專利名稱：抑制肝癌發(fā)展和提高慢性肝dna病毒感染者存活率的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明得到了政府支持，獲得了國(guó)立變態(tài)和傳染病研究所的NO1-AI-35164基金資助。政府對(duì)本發(fā)明享有當(dāng)然的權(quán)利。
據(jù)估計(jì)，全世界有300，000，000，000以上的人受到HBV慢性感染。所以，HBV一直是一個(gè)世界范圍內(nèi)重要的健康問題。預(yù)防方法包括給HBV感染高危個(gè)體接種。慢性HBV感染的治療包括給予某種藥物，有許多此類藥物。干擾素α-2b是治療慢性HBV感染使用最廣的藥物之一。雖然HBV是DNA病毒，它的復(fù)制卻用到逆轉(zhuǎn)錄酶。所以，對(duì)核苷及其類似物對(duì)HBV的抗病毒活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。例如，美國(guó)專利5，567，688揭示，2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃尿嘧啶，即“L(-)FMAU”，及其衍生物在人肝瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中具有體外抗HBV活性。美國(guó)專利5，631，239揭示，1-(2，3-雙脫氧-β-L-呋喃核糖)-5-氟胞嘧啶(即β-L-Fddc)及其衍生物在人肝瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中具有體外抗HBV活性。美國(guó)專利5,627，160揭示，1-(2，3-雙脫氫-雙脫氧-β-L-呋喃核糖)-5-氟胞嘧啶及其衍生物在人肝瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中具有體外抗HBV活性。美國(guó)專利5，486，520和5，532，246揭示，某些1，3-氧硫羥烷(oxathiolane)核苷酸類似物在感染鴨HBV的小鴨原代肝細(xì)胞培養(yǎng)物中具有體外抗HBV活性。美國(guó)專利5，559，100揭示用包含2-氨基嘌呤-9-β-D-2’，3’-雙脫氧-呋喃核糖苷的治療性核苷治療HBV感染。美國(guó)專利5，444，063描述某種β-D-二氧環(huán)戊基核苷類似物在培養(yǎng)細(xì)胞中具有體外抗HBV活性。
已知有一種β-L-(-)-核苷酸因與其它抗病毒藥物聯(lián)用具有抗人免疫缺陷病毒活性而被廣泛使用(參見美國(guó)專利5，627，186等)，即3TC。3TC的其它名稱有l(wèi)amivudine，L(-)-Sddc和2’，3’-雙脫氧-3’-硫-β-L-胞苷。已經(jīng)證實(shí)，3TC在體外具有抗HBV活性(Chang等，1996，J．Biol．Chem．26713938-13942)。此外，已經(jīng)在人HBV感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型(HBV感染的鴨和猩猩；Tyrrell等，1993，Clin．Invest．16B77)和HBV感染的人(Nowak等，1996，Proc．Natl．Acad．Sci．USA．934398-402；Benhamou等，Ann．Intern．Med．125705-712；Lai等，1997，Hepatology25241-4)中進(jìn)行了3TC治療的短期體內(nèi)研究。然而，已有報(bào)道稱和HIV一樣，HBV會(huì)形成對(duì)3TC的抗性。具體地說，在從肝移植患者分離的HBV中，是HBVDNA聚合酶活性部位內(nèi)一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代造成了3TC抗性(Tipples等，1996，Hepatology 24714-717；Ling等，1996，Hepatology 24711-713)。這些短期體內(nèi)研究不能評(píng)價(jià)3TC預(yù)防人HBV感染者發(fā)生相關(guān)性肝細(xì)胞癌(HCC)的作用。
已有人提出，一種β-L(-)-核苷類似物，β-L(-)-二氧戊環(huán)-胞苷或L(-)-OddC，因?yàn)榫哂畜w外抗HepG2細(xì)胞活性，所以是抑制HBV感染患者中肝細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)的有希望的候選藥物。還有，與胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)不同，L(-)-OddC在裸鼠體內(nèi)顯示出抗HepG2細(xì)胞的有效活性(Bridges和Cheng，第9章，Progress in LiverDiseases，1995，eds．J．L．Boyer和R．K．Ockner，publs．W．B．Saunders Co)。L(-)-OddC區(qū)別于其它β-L(-)-核苷以及之所以可能成為抗癌藥物的特性在于L(-)-OddC在體外對(duì)細(xì)胞(CEM細(xì)胞)具有極強(qiáng)毒性(Bridge和Cheng，1995，同上)。
這樣，因?yàn)樵S多人患有慢性HBV感染，因?yàn)楦渭?xì)胞癌仍然是人類最常見的癌癥之一，所以，仍然需要一種方法在HBV感染者中抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)展和生長(zhǎng)。


圖1顯示安慰劑組(●)和治療組(○)的平均體重。
圖2A顯示安慰劑組(●)和治療組(○)的平均血清ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)水平。
圖2B顯示安慰劑組(●)和治療組(○)的平均血清AST(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)水平。
圖3顯示安慰劑組(●)和治療組(○)的平均血清GGT(γ谷氨?；D(zhuǎn)肽酶)水平。
圖4顯示安慰劑組(●)和治療組(○)的平均血清淀粉酶水平。
圖5A顯示安慰劑組(●)和治療組(○)的平均血清病毒DNA水平。
圖5B顯示安慰劑組(●)治療組(○)的基因組等價(jià)的平均水平。
圖6顯示為期136周的研究中，治療組(○)和安慰劑組(●)中沒有發(fā)生肝細(xì)胞癌的百分比。
圖7顯示為期136周的研究中，治療組(○)和安慰劑組(●)的存活曲線。
“抗病毒藥物”在本說明書和權(quán)利要求書中指具有抗HBV活性的藥物。這些藥物包括但不限于干擾素；ddc；D4T(2’，3’-雙脫氫-2’，3’-雙脫氧胸苷)；L(-)-FTC；L(-)-Fddc；L(-)-FMAU；1-(2，3-雙脫氫-雙脫氧-β-L-呋喃核糖)-5-氟胞嘧啶；1，3-氧硫羥烷核苷類似物；2-氨基嘌呤-9-β-D-2’，3’-雙脫氧呋喃核糖苷；和β-D-二氧環(huán)戊基核苷類似物。
“預(yù)防有效量的3TC”在本說明書和權(quán)利要求書中指3TC的量能夠在HBV感染者中削弱或抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)展，但不會(huì)對(duì)接受治療者造成嚴(yán)重的毒性作用。決定3TC濃度的因素例如藥物溶解、吸收、排除和滅活的速度(穩(wěn)定性)，方劑和給藥方式；以及個(gè)體因素，例如體形、年齡和體重；以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，對(duì)于任何一個(gè)將接受長(zhǎng)期給藥治療的具體個(gè)體而言，可能需要根據(jù)個(gè)體需要，根據(jù)醫(yī)療行業(yè)有關(guān)給藥的指導(dǎo)調(diào)整給藥計(jì)劃。3TC可通過任何合適的途徑給予，例如以液體或固體的形式經(jīng)口服、胃腸外、靜脈、皮內(nèi)、皮下或局部給予?？紤]了以上因素，用于本發(fā)明方法的3TC濃度包括每日25mg至1000mg。已知顯示出抗HBV活性的人口服日劑量包括25mg，100mg，300mg (lai等，1997，同上；Dienstag等，1995，N．Engl．J．Med．3331657-61)和600mg(Benhamou等，1996，同上)。
本發(fā)明提供了一種在HBV感染者，尤其是感染HBV的人中，抑制肝細(xì)胞癌發(fā)展和生長(zhǎng)的方法。在后文用于說明本發(fā)明的實(shí)施例中，必需考慮以下概念。嗜肝DNA病毒科的成員在DNA序列、抗原結(jié)構(gòu)、形態(tài)外觀和復(fù)制策略上具有相似性。具體地說，土撥鼠肝炎病毒(WHV)和乙肝病毒(HBV)之間的種族發(fā)育關(guān)系比HBV與鴨肝炎病毒之間的更近，這體現(xiàn)在核酸同源性和免疫交叉反應(yīng)性(Rajagopalan等，1996，Antimicrob．Agents Chemother．40642-45)。此外，WHV和HBV的DNA聚合酶在最佳活性條件，和在體外受某些三磷酸核苷酸抑制的易感性方面，驚人地相似。所以，除鴨肝炎病毒之外，WHV已被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可為HBV的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br> 土撥鼠(Marmota monax)己被本領(lǐng)域技術(shù)人員作為認(rèn)可的人HBV感染動(dòng)物模型和用于研究抗病毒藥物體內(nèi)抗HBV效果的模型(Fourel等，1990，Antimicrob．Agents．Chemother．34473-75；Ikeda等，1994，J．Antimicrob．Chemother．3383-89)。除了HBV與WHV之間的相似性之外，和在HBV感染的人中觀察到的一樣，WHV感染的土撥鼠具有肝細(xì)胞癌高發(fā)病率(Rajagopalan等，1996，同上)。此外，已經(jīng)確定了3TC在土撥鼠內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)；這提供了將該治療藥物從土撥鼠模型升級(jí)到人的生理學(xué)基礎(chǔ)(參見，例如，Rajagopalan等，1996，同上)。
以下用于說明本發(fā)明的實(shí)施例代表了以WHV慢性感染的土撥鼠作為人慢性HBV感染體內(nèi)模型，跨越一生的3TC長(zhǎng)期治療的效果，包括3TC長(zhǎng)期治療的以下方面效果抗病毒活性和病毒對(duì)其產(chǎn)生抗性的可能性；與給藥相關(guān)的毒性；慢性肝??；肝細(xì)胞癌的預(yù)防或延遲。
實(shí)施例1本實(shí)施例顯示慢性感染土撥鼠的發(fā)育。所述土撥鼠是實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)的雌鼠和雄鼠的后代，親代生育時(shí)呈WHV感染標(biāo)記血清陰性。3日齡時(shí)，給各土撥鼠皮下接種100μl 10倍稀釋的WHV7-P-1土撥鼠肝炎病毒。3個(gè)月大時(shí)，土撥鼠經(jīng)檢測(cè)顯示為WHV表面抗原(WHs)陽(yáng)性；6個(gè)月大時(shí)，經(jīng)確認(rèn)仍為WHs抗原血癥。作為慢性感染的其他標(biāo)志，一生研究中的每個(gè)土撥鼠六月齡時(shí)檢測(cè)血清WHV DNA和抗WHV核心抗體都呈陽(yáng)性。3TC治療前，肝酶γ谷氨?；D(zhuǎn)肽酶(GGT)的血清活性基線水平經(jīng)測(cè)定低于5IU／L。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，挑選兩組每組20只7至8月齡慢性WHV攜帶者土撥鼠，分成治療組和對(duì)照組。每組根據(jù)性別和體重進(jìn)行區(qū)分。
實(shí)施例2本實(shí)施例說明用于治療慢性感染土撥鼠的3TC給藥方案。
起初，使用的是由Raymond F．Schinazi博士合成的3TC。后來使用市售3TC(Glaxo Wellcome出品)。3TC以水溶液形式口服給予治療組的每只土撥鼠。對(duì)照組的土撥鼠接受水作為安慰劑。為了確保被攝入，將水或3TC加入2-3ml半流質(zhì)飲食中，通過口飼注射器給予。研究過程中每次稱量土撥鼠時(shí)調(diào)整3TC或安慰劑的用量，以反映出體重的改變。治療組從研究開始至治療第42周口服接受的3TC劑量為5mg／kg體重／日。第42周之后，治療組接受的劑量是15mg／kg／日。
實(shí)施例3本實(shí)施例說明用3TC或安慰劑治療慢性感染土撥鼠對(duì)體重和治療后血樣各測(cè)定參數(shù)的作用。如圖1所示，在研究的前136周中，安慰劑組(●)治療組(○)的平均體重沒有區(qū)別。兩組都表現(xiàn)出體重的逐漸增加，第40周后略有下降，這符合正常的年節(jié)律。
在研究的前64周，治療(○)和安慰劑(●)兩組的ALT(圖2A)和AST(圖2B)平均血清水平都略有生高，但從第64周至第88周的升高更顯著。然后，在第96周和第104周，對(duì)照組的平均AST和ALT活性降低。在接受3TC的組中，可看到兩酶活性在第96周仍持續(xù)增強(qiáng)。然后，在第104周，3TC組的ALT和AST平均血清活性都下降。然后在第136周中，兩組的ALT和AST活性都再度升高。上述酶水平的升高通常與肝細(xì)胞損傷相關(guān)。所以，在兩組中看到的升高可能是由于溫和的門靜脈性和肝實(shí)質(zhì)性肝炎的緣故。
治療組除4只外的血清GGT活性都保持恒定；所以，治療組在研究中前72周平均血清GGT活性的穩(wěn)步升高(○；圖3)反映4只鼠體內(nèi)的HCC發(fā)展(用超聲波鑒定)。前50周，安慰劑組平均血清GGT活性的升高(●；圖3)反映有幾只發(fā)生了HCC。第50周后的降低反映安慰劑組中共有6只因晚期HCC死亡，它們升高的GGT活性不再計(jì)算在平均值內(nèi)。第72和第112周之間，對(duì)照組的平均血清GGT活性逐步升高，這與又有13只鼠發(fā)生HCC相關(guān)。第120周對(duì)照組平均血清GGT活性降低是因?yàn)樵诘?12周至120周之間GGT活性顯著升高的兩只鼠因HCC死亡。第128周和第136周，對(duì)照組的平均GGT活性再度升高，這與所有活著的7只對(duì)照鼠中HCC擴(kuò)大相關(guān)。3TC組的平均血清GGT活性在研究的前72周逐步升高，第72至96周，因10只鼠發(fā)生HCC而升高更快。3TC組第96至104周的平均血清GGT活性降低是因?yàn)?只接受治療的土撥鼠因晚期HCC死亡，它們升高的GGT活性不再計(jì)算在平均值中。3TC組的平均血清GGT活性在第104至136周逐步升高，這與5只土撥鼠發(fā)生HCC以及在第104周前發(fā)現(xiàn)的另3只接受治療的土撥鼠的腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)相關(guān)。
第80和88周，兩組的山梨醇脫氫酶(SDH)與堿性磷酸酶(AP)活性的平均血清活性都升高。然后，在第96和104周，兩組的平均活性都降低，這與HCC土撥鼠死亡或血清酶活性水平返回到低點(diǎn)相關(guān)。在136周的研究中，不論是3TC組還是對(duì)照組，平均血清膽紅素水平都沒有顯著升高。然而，有個(gè)別鼠的血清膽紅素值高于0．8mg／dl，這與2只接受安慰劑的鼠和2只接受3TC的鼠患晚期HCC相關(guān)。
3TC治療對(duì)總的血清蛋白、血清白蛋白、血尿氮、血清肌酐、血鈉、血鉀、血氯、血清無機(jī)磷、血糖或血膽固醇沒有明顯的影響。如圖4所示，在第40周至第60周，與治療組(○)相比，安慰劑組(●)的平均血清淀粉酶只略有升高。這略微的升高反映著安慰劑組中有4只因發(fā)生HCC致使該水平顯著升高。據(jù)記錄，在第90周至第100周，15只因晚期HCC死亡的對(duì)照鼠中有8只的淀粉酶升高，8只因晚期HCC死亡的3TC治療鼠中有4只升高。
在平均血細(xì)胞比容、平均分節(jié)中性粒細(xì)胞數(shù)或平均血小板數(shù)方面，治療組和安慰劑組之間沒有區(qū)別。
實(shí)施例4本實(shí)施例分析了3TC長(zhǎng)期治療慢性感染土撥鼠的抗病毒活性。如圖5A所示，從治療后第2周開始可以看到，3TC降低平均血清WHV DNA(圖5A)。圖5B根據(jù)一個(gè)WHV基因組的算得重量為3．09×1018g，將該數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成基因組當(dāng)量／ml血清。在3TC治療組中，血清WHV DNA持續(xù)下降，直至第12周，平均血清WHV DNA從治療前的142ng／ml降至7．22ng／ml，與治療前和對(duì)照水平相比的log降低約1．5。在安慰劑組中，這段時(shí)間內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)血清WHV DNA有可比性降低。然而，在第20至40周之間，3TC治療組的平均血清WHV DNA上升到34．5ng／ml。為了調(diào)查這一抗病毒作用的削弱和血清內(nèi)WHV DNA再現(xiàn)，分離出血清中的WHV DNA，用核酸擴(kuò)增進(jìn)行分析，看是否有已知發(fā)生于肝炎病毒DNA聚合酶基因內(nèi)(例如，編碼聚合酶YMDD基序的部分)的特異性突變證據(jù)。上述技術(shù)只檢測(cè)到野生型序列，沒有發(fā)現(xiàn)已知提供3TC抗性的突變。而且，對(duì)3TC治療的動(dòng)物進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，以排除藥物腸吸收下降或肝代謝增強(qiáng)造成抗病毒作用降低的可能性。然而，沒有發(fā)現(xiàn)在3TC治療動(dòng)物與非治療對(duì)照動(dòng)物之間存在顯著的藥代動(dòng)力學(xué)差異。
觀察到病毒再現(xiàn)后，在第42周，治療組的3TC劑量提高到15mg／kg／日。平均WHV DNA水平立即下降，在第56周降至0．84ng／ml。第60周和第88周，3TC治療組的平均血清WHV DNA水平在2．2-24．1ng／ml之間波動(dòng)，對(duì)照組則在92-133ng／ml之間波動(dòng)。第136周，3TC治療組的平均血清WHV DNA為37．3ng／ml，安慰劑組為88ng／ml。為了調(diào)查3TC治療動(dòng)物中的抗病毒作用削弱和血清內(nèi)WHVDNA再現(xiàn)，分離出血清中的WHV DNA，用核酸擴(kuò)增進(jìn)行分析，看是否有已知發(fā)生于肝炎病毒DNA聚合酶基因內(nèi)的特異性突變。上述技術(shù)沒有發(fā)現(xiàn)第46-54周有任何己知提供體內(nèi)3TC抗性的突變。然而，在第80周，來自3TC的4份樣品在WHV DNA聚合酶第565位氨基酸處發(fā)生突變。安慰劑組的該位置則都沒有突變。
實(shí)施例5本實(shí)施例評(píng)價(jià)用3TC長(zhǎng)期治療慢性感染的土撥鼠是否在接受治療的動(dòng)物中影響肝細(xì)胞癌的發(fā)展。從第24周起每隔2月進(jìn)行一次腹部超聲波，以在研究期間發(fā)現(xiàn)和跟蹤安慰劑組和治療組中肝細(xì)胞癌的發(fā)展。治療第72周后，發(fā)現(xiàn)3TC對(duì)肝病進(jìn)程和肝細(xì)胞癌發(fā)展具有顯著作用。至第72周，安慰劑組的11只動(dòng)物的超聲波圖都顯示與肝細(xì)胞癌診斷相符的損傷。11只經(jīng)超聲波圖檢測(cè)出腫瘤的土撥鼠中，6只經(jīng)死后或安樂死后尸檢確認(rèn)因爆發(fā)性肝衰竭而死。通常，安慰劑組的肝細(xì)胞癌較大，而且位于多肝葉上。相比之下，至第72周，治療組只有4只鼠的超聲波圖具有與肝細(xì)胞癌診斷相符的損傷。對(duì)其中一只的尸檢顯示，肝細(xì)胞瘤的發(fā)展顯著低于安慰劑組的肝細(xì)胞癌。至136周，對(duì)照組的全部18只鼠和3TC治療組的15只鼠中發(fā)生與HCC診斷相符的超聲波圖腫塊損傷。此時(shí)，根據(jù)超聲波檢查，仍有2只存活的3TC治療組動(dòng)物沒有患上HCC。至112周，所有存活的安慰劑組動(dòng)物都患上超聲波圖可測(cè)得的腫瘤。至136周，對(duì)照組中經(jīng)超聲波圖查出腫瘤的18只動(dòng)物中有14只死亡或安樂死，并死后證實(shí)HCC診斷正確。與此相比，超聲波查出肝細(xì)胞瘤的15只3TC治療鼠中8只死亡并被確認(rèn)。
圖6是治療組(○)與安慰劑組(●)經(jīng)超聲波檢測(cè)無HCC動(dòng)物的百分比對(duì)時(shí)間的Kaplan-Meier存活曲線。在發(fā)展成超聲波測(cè)得的腹部HCC的時(shí)間方面，治療組與安慰劑組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異(p＞0．05)。
3TC長(zhǎng)期治療顯著抑制HCC的發(fā)展與生長(zhǎng)是一個(gè)出人意料的結(jié)果，這有幾個(gè)原因。首先，3TC沒有諸如L(-)OddC之類潛在抗癌藥物所特有的強(qiáng)細(xì)胞毒性。例如本文的實(shí)施例3，所評(píng)價(jià)血液學(xué)參數(shù)的平均值都表現(xiàn)為正常，說明3TC沒有毒性。其次，如本文實(shí)施例4，3TC長(zhǎng)期治療過程中病毒再現(xiàn)所達(dá)水平反映盡管用3TC持續(xù)治療，病毒仍有慢性持續(xù)性。慢性持續(xù)性肝炎與HCC的發(fā)展相關(guān)。但是，雖然在3TC長(zhǎng)期治療過程中有上述病毒慢性持續(xù)性，接受3TC長(zhǎng)期治療的動(dòng)物的HCC發(fā)展和生長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著下降。根據(jù)持續(xù)的病毒效價(jià)，沒有料到3TC會(huì)抑制這些動(dòng)物中的HCC發(fā)展。
在研究的前96周，3TC治療組中沒有與HCC相關(guān)的死亡。3TC治療動(dòng)物與安慰劑處理動(dòng)物的HCC死亡率之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異(p＜0．01)。換言之，長(zhǎng)期3TC治療顯著升高了WHV慢性感染土撥鼠的存活率。圖7所示是3TC治療組(○)與安慰劑組(●)的Kaplan-Meier存活曲線。
以上，為了說明對(duì)本發(fā)明的特定實(shí)施方式進(jìn)行了詳細(xì)的描述。根據(jù)以上描述與說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過應(yīng)用、現(xiàn)有技術(shù)可不脫離本發(fā)明的基本構(gòu)思方便地就各種應(yīng)用對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改或采納，所以，這些修改都屬于后文權(quán)利要求的含義和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種在乙肝病毒慢性感染者中抑制肝細(xì)胞癌發(fā)展和生長(zhǎng)的方法，所述方法包括長(zhǎng)期給予慢性感染者預(yù)防有效量的3TC。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的3TC通過口服給予。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中3TC的量為每日給予25mg至1000mg。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，還包括與3TC一同給予患者至少一種其他抗病毒藥物。
5．根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其中3TC的量為每日給予25mg至1000mg。
6．根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，還包括與3TC一同給予患者至少一種其他抗病毒藥物。
全文摘要
一種在乙肝病毒慢性感染者中抑制肝細(xì)胞癌發(fā)展和生長(zhǎng)的方法,所述方法包括長(zhǎng)期給予慢性感染者預(yù)防有效量的3TC。此外,該方法還包括與3TC一同長(zhǎng)期給予具有抗乙肝病毒活性的其他抗病毒藥物。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1279610SQ98811335
公開日2001年1月10日 申請(qǐng)日期1998年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月25日
發(fā)明者B·C·坦南特, S·F·皮克 申請(qǐng)人:康奈爾研究基金會(huì)股份有限公司