中R7和R8定義如下，所述取代的苯基中的取代基分別選自-OH、-O-(C1-C6)烷基、鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-CN和-NO2，其中所述取代的苯基含有1-3個取代基；(D)R5選自(1)H；(2)C1-C20烷基；
(3)C3-C6環(huán)烷基；(4)-C(O)OR7；其中R7′與下面定義的R7相同，只是R7′不是H；(5)-C(O)R7；(6)-C(O)NR7R8；(7)烯丙基；(8)炔丙基；和(9)-(CH2)q-R6，其中q和R6定義同上，當(dāng)q等于1時，R6不是OH或SH；(E)R7和R8分別各自選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；(F)虛線(---)表示當(dāng)m是1，n不是0，p不是0時可以任意存在的雙鍵，以及如果所述雙鍵存在，則R2不存在；以及(G)當(dāng)m是2時，對于每個m來說，各R1是相同或不同的取代基、各R2是相同或不同的取代基，R1和/或R2中的至少兩個取代基是H。
后兩篇文獻(xiàn)的權(quán)利要求是該化合物治療變態(tài)反應(yīng)和其他紊亂的應(yīng)用。
EP0428434A2以及WO96/29315和WO95/06037描述了許多化合物，且權(quán)利要求是它們用作H3受體(對抗劑)激動劑的應(yīng)用。上述文獻(xiàn)也包括了與該化學(xué)領(lǐng)域有關(guān)的綜述。
1996年8月16日申請的美國申請08/689951和1997年8月14日申請的美國申請08/909319公開了使用至少一種組胺H1受體對抗劑和至少一種組胺H3受體對抗劑相結(jié)合治療變應(yīng)性鼻炎的組合物。
考慮到本領(lǐng)域?qū)τ谟绊慔3受體的化合物的興趣，對H3受體有對抗活性的新化合物將對本領(lǐng)域作出頗受歡迎的貢獻(xiàn)。本發(fā)明正是通過提供具有H3對抗活性的新化合物而作出了這樣的貢獻(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物 或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是含有1-7個碳原子的直鏈烷基或含有2-4個碳原子的烯基或炔基；其中所述的烷基或烯基可以被至多2個(即1或2)R7基團(tuán)任意取代；n是0、1或2，m和p是0-4；當(dāng)m是0-4時，Y表示-SO2-；-CS-；-CO-；-CONR5-；-CO(CH2)wO-(其中w是1-4)；-COO-；-CON(OR5)-；-C(NR5)NR5-；-SO2NR5-或-CSNR5-；當(dāng)m是2-4時，Y表示上述所有的基團(tuán)，此外，當(dāng)m是0-4時，Y表示-CHOR5-；-O-；-NR5CONR5-；-NR5CO-；-MR5-；-OCONR5-；-NR5C(NR5)NR5-；-NR5CSNR5-；-NR5CS-或-NR5SO2-；-NR5C(O)O-；或-CSNR5-；每個R5獨(dú)立表示氫、烷基或芐基；R6表示芳基、雜芳基或環(huán)中含有1-3個雜原子的3-7元雜環(huán)，其中雜原子選自N、S和O，其中所述的R6基團(tuán)可以被1-3個如下定義的取代基任意取代；當(dāng)Y是-SO2-，那么除了上述基團(tuán)外R6還表示含有1-7個碳原子的烷基或-NR10R11，其中R10和R11分別選自H、烷基或三鹵代甲基；每個R1獨(dú)立為氫、烷基或三鹵代甲基；每個R7獨(dú)立選自氫、烷基、三鹵代甲基、苯基或芐基，其中所述苯基和芐基可以被1-3個分別選自烷基、鹵素、三鹵代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11的取代基任意取代，其中R10和R11定義同上。
本發(fā)明還提供了包括藥物學(xué)上可接受的栽體和有效量式Ⅰ化合物(或其鹽或溶劑化物)的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了治療變態(tài)反應(yīng)(例如哮喘)、炎癥、心血管病、低血壓、眼壓升高(例如青光眼，即降低眼內(nèi)壓力的方法)、睡眠失調(diào)(例如睡眠過度、嗜眠癥、發(fā)作性睡眠和失眠，如失眠癥)、胃腸道疾病、胃腸道能動性過強(qiáng)和能動性減弱以及酸性分泌過強(qiáng)的狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)活動減退和活動過強(qiáng)(例如激動和抑郁)和其他CNS紊亂(例如阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛)的方法，包括給需要這種治療的病人施用有效量的式Ⅰ化合物、其鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供了治療上呼吸道變態(tài)反應(yīng)的方法，包括施用有效量的式Ⅰ化合物或其鹽或溶劑化物，并結(jié)合或混合合適的H1受體拮抗劑。
發(fā)明的詳細(xì)描述除非另有說明，這里使用的術(shù)語定義如下烷基-表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈；低級烷基(包括低級烷氧基的烷基部分)-表示含有1-6個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈；環(huán)烷基-表示含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)，可以被1-3個分別選自低級烷基、三鹵代甲基和NR10R11的取代基任意取代，其中R10和R11定義同上；鹵素-表示氟、氯、溴或碘；芳基-表示含有6-14個碳原子和至少一個類苯環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)，碳環(huán)基團(tuán)上所有可取代的芳香碳原子均可能作為連接點(diǎn)，使所述的碳環(huán)基團(tuán)可以被1-3個各自選自如下的基團(tuán)任意取代鹵素、烷基、羥基、苯氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基(例如NR10R11，其中R10和R11分別選自氫、低級烷基或三鹵代甲基)、低級烷氧基、多鹵代低級烷氧基(例如OR10，其中R10如上面定義的)、多鹵代低級烷基(例如三鹵代甲基)、CN或NO2；優(yōu)選的芳基包括1-萘基、2-萘基和2，3-二氫化茚基，特別優(yōu)選苯基和取代的苯基；雜環(huán)-表示有至少一個O、S和/或N原子隔斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)的飽和和不飽和的非芳環(huán)有機(jī)基團(tuán)，其中碳環(huán)結(jié)構(gòu)由一個環(huán)或兩個稠環(huán)組成，每個環(huán)是3-7元環(huán)(例如5、6或7元環(huán))，其中環(huán)結(jié)構(gòu)含有2-8、優(yōu)選3-6個碳原子；例如2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，2-或3-哌嗪基，2-或3-嗎啉基，或2-或3-硫代嗎啉基；所述雜環(huán)基團(tuán)可以被1-3個分別選自烷基、三鹵代甲基和NR10R11基團(tuán)任意取代，其中R10和R11分別選自氫、烷基或三鹵代甲基，所述取代基與環(huán)上碳原子(可取代的碳原子)的連接要使得環(huán)上取代基總數(shù)為1-3；其中所述的雜環(huán)中含有氮原子，所述氮原子(即可取代的氮原子)可以被低級烷基(例如甲基)任意取代，例如N-甲基吡咯烷基；雜芳基-表示有至少一個O、S和/或N原子隔斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)和具有足夠數(shù)量的離域π電子以提供芳香特征的環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，其中芳香雜環(huán)含有2-14、優(yōu)選4-5個碳原子，例如2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噻唑基，2-或4-咪唑基，2-、4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基或3-或4-噠嗪基等；優(yōu)選的雜芳基2-、3-或4-吡啶基；所述的雜芳基可以被1-3個基團(tuán)任意取代，每個取代基分別選自烷基、鹵素、三鹵代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11，其中R10和R11分別選自氫、烷基或三鹵代甲基，所述取代基與環(huán)上碳原子(可取代的碳原子)的連接要使得環(huán)上取代基總數(shù)為1-3；DMF-代表N，N-二甲基甲酰胺；SEM-代表2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；THF-代表四氫呋喃；DMAP-代表二甲基氨基吡啶；DIPA-代表二異丙基胺；DMSO-代表二甲亞砜；DBU-代表二氮雜二環(huán)十一碳烯；DBN-代表二氮雜二環(huán)壬烷；LAH-代表氫化鋁鋰；FAB-代表快速原子轟擊；CI-代表化學(xué)離解；EI-代表電子碰撞；HOBT-代表1-羥基苯并三唑；EDCI-代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；LC／MS-代表液相色譜/質(zhì)譜；TFA-代表三氟乙酸；Tr-代表三苯甲基；和LRMS-代表低分辨率質(zhì)譜。
同樣，除非另有說明，下文描述的不同實(shí)施方案中的取代基如式Ⅰ中所定義。
優(yōu)選的化合物如式Ⅱ所示 其中q是1-7，m是0-4，n是0或1，p是0-4，Y選自-SO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CO-、-C(NH)NH-或-CO(CH2)wO-，或者當(dāng)m是2-4時，Y除了表示上述基團(tuán)外，還表示-NHCONH-、-O-或-NHC(NH)NH-；以及w、R1、R6和R7定義同上。優(yōu)選的R6是苯基或取代的苯基。
最優(yōu)選的式Ⅱ化合物，其中(1)q是1-4；(2)n是0或1；(3)m是0-4(更優(yōu)選0-3，再更優(yōu)選0-2)；(4)p是0-2；(5)Y是-CONH-、-CO-、-SO2-、-CO(CH2)2O-或-O-(當(dāng)m大于或等于2，即當(dāng)m是2-4時Y也可以是-O-)；(6)R6是苯基，其中所述的苯基可以被一個、兩個或三個分別選自鹵素、優(yōu)選氟或氯、CF3、C1-C4烷氧基、OCF3、NO2或NR10R11的基團(tuán)任意取代，其中R10和R11定義同上。
對于式Ⅱ化合物，R1和R7優(yōu)選是氫。
對于式Ⅱ化合物，優(yōu)選當(dāng)R6是單取代的苯基時，所述取代基在3-或4-位，且所述取代基選自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基；當(dāng)R6是二取代的苯基時，所述取代基在3，5-位，所述取代基相同并選自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基。
本發(fā)明的化合物包括，但不局限于 本發(fā)明的化合物還包括，但不局限于 本發(fā)明的某些化合物可以以不同異構(gòu)體形式(例如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包含所有這些以純的或混合物形式的異構(gòu)體，包括外消旋混合物。也包括烯醇形式。
式Ⅰ化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，含有藥物學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇等，這些溶劑化形式等同于本發(fā)明的非溶劑化形式。
本發(fā)明的某些堿性化合物也能形成藥物學(xué)上可接受的鹽，例如酸加成鹽。例如氮原子可以與酸形成鹽。合適成鹽的酸的實(shí)例是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機(jī)酸和羧酸。按照傳統(tǒng)的方法將游離堿與足夠量的酸接觸制備成鹽。通過用合適的稀堿性水溶液，如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫銨和碳酸氫鈉水溶液處理鹽再生成游離堿。
游離堿形式在某些物理特性方面多少不同于它們相應(yīng)的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解性，但是不同的是酸和堿的鹽則等同于本發(fā)明目的中相應(yīng)的游離堿形式。
所有這樣的酸和堿的鹽可以作為本發(fā)明范圍之內(nèi)的藥物學(xué)上可接受的鹽，所有酸和堿的鹽可以看作等同于本發(fā)明目的中相應(yīng)化合物的游離形式。
大量化學(xué)物質(zhì)已知具有組胺H1受體拮抗活性。許多有用的化合物可以分類為乙醇胺、乙二胺、烷基胺、吩噻嗪或哌啶。代表性的H1受體對抗劑包括，但不局限于阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定、氮_斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克利嗪、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也稱為SCH-34117)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、依氟三嗪(efletrizine)、非索非拉定(fexofenadine)、羥嗪、酮替芬、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪、米安色林、諾柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪、諾拉斯咪唑(norastemizole)、哌香豆司特(picumast)、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀(temelastine)、阿利馬嗪和曲普利啶。其他化合物能夠很容易地通過已知的方法測定其在H1受體中的活性，包括對分離出的天竺鼠回腸組胺的收縮反應(yīng)的特定阻斷。例如參見1998年2月19日公開的WO98/06394。
例如，本發(fā)明的H3拮抗劑能夠與選自下述的H1拮抗劑結(jié)合阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定、氮_斯汀(azelastine)、溴苯那敏、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏、氯馬斯汀、卡瑞斯汀(carebastine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也稱為SCH-34117)、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、非索非拉定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、諾拉斯咪唑(norastemizole)或特非那定。
同樣，例如本發(fā)明的H3拮抗劑能夠與選自下述的H1拮抗劑結(jié)合阿扎他定、溴苯那敏、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏、卡瑞斯汀(carebastine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也稱為SCH-34117)、苯海拉明、依巴斯汀(ebastine)、非索非拉定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)或諾拉斯咪唑(norastemizole)。
代表性的結(jié)合包括本發(fā)明的H3拮抗劑與氯雷他定(loratadine)、本發(fā)明的H3拮抗劑與去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、本發(fā)明的H3拮抗劑與非索非拉定(fexofenadine)和本發(fā)明的H3對抗劑與西替利嗪(cetirizine)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道所謂“上呼吸道”是指上部呼吸系統(tǒng)-即鼻子、喉嚨和相關(guān)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的化合物可以按照制備類似化合物領(lǐng)域中已知的合適的方法進(jìn)行制備，例如上述文獻(xiàn)中所描述的方法。
可以采用下面的方法制備式Ⅰ化合物。除非另有說明，反應(yīng)在合適的溫度下進(jìn)行使得反應(yīng)以合理的速率完成。
一般制備路線通常按照如下方法制備本發(fā)明的化合物首先提供如下通式的起始化合物 然后在下一步中與如下通式化合物反應(yīng)L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6隨后脫去保護(hù)基團(tuán)Z生成式Ⅰ化合物。
在上述通式中，R1、R6、R7、X、Y、m、n和p如上述式Ⅰ中所定義。L代表離去基團(tuán)如Cl、Br、I和OH的活化形式如OSO2CF3，各自獨(dú)立形成或原位形成。
下面反應(yīng)路線描述了所用方法的各步驟。
哌啶(n=1)的制備反應(yīng)路線1-X是-(CH2)1-7的化合物步驟1 將化合物1溶解于合適的溶劑，例如二氯甲烷中，并用格氏試劑，例如溴化乙基鎂處理，化合物1中(1)D是鹵素，優(yōu)選碘，(2)Z代表保護(hù)基團(tuán)，例如三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基等，和(3)R1可以是氫、烷基或三鹵代甲基。隨后加入合適的醛2(M=(CH2)0-6)生成化合物3。
步驟2 在步驟2中將化合物3溶解于有機(jī)溶劑，如二氯甲烷中，用叔胺堿，如三乙胺和?；呋瘎?，如二甲基氨基吡啶處理。隨后用乙酐處理生成式4化合物。
步驟3 在步驟3中，將化合物4溶解于合適有機(jī)酸，如乙酸中，在合適的催劑，如氧化鉑存在下、在16-60psi壓力下加氫生成化合物5。
反應(yīng)路線2-X是-(CH2)2-的化合物步驟1 在步驟1中，將化合物1溶解于合適的溶劑或選自醚類和二烷基胺溶劑的混合溶劑，優(yōu)選四氫呋喃/二異丙基胺中，化合物1中(1)D=鹵素，優(yōu)選碘，(2)Z代表保護(hù)基團(tuán)，例如三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基等，和(3)R2代表芐基或取代的苯基。加入式6化合物，隨后加入合適的催化劑，如二(三苯基膦)-二氯化鈀和碘化亞銅，在21-60℃的溫度下攪拌生成化合物7。
步驟2 在步驟2中，將化合物7溶解于合適的有機(jī)溶劑，或其混合物中(溶劑的例子包括二氯甲烷、甲醇和乙酸)并在16-60psi的壓力下使用催化劑，如鈀或氫氧化鈀，進(jìn)行氫化反應(yīng)制得化合物8。
步驟3 在步驟3中，將化合物8溶解于合適的醇，如甲醇中，并用幾滴鹽酸(1M)處理，在16-60psi的壓力下使用催化劑，如鈀或氫氧化鈀，進(jìn)行氫化反應(yīng)制得化合物5A。
反應(yīng)路線3-化合物10的制備 (其中R為基團(tuán)-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到HCl分子數(shù)(r)取決于化合物10中存在的堿基團(tuán)的數(shù)目。
將化合物5與L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6反應(yīng)生成化合物9。L是離去基團(tuán)，如Cl、Br、I和OH的活化形式，如單獨(dú)或就地生成的OSO2CF3。當(dāng)Y是-C(O)NH-、-OCO和-SO2-以及m是2時，化合物5與反應(yīng)劑如(CH2=CH)C(O)O(CH2)pR6、(CH2=CH)C(O)NR5(CH2)pR6和(CH2=CH)SO2(CH2)pR6反應(yīng)。
反應(yīng)在-78-200℃的溫度下、在合適的溶劑，如醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷和甲苯中進(jìn)行，其中含有或不含有合適的堿，如三乙胺、二異丙基氨基化鋰或氫化鈉。
當(dāng)Z是三苯基甲基時，在約25-100℃的溫度下，用酸，如HCl或HBr的稀溶液處理，將化合物9脫保護(hù)，生成化合物10。其它保護(hù)基團(tuán)通過本領(lǐng)域熟知的方法除去。
含有7元雜環(huán)的化合物制備反應(yīng)路線4-X是-CH2-的化合物步驟1 在步驟1中，在有機(jī)堿存在下、在0℃-約50℃的溫度下，在合適的有機(jī)溶劑中，將化合物11(按照類似于European J.Med.Chem.1979，14，157-164和Tetrahedron Letts.1990，31，933-936中列出的方法制備)與ZCl化合物反應(yīng)，生成化合物12。Z代表保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐酯基。合適的溶劑包括THF、醚或二噁烷等。合適的堿包括三乙胺等。
步驟2 在步驟2中，在0-100℃的溫度下、在合適的有機(jī)溶劑，如THF、醚或二噁烷等中，使用合適的還原劑，如BH3·SMe2等，將化合物12還原成醛13。
步驟3
在步驟3中，按照反應(yīng)路線1步驟1中的同樣方法，將化合物13與由碘代咪唑形成的格氏試劑反應(yīng)得到醇14。
步驟4 在步驟4中，在25-75℃的溫度下、在金屬催化劑和微量酸存在下，用H2在合適的極性有機(jī)溶劑中，將化合物14還原至化合物15。合適的溶劑包括MeOH、EtOH和i-PrOH，優(yōu)選EtOH，催化劑包括Pd/C或PtO2等。
步驟5 在步驟5中，在0-100℃、優(yōu)選25℃的溫度下，在合適的叔胺堿，如三乙胺存在下，并在合適的溶劑，如THF或醚等中，將化合物15與LR反應(yīng)，生成化合物16。R是-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6，L是如上面反應(yīng)路線3中所定義的離去基團(tuán)。
步驟6 按照類似于上面反應(yīng)路線3脫保護(hù)步驟中的方法進(jìn)行步驟6，制得化合物17。
反應(yīng)路線5-X是-(CH2)2-步驟1 在步驟1中，在-25-80℃的溫度下、在強(qiáng)堿存在下，將醛13與Wittig試劑在合適的醚溶劑中反應(yīng)，制得化合物19。合適的溶劑包括THF、醚或二噁烷等。強(qiáng)堿包括二異丙基氨基化鋰或鉀、或二(三甲基甲硅烷基)-氨基化鋰、鈉或鉀等。其它合適的堿包括在合適極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如DMSO中的NaH或KH。
步驟2 在步驟2中，在0-約80℃的溫度下，通過用稀無機(jī)酸，如HCl或HBr處理，將烯醇醚水解至醛20。然后按照類似于反應(yīng)路線4步驟3-6中所述的方法，可以將醛20轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
反應(yīng)路線6-X是-(CH2)3-至-(CH2)7- 醛20可以按照類似于反應(yīng)路線5中所述的方法轉(zhuǎn)化為醛21。然后按照類似于反應(yīng)路線4步驟3-6中所述的方法，將化合物21轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。類似的反應(yīng)順序可以應(yīng)用于化合物22和高級同系物中。
吡咯烷(n=0)的制備反應(yīng)路線7步驟1 其中n是0-5，R14代表低級烷基(例如甲基或乙基)。
在步驟1中，在合適的醚溶劑，如THF、醚或二噁烷等中，用強(qiáng)堿，如NaH、KH或二異丙基氨基化鋰等處理合適的Horner-Emmons試劑，如三甲基或三乙基膦?；宜狨?。然后在適合完成反應(yīng)的溫度下將膦酸酯負(fù)碳離子與醛23反應(yīng)30分鐘-24小時得到酯24。
步驟2
在步驟2中，在0-80℃、優(yōu)選25℃的溫度下，在胺堿，如DBU、DBN或三乙胺等、優(yōu)選DBU存在下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如乙腈或THF等中，將酯24與取代或未取代的硝基烷，如硝基甲烷或硝基乙烷反應(yīng)24小時，生成硝基酯25。
步驟3 在步驟3中，在25-80℃的溫度下，在合適的極性溶劑，如甲醇或乙醇等中，使用氫氣和合適的金屬催化劑，如Pd/C或Ra-Ni等，將硝基酯25中的硝基還原成胺。將得到的氨基酯在少量堿，如碳酸鉀等存在下、在至多80℃的溫度下和在合適的極性溶劑中加熱成環(huán)，形成內(nèi)酰胺，制得化合物26。
步驟4 在步驟4中，在0-80℃、優(yōu)選60℃的溫度下，將化合物26與合適的還原劑如LAH或BH3等、優(yōu)選LAH，在合適的溶劑，如THF、醚或二噁烷等中反應(yīng)30分鐘-24小時、優(yōu)選3小時，制得化合物27。
然后將化合物27與通式為L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6的化合物反應(yīng)，隨后按照類似于上面反應(yīng)3中列出的方法進(jìn)行脫保護(hù)處理。
起始化合物式23是已知的化合物，或者可以按照本領(lǐng)域熟知的方法獲得，例如通過制備上面化合物13、20和22中的步驟進(jìn)行制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易發(fā)現(xiàn)上述方法可以有幾種改變。例如，取代基R1和R7可以存在于原料中，或可以在該方法的任何方便的步驟中導(dǎo)入。
下面的實(shí)施例用于闡述、但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1步驟A 在-78℃下向含有草酰氯(13.8g，9.5ml，109mmols)的二氯甲烷(300ml)液燒瓶中滴加DMSO(19.9g，255mmols)。當(dāng)氣體停止放出后，將混合物攪拌8分鐘，然后加入含有醇28(10.0g，27.2mmols)的二氯甲烷(50ml)溶液。反應(yīng)在-78℃下保持50分鐘，加入三乙胺(45ml，255mmol)，用45分鐘將反應(yīng)加熱至室溫。反應(yīng)物用NH4Cl溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠(含有10-30％的二氯甲烷)色譜制得淺黃色油狀產(chǎn)物29(7.7g，77％)LRMS(Cl，M+H)=367。
在氮?dú)鈿夥障孪蚝蠳aH(95％，2.0g，79mmol)的燒瓶中加入無水THF(600ml)。通過注射器向該混合物中滴加三甲基膦?；宜狨?14.0g，77.5mmols)。觀察到氣體放出，并得到粘稠的白色混合物。用30分鐘將該混合物升溫至35℃，然后再冷卻至室溫。通過注射器將含有醛29(14.5g，39.6mmols)的無水THF(200ml)加入到反應(yīng)混合物中。TLC(40％EtOAc-Hex)顯示室溫下攪拌45分鐘后反應(yīng)完成。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取含水部分。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮得到固體，將該固體在Et2O-己烷(1∶2v/v)中重結(jié)晶得到5.9g純物質(zhì)。將母液通過硅膠(40％EtOAc-己烷---＞60％EtOAc)色譜又獲得7.7g物質(zhì)，產(chǎn)率共計81％。LRMS(Cl，M+H)=423.C28H26N2O2的CHN元素分析C，79.25；H，6.22；N，6.60實(shí)測值C，79.11；H，6.39；N，6.66。熔點(diǎn)=129-130.5℃。
步驟B 含有化合物30(11.0g，26.1mmols)的CH3CN溶液(300ml)中加入CH3NO2(29.3g，26ml，480mmols)，隨后加入DBU(5.1g，5.0ml，33.4mmols)。反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥罩袛嚢?8小時，其后通過TLC(40％EtOAc-Hex)未觀察到原料。減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物直接通過硅膠(50％EtOAc-Hex---＞70％EtOAc)色譜法得到13.1g(粗產(chǎn)率＞100％)無色油狀產(chǎn)物。LRMS(Cl，M+H)=484。CHN元素分析(C29H29N3O4)C，72.03；H，6.04；N，8．69實(shí)測值C，72.06；H，6.34；N，8.66。熔點(diǎn)=97.5-99.5℃。
步驟C 將化合物31(2×5g，20.7mmols)溶解于無水EtOH-THF(60-20，v/v)溶液中。加入Ra-Ni(～2×5g)并用氫氣將Parr容器加壓至50psi。搖晃4-6小時后，TLC顯示還原生成氨基酯的反應(yīng)已經(jīng)完成(10％MeOH-EtOAc)。通過硅藻土過濾除去催化劑。減壓下蒸發(fā)得到氨基酯中間體，隨后通過在含有少量K2CO3的MeOH中回流3小時成環(huán)生成內(nèi)酰胺。過濾除去K2CO3并蒸發(fā)溶劑得到油狀物，然后通過硅膠(10％MeOH-CH2Cl2---＞10％MeOH+2％NH4OH)色譜法得到8.1g(92％)產(chǎn)物，為灰白色無定形固體。LRMS(Cl，M+H)=422。CHN元素分析(C28H27N3O×1.5摩爾H2O)C，74.91；H，6.57；N，9.36實(shí)測值C，74.76；H，6.17；N，9.14。熔點(diǎn)=171-173.5℃。
步驟D 室溫下向含有LAH(180mg，4.80mmols，10當(dāng)量)的THF(12ml)溶液中加入含有化合物32的THF溶液。用3小時將混合物加熱至60℃，然后冷卻至室溫。反應(yīng)通過加入固體Na2SO4×10H2O驟冷。20分鐘后加入5％NaOH(～1ml)使得粘稠的灰色混合物變?yōu)闊o色和均相。又過20分鐘后，混合物通過硅藻土過濾，濾餅用THF和MeOH洗滌。減壓下濃縮洗脫液，然后通過硅膠色譜法(10％MeOH-CH2Cl2---＞10％MeOH+2％NH4OH)得到168mg(73％)產(chǎn)物33，為濕潤的泡沫狀物。LRMS(Cl，M+H)=408。
步驟E 室溫下向含有化合物(+/-)33(315mg，0.774mmols)的CH2Cl2溶液(6ml)中加入Et3N(2ml，14.4mmols)，隨后加入對氯磺酰氯(215mg，1．09mmols)?；旌衔镌诘?dú)鈿夥罩袛嚢?1小時，然后蒸發(fā)至1/2體積，并通過硅膠色譜(1％MeOH-CH2Cl2---＞3％MeOH)，得到無定形白色固體。用己烷-丙酮研制隨后蒸發(fā)得到蓬松的白色泡沫狀物。LRMS(Cl，M+H)=582狀物。
步驟F 將化合物34進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)HCl脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物35的鹽酸鹽，為淺黃褐色固體。LRMS(Cl，M+H)=340。
實(shí)施例1A手性合成步驟A 在Parr震動器中，將含有36(2.0g)的乙醇(20ml)溶液和10％Pd/C(0.3g)在60psi下氫化24小時。然后過濾催化劑并減壓下蒸發(fā)濾液。將殘余的油溶解在二氯甲烷(20ml)中。向該溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2g)，然后加入4-二甲基-氨基吡啶(0.05g)。反應(yīng)混合物在70℃下攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)。然后將產(chǎn)物通過快速硅膠(50ml)色譜。用8％甲醇-二氯甲烷洗脫，并減壓蒸發(fā)得到無色油狀標(biāo)題化合物37(1.1g)，MS(Cl)m/e=146(M-56)。
步驟B 在冰浴中冷卻含有化合物37(1.1g)和三乙胺(0.84ml)的二氯甲烷溶液，并在攪拌下滴加含有甲磺酰氯(0.47ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。反應(yīng)混合物攪拌1小時然后用水洗滌，以硫酸鈉干燥并通過硅膠塞過濾。蒸發(fā)濾液得到甲磺酸酯37a，然后將其溶解于含有碘化鈉(1.6g)的丙酮(30ml)中。在油浴(70℃)中將反應(yīng)混合物攪拌下加熱24小時然后冷卻。過濾除去不溶的鹽并減壓下蒸發(fā)濾液。將殘留產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中并用水洗滌，硫酸鈉干燥并通過硅膠塞過濾。減壓下蒸發(fā)濾液得到油狀標(biāo)題化合物38(1.53g)，MS(FAB)m/e 280(MH)+。
步驟C 在油浴(90℃)中將含有化合物38(1.53g)和三苯基膦(1.9g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)加熱24小時。然后減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留產(chǎn)物通過快速硅膠(50ml)色譜。用10％甲醇-二氯甲烷洗脫并減壓蒸發(fā)得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物39(1.56g)，MS(FAB)m/e=446(M)+。
步驟D 在-78下將2.5M丁基鋰的己烷溶液(0.9ml)加入到含有化合物39(1.0g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。然后將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，將形成的溶液再冷卻至-78℃，然后加入含有醛(0.38g)的四氫呋喃(5ml)溶液。過濾反應(yīng)混合物并減壓下蒸發(fā)濾液。將得到的粗產(chǎn)物通過快速硅膠(50ml)色譜。用5％甲醇-二氯甲烷洗脫，減壓蒸發(fā)后得到白色粉末狀標(biāo)題化合物40(0.34g)，MS(FAB)m／e=264(MH)+。
步驟E 將含有化合物40(0.32g)并含PtO(0.085g)的乙醇溶液(5ml)在大氣壓下氫化24小時。然后過濾去催化劑并減壓下蒸發(fā)濾液。得到的粗產(chǎn)物通過快速硅膠(30ml)色譜。用10％甲醇-二氯甲烷洗脫并減壓下蒸發(fā)，得到樹脂樹膠狀的標(biāo)題化合物41(0.23g)，MS(FAB)m/e=266(MH)+。
步驟F 將化合物41(0.1g)與4M HCl在二噁烷(2ml)中攪拌30分鐘，然后減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘留產(chǎn)物溶解在甲醇(2ml)中，攪拌溶液同時加入Biorad AG 1-X8(OH-形式)離子交換樹脂，直至溶液的pH值在8以上。過濾除去樹脂，然后蒸發(fā)濾液得到樹脂樹膠狀的標(biāo)題化合物42(0.061g)，MS(Cl)m/e=165(MH)+。
按照類似的方法獲得R-對映異構(gòu)體。
實(shí)施例2步驟A 室溫下向含有實(shí)施例1步驟D得到的化合物33(600mg，1.48mmols)的MeOH溶液中加入丙烯酸甲酯(0.300ml，3.33mmols)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后加熱至60℃過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物直接通過硅膠(5％MeOH-CH2Cl2---＞10％MeOH)色譜，制得574mg(78％)化合物43，為灰白色固體。LRMS(Cl，M+H)=494。
步驟B 在0℃下向含有對氯苯胺(0.160g，1.25mmols)的甲苯(5ml)溶液中加入三甲基鋁(0.700ml，在甲苯中濃度為2M)。0℃下攪拌混合物15分鐘并室溫下攪拌40分鐘。然后在0℃下向苯胺配合物中加入化合物43的甲苯-CH2Cl2溶液(10ml，1∶1，v/v)。30分鐘后，用3小時將混合物加熱至80℃，然后在室溫下靜置過夜。反應(yīng)通過加入固體Na2SO4×10H2O、隨后加入MeOH驟冷。攪拌20分鐘后，混合物通過硅藻土過濾然后減壓濃縮。以硅膠色譜法(10％MeOH-EtOAc---＞含有1％NH4OH的15％MeOH)得到白色泡沫狀的624mg(97％)化合物44。Irms(Cl，M+H)=589。
步驟C 向含有前面步驟中化合物44的二噁烷(10ml)溶液中加入4M HCl-二噁烷(2×2ml)溶液，并用6小時將混合物加熱至80℃。將該混合物冷卻至室溫，并減壓下蒸發(fā)得到樹膠狀的泡沫。用乙醚(3×10ml)淋洗該殘余物并潷析出上層清液。將該產(chǎn)物高真空下放置，得到黃褐色固體化合物45(400mg二鹽酸鹽)。MS(Cl)347(M+1)。
實(shí)施例3步驟A 將溴化乙基鎂(23ml，69.1mmol，乙醚中濃度為3M)滴加到0℃、含有4-碘-三苯基甲基咪唑(25.1g，57.6mmol)的二氯甲烷(280ml)溶液中。混合物在0℃下攪拌30分鐘，移去冷卻浴并將得到的黃色溶液室溫下攪拌60分鐘。滴加4-吡啶-甲醛(6.1ml，63.4mmol)。反應(yīng)物變得非常粘稠。將反應(yīng)混合物的小等分樣在乙酸乙酯和飽和氯化銨中分配。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)顯示原料已消耗。用飽和氯化銨驟冷反應(yīng)。將得到的混合物溶解于二氯甲烷(需要～1.5L)中，并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷萃取。合并萃取液并用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并在足夠的硅膠上濃縮，以致于得到自由流動粉末。將該粉末裝入預(yù)先裝有10％甲醇/二氯甲烷的色譜柱中。用同樣的溶劑洗脫得到22.5g(93％)白色固體化合物47。
NMR1H(400MHz，CDCl3)8.56(2H，d，J=6.0Hz)，7.47(1H，d，J=1.4Hz)，7.36(11H，m)，7.13(6H，s)，6.63(1H，s)，5.79(1H，s)，4.43(1H，s).MS(Cl)418(M+1，26)，243(100)，167(45)。
步驟B 將乙酐(9.7ml，51.4mmol)加入到含有化合物47(21.4g，51.1mmol)、三乙胺(35.6ML，255.7mmol)和二甲基氨基吡啶(0.13g，1.0mmol)的二氯甲烷(800mL)的室溫懸浮液中。將該懸浮液攪拌過夜。最后所有固體均溶解。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)顯示原料已消耗。將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀釋并用飽和氯化銨和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液并將得到的殘余物與甲苯共沸(3×)(除去殘余的乙酸和乙酐)得到22.8g(97％)白色固體化合物48。
NMR1H(400MHz，CDCl3)8.61(2H，d，J=6.1Hz)，7.46(1H，d，J=1.4Hz)，7.38(11H，m)，7.15(6H，s)，6.83(1H，s)，6.80(1H，s)，2.20(3H，s)。
步驟C 將化合物48溶解于溫?zé)岬囊宜?100mL)中，并轉(zhuǎn)移到Parr氫化瓶中，用氮?dú)獯迪?。加入氧化鉑(1.13g，4.96mmol)。在60psi下將得到的混合物在Parr氫化裝置中氫化過夜。將一小部分在1N NaOH和乙酸乙酯中驟冷。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)顯示原料已消耗和低級Rf產(chǎn)物的形成。將該混合物再氫化一天。TLC顯示原料消耗?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾并濃縮。加入1N氫氧化鈉和二氯甲烷使得該殘余物在其中分層。加入固體氯化鈉改進(jìn)分離并用二氯甲烷萃取該混合物。合并萃取液并用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥并在足夠的硅膠上濃縮以致于得到自由流動粉末。將該粉末裝入預(yù)先裝有二氧化硅和10％甲醇/二氯甲烷的色譜柱中。用5％NH4OH(濃)/10％甲醇/85％二氯甲烷洗脫，得到15.9g(79)白色玻璃狀的化合物49。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.33(10H，m)，7.14(6H，m)，6.51(1H，s)，3.04(2H，m)，2.57(2H，dd，J=2.4，12.1Hz)，2.44(2H，d，J=7.0Hz)，1.76(1H，m)，1.66(2H，d，J=12.5Hz)，1.10(2H，dd，J=3.7，12.4Hz)。MS(LC/MS)408(M+)步驟D (R是4-氯苯基)將4-氯苯磺酰氯(0.12g，0.56mmol)加入到含有49(0.21g，0.51mmol)和三乙胺(0.11ml，0.76mmol)的二氯甲烷(3ml)的室溫溶液中。將得到的混合物攪拌過夜。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)顯示原料消耗。將該溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥并過濾，在足夠的硅膠上濃縮以致于得到自由流動粉。將該粉末裝入預(yù)先裝有二氧化硅和二氯甲烷的色譜柱中。用二氯甲烷、然后用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.26g白色固體化合物50。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.68(2H，d，J=8.6Hz)，7.49(2H，d，J=8.5Hz)，7.32(10H，m)，7.12(6H，m)，6.49(1H，s)，3.74(2H，d，J=11.5Hz)，2.41(2H，d，J=7.0Hz)，2.24(2H，dd，J=2.36，11.8Hz)，1.69(2H，d，J=13.0Hz)，1.61(1H，m)，1.28(2H，dd，J=4.2，12.8Hz)。MS(LC/MS)582(M+)。
步驟E 將含有50(0.299g，0.56mmol)甲醇(6ml)和1N HCl(3ml)的混合物加熱至80℃。3小時后，混合物以小等分樣驟冷到1N氫氧化鈉和乙酸乙酯中。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)顯示原料消耗。將該混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘余物溶解于水和乙醚中并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。水層用乙醚洗滌。濃縮水層得到0.154g(75％)玻璃狀化合物51。
NMR1H(400 CD3OD)8.80(1H，d，J=1.4Hz)，7.75(2H，d，J=8.8Hz)，7.62(2H，d，J=8.8Hz)，7.32(1H，s)，3.77(d，J=11.8Hz)，2.66(2H，d，J=7.2Hz)，2.29(2H，DT，J=2.5，12.1Hz)，1.73(2H，d，J=11.7Hz)，1.60(1H，m)，1.32(2H，m)。MS(Cl)340(M+1)實(shí)施例4步驟A R是4-氯苯基。將1-3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.20g，0.68mmol)加入到含有49(0.21g，0.52mmol)、4-氯苯甲酸(O.07g，0.57mmol)、N-甲基嗎啉(O.17ml，1.56mmol)和羥基苯并三唑(0.08g，0.62mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)的溶液中。將得到的混合物攪拌過夜。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)顯示原料消耗。將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并過濾，在足夠的硅膠上濃縮以致于得到自由流動粉。將得到的粉末裝入預(yù)先裝有二氧化硅和10％甲醇/二氯甲烷的色譜柱中。用同樣的溶劑洗脫得到0.26g清澈的油。NMR顯示該產(chǎn)物中含有二甲基甲酰胺。將產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到0.237g(83％)化合物52。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.34(14H，m)，7.13(6H)，6.52(1H，s)，4.65(1H，m)，3.68(1H，m)，2.98(1H，m)，2.74(1H，m)，2.47(2H，d，J=7Hz)，1.96(1H，m)，1.70(2H，m)，1.16(2H，m)。MS(LC/MS)546(M+)。
實(shí)施例5步驟A R1是H和R2是4-氯苯基。將含有化合物49(2.0g，4.9mmol)和N-(4-氯苯基)丙烯酰胺(0.98g，5.4mmol)的甲苯(50ml)混合物加熱回流過夜。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)顯示原料消耗。將混合物冷至室溫，在足夠的硅膠上濃縮，獲得自由流動的粉末。所得粉末載于裝填有硅石和10％甲醇/二氯甲烷色譜柱上，以10％甲醇/二氯甲烷洗脫，接著再以5％氨(濃液)/10％甲醇/85％二氯甲烷洗脫，得到1.17g有微量雜質(zhì)的標(biāo)題化合物，及1.50g純的油狀化合物53。合并產(chǎn)率2.67g(92％)。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.46(2H，d，J=11.8Hz)，7.34(1H，s)，7.32(10H，m)，7.23(2H，d，J=11.8Hz)，7.14(6H，m)，6.55(1H，s)3.04(2H，d，J=15.3)2.68(2H，m)，2.51(4H，d，J=8.3Hz)，2.07(2H，t，J=14.7Hz)，1.80(3H，m)，1.28(2H，m)。MS (LC/MS)589(M+)。
實(shí)施例6 R是3，5-二氯苯基。將3，5-二氯苯基異氰酸酯(0.21g，11mmol)加入室溫的化合物49(0.3g，0.74mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。所得混合物攪拌過夜。TLC(5％氨濃液/10％甲醇/85％二氯甲烷)顯示原料消耗?；旌衔镉谧懔抗枘z上濃縮，得到自由流動粉末。得到粉末載于裝填有硅石和20％丙酮/二氯甲烷的色譜柱上。以20％丙酮/二氯甲烷洗脫，隨后再用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.37g(83％)化合物54，為白色固體。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.53(1H，m)，7.36(10H，m)，7.12(6H，m)，6.97(1H，m)，6.71(1H，m)，6.56(1H，s)，4.04(2H，d，J=17.3Hz)，2.86(2H，m)，2.52(2H，d，J=9.1Hz)，1.95(1H， m)，1.72(2H，d，J=17.1Hz)，1.16(2H，m)。MS(LC/MS)596(M+)。
實(shí)施例7步驟A 將三甲基鋁(1.2ml，24mmol，2M甲苯液)加入3-氯苯胺(0.10g，0.8mmol)的甲苯(7.5ml)0℃溶液中。5分鐘后撤去冷卻浴，混合物于室溫攪拌30分鐘。由導(dǎo)管加入化合物55(0.48g，0.1mmol)的甲苯(10ml)液。該混合物回流過夜。TLC(10％甲醇/85％二氯甲烷)顯示原料消耗。將混合物冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸鈉溶液使之驟冷。所得混合物攪拌過夜，以1N NaOH(3ml)使混合物變成堿性，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，以乙酸乙酯提取。合并提取液，以水和鹽分洗滌，以無水硫酸鈉干燥，以足量硅膠濃縮，得到自由流動粉末。將所得粉末載于裝填硅石和3％甲醇/二氯甲烷的色譜柱中，以3-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.31g(66％)化合物56，為白色泡沫狀物。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.71(1H，m) 7.29(12H，m)，7.14(6H，m)，7.05(2H，m)，6.55(1H，s)，3.04(2H，m)，2.68(2H，m)，2.51(3H，m)，2.09(2H，m)，1.81(2H，m)，1.58(2H，m)，1.3(2H，m)。MS(LC/MS)589(M+)。步驟B 將甲醇(18ml)和1N HCl(6ml)中的化合物56溫?zé)嶂?0℃。通過以1N氫氧化鈉和乙酸乙酯將反應(yīng)物一小份驟冷，而監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。以TCL(5％氨濃液/10％甲醇/85％二氯甲烷)顯示原料消耗。將混合物冷卻至室溫并濃縮。殘留物不全部溶于乙醚/水中，以1N NaOH將其調(diào)至堿性，以二氯甲烷稀釋，將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷提取，合并提取液，并用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾，在足夠的硅膠上濃縮得到自由流動粉末。將得到的粉末裝入預(yù)先裝有二氧化硅和10％甲醇/二氯甲烷的色譜柱中，以10％甲醇/二氯甲烷洗脫，再用5％氨濃液/10％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到清澈油狀標(biāo)題化合物。將該物再溶于二氯甲烷并用過量HCl(4M二噁烷)處理，真空濃縮，得到0.205g(44％)透明玻璃狀物的化合物57。
NMR1H(400 CD3OD)8.85(1H，s)，7.50(2H，d，J=11.4Hz)，7.40(1H，s)，7.05(2H，d，J=11.4Hz)，4.251(2H，s)，4.15(2H，t，J=7.5Hz)，3.46(2H，d，J=16.2Hz)，3.35(3H，m)，3.02(2H，t，J=16.2Hz)，2.95(6H，s)，2.74(2H，d，J=9.0Hz)，2.25(2H，m)，1.93(2H，d，)，1.60(2H，m)。MS(FAB)357(M+1)。
實(shí)施例8步驟A 將正丁基鋰(30.4ml，48.6mmol，己烷中濃度為1.6M)加入到含有二異丙基胺(6.63ml，50.6mmol)的-78℃的四氫呋喃(75ml)溶液中。30分鐘后，通過導(dǎo)管緩慢加入含有化合物58(7.5ml，40.5mmol的四氫呋喃(30ml)。反應(yīng)在-78℃下攪拌1．5小時，然后通過導(dǎo)管加入含有N-苯基三氟甲磺酰胺(15.3g，44.5mmol)的四氫呋喃(50ml)。將混合物加熱至室溫過夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)顯示原料消耗。加入三乙胺(以防止triflate在硅膠上酸水解)并將得到的混合物在足夠的硅膠上濃縮得到自由流動粉。將該粉末裝入預(yù)先裝有二氧化硅和20％乙酸乙酯/己烷的色譜柱中。用同樣的溶劑洗脫制得10.8g(83％)黃色油狀的59。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.30(5H，m)，5.73(1H，m)，3.63(2H，s)，3.13(2H，dd，J=3.0，6.4Hz)，2.72(2H，t，J=5.7Hz)，2.45(2H，m)。步驟B 將三甲基甲硅烷基乙炔(5.9ml，42.1mmol)加入到含有59(10.8g，33.7mmol)的四氫呋喃和二異丙基胺的3∶1混合物(50ml)的室溫溶液中。加入二氯二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(1.42g，2.0mmol)和碘化亞銅(Ⅰ)(1.1g，5.7mmol)。反應(yīng)物的顏色從紅色至棕色再變?yōu)楹谏?小時后，TLC(5％乙酸乙酯/己烷)顯示原料消耗。反應(yīng)用乙醚稀釋并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用水、3/1飽和氯化銨/氨水(濃)和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾，在足夠的硅膠上濃縮以致于得到自由流動粉末。將得到的粉末裝入預(yù)先裝有二氧化硅和10乙酸乙酯/己烷的色譜柱中。用同樣的溶劑洗脫制得6.1g(67％)黃色固體物60。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.35(5H，m)，6.14(1H，m)，3.63(2H，s)，3.08(2H，m)，2.63(2H，t，J=5.7Hz)，2.33(2H，m)，0.23(9H，s)。步驟C 將氟化四丁基銨(27ml，27.0mmol，四氫呋喃中濃度為1M)加入到含有化合物60(6.1g，22.5mmol)的四氫呋喃(100ml)的室溫溶液中。約2小時后，TLC(20％乙酸乙酯/己烷)顯示原料消耗。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并在足夠的硅膠上濃縮以致于得到自由流動粉。將得到的粉末裝入預(yù)先裝有二氧化硅和10乙酸乙酯/己烷的色譜柱中。用同樣的溶劑洗脫制得3.4g(76％)黃色固體61。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.36(5H，m)，6.17(1H，m)，3.65(2H，s)，3.11(2H，m)，2.91(1H，s)，2.64(2H，t，J=5.6Hz)，2.35(2H，m)。步驟D 將61(3.42g，17.3mmol)和1-三苯基甲基-4-碘代咪唑(6.3g，14.4mmol)溶解于四氫呋喃(100ml)和二異丙基胺(40ml)中。加入二氯二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(1.22g，1.7mmol)和碘化亞銅(Ⅰ)(0.4g，1.7mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)顯示原料消耗。反應(yīng)用二氯甲烷稀釋并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用水、3/1飽和氯化銨/氨水(濃)和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到7.02g(98％)淺黃色固體62。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.44(1H，d，J=1.1Hz)，7，40(14H，m)，7.18(6H，m)，7.06(1H，d，J=1.5Hz)，6.12(1H，m)，3.64(2H，s)，3.12(2H，m)，2.64(2H，t，J=5.7Hz)，2.39(2H，m)。MS(FAB)505(M+)。步驟E 將化合物62(7.0g，14.1mmol)溶解于四氫呋喃(250ml)、甲醇(200ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中并用氮?dú)獯迪?。加入Pd/C(1.0g)并在60psi的壓力下將得到的懸浮液在Parr裝置中氫化過夜。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)顯示剩余相當(dāng)量的原料。將混合物通過硅藻土過濾，加入新鮮的10％Pd/C并將混合物在60psi的壓力下在Parr裝置中再氫化兩天。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)顯示剩余相當(dāng)量的原料。加入20％Pd(OH)2/C(1．0g)和乙酸(60ml)，并將混合物在60psi的壓力下在Parr裝置中再氫化過夜。過濾混合物并濃縮。TLC(5％氨水(濃)/甲醇/二氯甲烷)顯示許多新色譜斑。將殘余物溶解于乙酸(75ml)中并加入20％Pd(OH)2/C(1.0g)，將混合物在50psi的壓力下氫化兩天。反應(yīng)通過硅藻土過濾并將濾餅用甲醇洗滌。濃縮濾液并將殘余物與甲苯(3×)共沸以除去殘余的乙酸。將該殘余物溶解于1N NaOH和二氯甲烷中，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并濃縮，制得6.8g琥珀色油。以硅膠色譜法用4％氨濃液/10％甲醇/86％二氯甲烷洗脫，得到0.7g(10％)化合物63。
NMR1H(400MHz，CD3Cl3)7.29(15H，m)，7.13(6H，m)，6.49(1H，s)，3.58(2H，m)，2.94(2H，m)，2.54(2H，t，J=8.0Hz)，1.98(2H)，1.66(2H，m)，1.54(3H，m)，1.29(2H)。步驟F 將化合物63(0.019g，0.054mol)溶解于甲醇(1ml)中，加入1MHCl(2滴)。用氮?dú)獯迪吹玫降娜芤海尤?0％Pd/C(0.005g)并將混合物以氫氣囊通H2攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌并濃縮得到0.0128g清澈的油。1HNMR分析顯示沒有發(fā)生反應(yīng)。將該油再溶解于甲醇(1ml)中，加入HCl(1滴)。用氮?dú)獯迪吹玫降娜芤海尤?0％Pd(OH)2/C(0.01g)并將混合物在氫氣囊中攪拌過夜。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌并濃縮得到0.0085g清澈的油狀化合物64。
NMR1H(400MHz，CD3OD)8.87(1H，s)，7.41(1H，s)，3.45(2H，m)，3.04(2H，m)，2.85(2H，m)，2.05(2H，m)，1.75(3H，m)，1.53(3H，m)。
然后使用化合物(64)生成式Ⅰ化合物，例如按照上述實(shí)施例中的步驟。
實(shí)施例9 市售六氫異煙酸乙酯用二叔丁基二碳酸酯保護(hù)，該乙酯用氫化鋁鋰還原，按照A.Villalobos在“醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志”(Journal of MedicinalChemistry)1994，37，2721-2734中所述的方法，用碘將中間體醇轉(zhuǎn)化為所需的碘化物69。
在500ml圓底燒瓶中裝入碘化物69(10.0g，30.75mmol)、三苯基膦(16.9g，64.6mmol)和150mL乙腈。
將該溶液回流下加熱16小時，冷卻至室溫然后真空濃縮成黃色油。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法進(jìn)一步純化，使用4∶1己烷∶乙酸乙酯-100％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，最后用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫得到鏻鹽70(7.13g)，產(chǎn)率為40％。
在500mL圓底燒瓶中裝入鏻鹽70(7.13g，12.14mmol)、n-三苯甲基咪唑-甲醛(4.5g，13.14mmol)和250mL干燥的四氫呋喃，將反應(yīng)混合物冷卻到4℃。滴加叔丁醇鉀(14ml，在二噁烷中濃度為1M，14mmol)并將該溶液緩慢加熱至室溫，通過TLC監(jiān)測醛消失。4小時后再加入叔丁醇鉀(2.4mL，2.4mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)。共計16小時后，過濾反應(yīng)并將濾液濃縮成油。在硅膠柱上用己烷∶乙酸乙酯洗脫得到純烯烴72(3.2g)，產(chǎn)率為51％，為E/Z異構(gòu)體的混合物。
在500mL圓底燒瓶中裝入烯72(3.2g)、PtO2(0.75g)和150mL甲醇，并裝有帶有氫氣囊的三路塞。在氫氣中攪拌多相反應(yīng)物2小時。過濾催化劑并濃縮該濾液至油狀(3.2g)。將粗中間體再溶解于180mL二噁烷中并在室溫下用含有1MTFA的二噁烷(20mL，20mmol)處理24小時。用氫氧化鈉(1M)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至大于8，加入乙酸乙酯并分層。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮成半固體。將該粗產(chǎn)物通過色譜(二氯甲烷∶甲醇洗脫液)純化得到純的化合物73(1.8g，產(chǎn)率69％)。
實(shí)施例10 在氮?dú)鈿夥障孪蚝戌l鹽39(3.5g，6.11mmol)的燒瓶中加入無水THF(30mL)。該混合物冷卻至0℃并通過注射器滴加t-BuOK(1.0M溶液，8g，8mmols)。將得到的黃色混合物攪拌20分鐘，然后通過注射器加入含有3-碳醛(2.4g，6.55mmol)的8mLTHF溶液。反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時，然后加入NH4Cl溶液驟冷。含水部分用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜(40％EtOAc-己烷---＞60％EtOAc)得到2.6g(71％)化合物74。MS(electrosrpay，M+H)=534。
向溶解于甲醇的化合物74(2.3g，4.3mmol)中加入PtO2(0.4g)。氫氣囊放置在反應(yīng)混合物上方，在25℃下連續(xù)攪拌2-3小時。然后將反應(yīng)混合物在SiO2上進(jìn)行色譜處理(100％己烷遞增到75％EtOAc-己烷)除去催化劑得到純產(chǎn)物75，2.24g(97％)。MS(electrosrpay，M+H)=536。
在25℃下向含有化合物75(2.0g，3.7mmol)的二噁烷溶液中加入4MHCl-二噁烷(10mL)?；旌衔飻嚢杓s6小時，然后冷卻至0℃，加入5％NaOH使得pH為7。用EtOAc萃取混合物，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾濃縮得到1.14g(100％)化合物76。MS(electrosrpay，M+H)=436。
在80℃下再用4M HCl-二噁烷(5mL)處理76(200mg，0.46mmol)4小時，得到140mg化合物77。MS(Cl，M+H)=194。
按照類似于上述的步驟制備如下化合物。
質(zhì)譜數(shù)據(jù) 本發(fā)明化合物可以作為組胺H3受體的激動劑或拮抗劑。本發(fā)明化合物與H3受體的結(jié)合力可以通過如下方法加以證明H3受體結(jié)合試驗(yàn)該實(shí)驗(yàn)中H3受體的來源是天竺鼠腦。所用的動物重量為400-600g。使用Polytron在50mM Tris、pH7.5的溶液中勻化該組織。勻化緩沖液中組織的最終濃度為10％w/v。勻漿以1000xg離心10分鐘，除去組織的凝塊和碎屑。然后將得到的上層清液以50000xg離心20分鐘，為了沉積膜，隨后在勻化緩沖液中將該膜洗滌3次(每次50000xg，20分鐘)。冷凍該膜并在-70℃下保存直至使用。
將所有待試驗(yàn)的化合物溶解于DMSO中，然后在結(jié)合緩沖液(50mMTris，pH7.5)中稀釋使得最終濃度為2μg／ml ，其中含有0.1％DMSO。然后將膜(400μg蛋白)加入到反應(yīng)試管中。加入3nM[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol)或[3H]-N-甲基組胺(80Ci/mmol)開始溫育，并在30℃下培養(yǎng)30分鐘。過濾，從未結(jié)合的配體中分離出結(jié)合的配體，通過液體閃爍譜儀定量測定與膜結(jié)合的放射性配體的量。所有的培養(yǎng)均進(jìn)行一式二份，所有實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)誤差低于10％。連續(xù)地稀釋能夠抑制70％以上放射性配體與受體特殊結(jié)合的化合物以測定Kj(nM)。
化合物45、78、79、81-97和113-118的Kj范圍為0.1-220nM?；衔?5、79、81、82、83、84、86、87、88、89、91、94、96和116的Kj范圍為0.1-20nM。
本發(fā)明所述的化合物、惰性物、藥物學(xué)上可接受的栽體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包括約5-70％活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以作為固體劑型適合于口服。
為了制備栓劑，首先熔化低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯或椰子油的混合物，通過攪拌將活性成分均勻分散其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模子中，冷卻然后固化。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳濁液。可提及的例子是用于非腸道注射的水或水-丙二醇溶液。
液體形式的制劑也可以包括用于鼻內(nèi)施用的溶液。
適合吸入的氣霧劑可以包括溶液和粉末形式的固體，它們可以結(jié)合藥物學(xué)上可接受的載體，如惰性壓縮氣體。
還包括臨使用前可轉(zhuǎn)化為口服或腸胃外投藥的液體形式制劑的固體制劑。液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳濁液。
本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)皮膚傳送。經(jīng)皮膚的組合物可以采用乳膏、洗劑、氣霧劑和/或乳劑劑型，可以包括常用于該領(lǐng)域的基質(zhì)或儲藏型的透皮膏貼。
優(yōu)選口服化合物。
優(yōu)選藥物制劑是單位劑量形式。在此形式中，制劑分為含有適當(dāng)量活性組分、例如達(dá)到所需目的有效量的活性組分的單位劑量。
根據(jù)特殊使用，單位劑量制劑中活性化合物的含量將有所變化，或約0.1mg-1000mg，更優(yōu)選約1mg-500mg。
使用的實(shí)際劑量根據(jù)病人的需要和待治療病癥的嚴(yán)重程度會有所變化。用于具體情形的正確劑量的確定，屬于本領(lǐng)域技術(shù)范圍之內(nèi)。通常，開始用低于化合物最佳劑量的較小劑量治療。其后逐步少量增加劑量直至在此情形下達(dá)到最佳效果。為了方便，如果需要，將每天總的劑量分成幾份，并在一天中分批服用。
本發(fā)明化合物和其藥物學(xué)上可接受鹽的服用量和頻率將根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷有所調(diào)整，需要考慮如年齡、病人癥狀和體重以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素。通常推薦的劑量是每天口服1mg-2000mg、優(yōu)選10-1000mg，分成1-4份服用以減輕病癥。當(dāng)在劑量范圍內(nèi)服用時，化合物是沒有毒性的。
下面藥物劑型的例子含有本發(fā)明的化合物。這里使用的術(shù)語“活性化合物”是用來指式Ⅰ化合物或其鹽之一。在其藥物組合物，本發(fā)明的范圍不受所提供的實(shí)施例限制。藥物劑型實(shí)施例實(shí)施例A片劑
制備方法將第1和2項(xiàng)在合適的混合器中混合10-15分鐘。使該混合物與第3項(xiàng)一起造粒。如果需要，通過粗篩網(wǎng)(例如1/4”，0.63cm)碾磨潮濕的顆粒。干燥潮濕的顆粒。如需要，篩選干燥的顆粒并與第4項(xiàng)混合10-15分鐘。加入第5項(xiàng)并混合1-3分鐘。在一合適的壓片機(jī)上將混合物壓縮至合適的尺寸和重量。
實(shí)施例B膠囊劑
制備方法在一合適的混合器中將第1、2和3項(xiàng)混合10-15分鐘。加入第4項(xiàng)并混合1-3分鐘。在一合適的囊封機(jī)上將該混合物裝入合適的上下兩片的硬明膠膠囊中。
盡管本發(fā)明結(jié)合上述具體實(shí)施例已加以描述，但其許多替代、改變和變化對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。所有這些替代、改變和變化均落在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物 或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是含有1-7個碳原子的直鏈烷基或含有2-4個碳原子的烯基或炔基；其中所述的烷基或烯基可以被至多2個R7基團(tuán)任意取代；n是0、1或2，m是0-4；p是0-4；當(dāng)m是0-4時，Y表示-SO2-；-CS-；-CO-；-CONR5-；-CO(CH2)wO-(其中w是1-4)；-COO-；-CON(OR5)-；-C(NR5)NR5-；-SO2NR5-或-CSNR5-；當(dāng)m是2-4時，Y表示上述所有的基團(tuán)，此外當(dāng)m是0-4時，Y表示-CHOR5-；-O-；-NR5CONR5-；-NR5CO-；-NR5-；-OCONR5-；-NR5C(NR5)NR5-；-NR5CSNR5-；-NR5CS-或-NR5SO2-；-NR5C(O)O-；或-CSNR2-；每個R5獨(dú)立表示氫、烷基或芐基；R6選自(1)芳基，(2)雜芳基，(3)3-7元雜環(huán)基團(tuán)，(4)含有1-3個分別選自烷基、鹵素、三鹵代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11取代基的取代芳基，其中R10和R11獨(dú)立選自H、烷基或三鹵代甲基，(5)含有1-3個分別選自烷基、鹵素、三鹵代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11取代基的取代雜芳基，其中R10和R11定義同上；或(6)含有1-3個分別選自烷基三鹵代甲基或NR10R11取代基的取代雜環(huán)基，其中R10和R11定義同上，所述取代基與環(huán)上碳原子連接，使得環(huán)上取代基的總數(shù)為1-3；其中雜環(huán)含有可取代的氮原子，所述氮原子可以被低級烷基任意取代；當(dāng)Y是-SO2-，那么除了上述基團(tuán)外R6還表示含有1-7個碳原子的烷基或基團(tuán)-NR10R11，其中R10和R11定義同上；每個R1獨(dú)立選自氫、烷基或三鹵代甲基；每個R7獨(dú)立選自氫、烷基、三鹵代甲基、苯基或芐基，其中所述苯基和芐基可以被1-3個分別各自選自烷基、鹵素、三鹵代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11的取代基任意取代，其中R10和R11定義同上。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物 其中q是1-7；m是0-4；n是0或1；p是0-4；當(dāng)m是0-4時，Y選自-SO2-，-SO2NH-，-CONH-，-CO-，-C(NH)NH-或-CO(CH2)wO-；以及當(dāng)m是2-4時，Y代表上述所有基團(tuán)，此外當(dāng)m是0-4時，Y代表-NHCONH-、-O-或-NHC(NH)NH-；而w、R1、R6和R7定義同上。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中q是1-4；m是0-3；p是0、1或2；Y是-CONH-、-SO2-或-CO-；R6是苯基或取代的苯基；每個R1分別各自選自H或烷基；每個R7分別各自選自H或烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中(1)n是0；(2)Y是-CONH-或-SO2-；(3)R6是(a)單取代的苯基，其中所述取代基在3-或4-位，所述取代基選自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基，或(b)二取代苯基，其中所述取代基在3，5-位，所述取代基相同并選自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基；以及(4)R1和R7是H。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中q是2。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自
7．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是1；Y選自-SO2-、-CONH-、-CO-或-CO(CH2)wO-；而當(dāng)m是2-4時，Y除了上述基團(tuán)外還選自-CHCONH-或-O-。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中(1)q是1或2；(2)n是1；(3)m是0-3；(4)p是0、1或2；(5)Y是-CONH-或-SO2-；(6)R6是(a)單取代的苯基，其中所述取代基在3-或4-位，所述取代基選自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基，或(b)二取代苯基，其中所述取代基在3，5-位，所述取代基相同并選自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基；而R1和R7是H。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中q是2。
10．一種包括藥物學(xué)上可接受的栽體和有效量的權(quán)利要求1化合物或其鹽或溶劑化物的藥物組合物。
11．治療變應(yīng)性反應(yīng)、炎癥、心血管疾病、低血壓、青光眼、睡眠失調(diào)、胃腸道疾病、胃腸道能動性過強(qiáng)和能動性減弱的狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)活動減退和活動過強(qiáng)、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛的方法，包括給需要這種治療的病人施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物。
12．治療上呼吸道變態(tài)反應(yīng)的方法，包括施用權(quán)利要求1化合物或其鹽或溶劑化物并與組胺H1受體拮抗劑相結(jié)合。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述H1拮抗劑選自氯雷他定(loratadine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、非索非拉定(fexofenadine)和西替利嗪(cetirizine)。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述H1拮抗劑選自氯雷他定(loratadine)或去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
15．權(quán)利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于治療變應(yīng)性反應(yīng)、炎癥、心血管疾病、低血壓、青光眼、睡眠失調(diào)、胃腸道疾病、胃腸道能動性過強(qiáng)和能動性減弱的狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)活動減退和活動過強(qiáng)、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛。
16．權(quán)利要求1化合物或其鹽或溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物與已制得的用作組胺H1受體拮抗劑的藥物結(jié)合使用，所述結(jié)合用于治療上呼吸道變態(tài)反應(yīng)。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述H1拮抗劑選自氯雷他定(loratadine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、非索非拉定(fexofenadine)和西替利嗪(cetirizine)。
18．根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述H1拮抗劑選自氯雷他定(loratadine)或去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
19．權(quán)利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物用于治療變應(yīng)性反應(yīng)、炎癥、心血管疾病、低血壓、青光眼、睡眠失調(diào)、胃腸道疾病、胃腸道能動性過強(qiáng)和能動性減弱的狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、中樞神經(jīng)活動減退和活動過強(qiáng)、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛的應(yīng)用。
20．權(quán)利要求1化合物或其鹽或溶劑化物與組胺H1受體拮抗劑相結(jié)合用于治療上呼吸道變態(tài)反應(yīng)的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。也公開了包括藥物學(xué)上可接受的載體和有效量的式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。還公開了治療變應(yīng)性反應(yīng)(例如哮喘)、炎癥、低血壓、眼內(nèi)壓力升高(例如青光眼),即降低眼內(nèi)壓力的方法、睡眼失調(diào)、胃腸道能動性過強(qiáng)和能動性減弱以及酸性分泌的狀態(tài)、中樞神經(jīng)活動減退和活動過強(qiáng)(例如激動和抑郁)和其他CNS紊亂(例如阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、肥胖和偏頭痛)的方法,包括給需要這種治療的病人施用有效量的式(Ⅰ)化合物。還公開了治療上呼吸道變態(tài)反應(yīng)的方法,包括施用式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物并與H
文檔編號A61K31/454GK1285828SQ98812984
公開日2001年2月28日 申請日期1998年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月7日
發(fā)明者W·D·瓦卡羅, R·L·沃林, D·M·索洛蒙, R·G·阿斯蘭尼亞, J·J·皮溫斯基, S·B·羅森布魯姆 申請人:先靈公司