專利名稱：非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于給予治療和/或預(yù)防有效量的非甾體抗炎藥物(以下縮寫為“NSAID物質(zhì)”)的口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型(multiple-units)組合物，以得到既相對(duì)快速或迅速起效的治療作用又在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持了治療活性的血漿濃度。該改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物至少包括兩個(gè)部分的復(fù)合型如第一部分和第二部分。第一部分包括設(shè)計(jì)為快速釋放所述藥物的獨(dú)立單位，第二部分包括設(shè)計(jì)為緩慢釋放所述藥物使該藥物能夠延遲和延長(zhǎng)釋放的獨(dú)立單位。一般而言，第二部分包括用設(shè)計(jì)為以這樣一種方式釋放藥物以在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)獲得維持治療活性的血漿濃度的持續(xù)釋放的包衣物包衣的復(fù)合型。通過適當(dāng)調(diào)節(jié)至少第一部分和第二部分的釋放分布圖來(lái)得到適合于一天一次或一天兩次給藥的組合物。技術(shù)背景通過給予較大劑量的常規(guī)配制的劑型，可將藥物水平在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持在高于治療血漿濃度的較低水平之上。然而，增加劑量不是一個(gè)合適的方法，因?yàn)檫@樣的劑量可產(chǎn)生毒性和不合乎需要的高的藥物水平?；蛘?，另一個(gè)方法是在一定的時(shí)間間隔給予藥物，導(dǎo)致了波動(dòng)的所謂峰谷效應(yīng)的藥物水平。該方法通常涉及幾個(gè)潛在的問題，如大的峰(毒性效應(yīng))和谷(非活性藥物水平)效應(yīng)，并且缺乏患者的順應(yīng)性，導(dǎo)致藥物治療無(wú)效或失敗，然而，如果使用常規(guī)片劑在高于治療水平上維持該血漿濃度平穩(wěn)，那么如果該活性物質(zhì)不是非常頻繁地給藥的話，就需要不可接受的高的日劑量。
已知控制釋放組合物是設(shè)計(jì)用來(lái)快速釋放總藥物劑量的一部分。其載荷的劑量為將根據(jù)該藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)盡可能快的提供所要求的藥理學(xué)反應(yīng)的藥物的劑量。通常，這樣的或多或少?gòu)?fù)雜方式的組合物由持續(xù)釋放部分和其要么含有不定量藥物要么以相同的方式釋放該藥物的部分組成，好像已將該藥物配制為普通制劑(如以正常片劑或顆粒劑的形式)。如在1995年6月1日公布的WO95/14460(Euroceltique S.A.)中描述了這樣的其起初釋放大量治療藥物并隨后在基本上恒定的速率下釋放該藥物的組合物。在此文中所描述的組合物涉及持續(xù)釋放的阿片樣物質(zhì)制劑，該制劑包括許多在持續(xù)釋放的基質(zhì)當(dāng)中含有活性成分的或者用含有延遲材料的持續(xù)釋放的包衣物包衣的基質(zhì)。然后將該持續(xù)釋放珠粒用速釋形式的阿片樣物質(zhì)包衣，或者在這種情況下該組合物以明膠膠囊的形式存在，通過在膠囊中包含足夠量的阿片樣物質(zhì)以把一定量的游離阿片樣物質(zhì)(即直接包括該阿片樣物質(zhì)并且尚未加工成為具體的制劑如通過藥學(xué)上可接受的賦形劑)混入該明膠膠囊中。在另一個(gè)可替代的方法中，該明膠膠囊本身可用速釋層阿片樣物質(zhì)包衣。
通常，其已被描述為使藥物能速釋以及該藥物持續(xù)釋放該類組合物的基本原理是把傳統(tǒng)的制劑方法(如i)對(duì)于未包衣的片劑其在水中具有崩解時(shí)間最大為大約15分鐘的普通片劑，參照Ph.Eur.(對(duì)于包衣片劑或膠囊劑來(lái)說要求崩解時(shí)間最大為30分鐘)、ii)傳統(tǒng)配制的顆粒劑或iii)該藥物本身的松散散劑)與控制釋放的方法結(jié)合在一起。通過如此操作，該組合物的速釋部分用于以相當(dāng)于普通片劑制劑等的方式釋放該藥物，并且上下文中的術(shù)語(yǔ)“迅速”意指表示該藥物的釋放比來(lái)自持續(xù)釋放組合物的釋放更快。該速釋并不是指比傳統(tǒng)的或普通的組合物更快。
特別是在該藥物在pH為大約1至大約3即相當(dāng)于胃的pH的pH值的酸性介質(zhì)中具有低的溶解性的那些情況下，傳統(tǒng)制劑方法將產(chǎn)生具有適當(dāng)快的崩解時(shí)間、但是在酸性條件下該藥物不具有必要適當(dāng)?shù)娜艹鏊俾实乃幱媒M合物，即普通片劑將迅速崩解為顆粒但是由于該藥物其本身的溶解性質(zhì)使該藥物在酸性條件下從該組合物和/或崩解的組合物中溶出是不適宜低的。關(guān)于吸收即進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的該藥物的利用度依以溶解形式存在的藥物而定，如同通常人們所接受的只有溶解的物質(zhì)能夠在胃腸道通過粘膜。因此，重要的是甚至在酸性條件下該藥物的溶解也是適當(dāng)快的，以使已經(jīng)在胃中最初的吸收能夠進(jìn)行從而可以得到真正快速或者迅速的治療反應(yīng)。此外，如果依pH而定，藥物能夠以非離子化以及離子化(如乙酰水楊酸在低于其pKa值的酸性pH下主要以無(wú)載即非離子化形式存在，而在高于其pKa值的pH下主要以離子化形式存在)的形式存在。對(duì)于弱酸型藥物來(lái)說，非常重要的是在酸性條件下確保該藥物具有適當(dāng)?shù)纳锢枚龋岳讷@得真正迅速的治療作用。然而，關(guān)于獲得快速和持續(xù)的聯(lián)合作用的所公開的多種方法(如在以上提及的出版物中)似乎沒有考慮以上提及的因素，因此需要開發(fā)能夠使治療作用真正迅速起效以及持續(xù)作用的組合物。為此，我們已經(jīng)的工作重點(diǎn)在于包括適宜用于需要迅速作用但也希望得到延長(zhǎng)作用的情況下的藥物的組合物，以開發(fā)與如今市場(chǎng)上的組合物相比適宜于不頻繁給藥的組合物，更具體地講，就是使給藥建立在每日一次或兩次的基礎(chǔ)上。適宜的藥物的實(shí)例為例如具有疼痛緩解作用的物質(zhì)。更具體地講，令人感興趣的藥物為那些屬于一類正常情況下表示為NSAIDs或NSAID物質(zhì)的藥物。
在EP-A-0 438 249A1(ELAN公司P.L.C.)中給出了另一個(gè)組合物的實(shí)例，該組合物被設(shè)計(jì)為迅速和持續(xù)釋放萘普生。然而，如在本文中實(shí)施例18中顯示的那樣，所謂的萘普生的迅速釋放在酸性條件下即主要在胃環(huán)境下不會(huì)發(fā)生。因此，這樣的組合物不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
由以下內(nèi)容顯而易見，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了以復(fù)合型形式存在的用于快速釋放和延遲以及延長(zhǎng)釋放的組合物。
本發(fā)明復(fù)合型制劑技術(shù)目的在于以預(yù)先確定的方式改進(jìn)藥物釋放以控制峰血漿濃度而不影響生物利用度，即藥物利用度的程度。如下所描述的那樣，以非常靈活的方式控制NSAID物質(zhì)從本發(fā)明組合物中釋放。這獲得了許多優(yōu)點(diǎn)，如可減少不期望的副作用的頻率，并由于控制了達(dá)到峰血漿濃度的時(shí)間和延長(zhǎng)了治療活性血漿濃度的時(shí)間，從而使給藥頻率可減少至每天僅服用兩次或一次的劑量。這也用于改進(jìn)患者的順應(yīng)性。因?yàn)檫@些單位在整個(gè)胃腸道自由分布而與胃排空無(wú)關(guān)，因此改進(jìn)釋放的復(fù)合型劑型的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在胃腸道系統(tǒng)中避免了活性物質(zhì)的局部高濃度。
此外，患有疼痛和/或炎性疾病和/或相關(guān)疾病的患者經(jīng)常地需要高日劑量的NSAID物質(zhì)。如果每天僅給予一次如此高劑量的NSAID物質(zhì)，那么從該劑型中的釋放必須是安全的、可預(yù)測(cè)的和可靠的。因?yàn)槔绺邉┝啃问降陌禄蚰z囊的意外損壞而引起的速釋可引起不期望的高血漿濃度即所謂的劑量?jī)A瀉(dumping)，這能夠引起不期望的副作用，所以貯存時(shí)該組合物也應(yīng)該非常穩(wěn)定。此外，從技術(shù)觀點(diǎn)來(lái)看，組合物中的活性藥物的釋放速率和釋放類型在該組合物的貯存期內(nèi)不應(yīng)明顯變化。即使在釋放速率和/或釋放類型上的微小變化也會(huì)在體內(nèi)對(duì)組合物的性能有明顯的影響。通過使用包衣的復(fù)合型劑型，因?yàn)槊恳粋€(gè)包衣單位中活性成分的量是可忽略不計(jì)的，所以減小了由如包衣破裂所造成的劑量?jī)A瀉的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明組合物旨在減小或基本上消除對(duì)于每天給藥一次的其它種類的組合物存在的問題。因此，本領(lǐng)域每天給藥一次的治療措施的主要缺點(diǎn)可能是在服藥的末期的低血漿濃度和由此所致的缺乏治療的反應(yīng)。如治療疼痛和/或炎性疾病和/或相關(guān)疾病時(shí)，一方面是治療作用的平衡，另一方面是副作用的風(fēng)險(xiǎn)，例如由于藥物的聚集，通常要計(jì)算劑量間隔以使在攝取下一個(gè)劑量的時(shí)候該藥物濃度實(shí)際上降低了。因此，在下一個(gè)劑量的藥物濃度達(dá)到治療水平之前，患者將常常忍受疾病癥狀。另外，應(yīng)該提到的是在治療疼痛和/或炎性疾病和/或相關(guān)疾病時(shí)，在癥狀爆發(fā)的情況下經(jīng)常需要相當(dāng)于相對(duì)較高的峰濃度的相對(duì)較高的劑量。因此，與穩(wěn)態(tài)期間的血漿濃度相比較，可能需要相對(duì)較高的NSAID物質(zhì)的初始血漿濃度。
然而，就我們所知，還沒有公開過口服非甾體抗炎藥的改進(jìn)釋放的藥用組合物，同時(shí)其能夠以便利的、廉價(jià)的和可靠的方法生產(chǎn)，并且其提供了用于釋放活性物質(zhì)的適當(dāng)分布(在酸性、中性和堿性下)，導(dǎo)致作用時(shí)間延長(zhǎng)，以使給藥后該炎性疾病既迅速減輕又可避免大約12至24小時(shí)的癥狀。
因此，需要開發(fā)包含非甾體抗炎藥物的組合物，其使得可以以安全和可靠的方式每天給予僅一次或兩次劑量，并且其易于生產(chǎn)，優(yōu)選地包括常規(guī)生產(chǎn)方法和盡可能少的生產(chǎn)步驟。用于每天給藥的NSAID組合物含有使該組合物具有可靠的溶出速率的活性成分也是重要的，因?yàn)樵揘SAID物質(zhì)的溶出類型的變化對(duì)于患者來(lái)說是不利的。本發(fā)明簡(jiǎn)要公開本發(fā)明的目的是提供口服改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物，該組合物以每天最多僅需要給藥兩次、優(yōu)選每天一次的劑型每天給予NSAID物質(zhì)，并且該組合物克服了迄今為止的由含有NSAID物質(zhì)的改進(jìn)釋放的組合物制劑所具有的缺點(diǎn)，其中該劑型既提供了含有復(fù)合型的第一部分實(shí)質(zhì)上快速的釋放又從復(fù)合型的NSAID物質(zhì)的第二部分提供了延遲和延長(zhǎng)的釋放，因此在給藥后癥狀很快獲得減輕并且給藥后至少維持12小時(shí)，優(yōu)選維持24小時(shí)。
本發(fā)明另一方面是提供制備含有NSAID物質(zhì)的口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物的組合物的方法，此外還提供用本發(fā)明的組合物治療患者的方法，因此每一次給藥之間的間隔增至大約12-24小時(shí)。
因此，本發(fā)明涉及用于給予治療和/或預(yù)防有效量的非甾體抗炎藥物質(zhì)(NSAID物質(zhì))的單位劑型的口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物，單位劑型包括兩個(gè)含有NSAID的部分，i)復(fù)合型中第一個(gè)含有NSAID的部分用于快速釋放所述NSAID物質(zhì)，和
ii)復(fù)合型中第二個(gè)含有NSAID的部分用于延長(zhǎng)釋放所述NSAID物質(zhì)，第一部分-當(dāng)進(jìn)行如在此定義的溶出方法II時(shí)，使用0.07N HCl作為溶出介質(zhì)，在該試驗(yàn)的最初20分鐘內(nèi)，從該部分中釋放出至少50％w/w的NSAID，第二部分是以用于延長(zhǎng)釋放所述NSAID物質(zhì)的包衣從而延遲釋放的復(fù)合型的形式存在。
本發(fā)明也涉及用于給予治療和/或預(yù)防有效量的NSAID物質(zhì)以獲得治療作用的相對(duì)快速起效并使治療活性血漿濃度維持相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間的組合物，該組合物的單位劑量包括至少如下兩個(gè)部分快速釋放復(fù)合型的第一部分用于體內(nèi)相對(duì)快速釋放NSAID物質(zhì)以在相對(duì)短的時(shí)間范圍內(nèi)達(dá)到治療和/或預(yù)防活性血漿濃度，和包衣的改進(jìn)釋放的復(fù)合型的第二部分用于在體內(nèi)延長(zhǎng)釋放NSAID物質(zhì)以維持治療和/或預(yù)防的活性血漿濃度使得每天給藥一次或兩次，關(guān)于由此釋放和關(guān)于在單位劑型中第一部分和第二部分之間的比例方面，可以調(diào)整第一部分和第二部分的制劑以獲得如通過在此定義的溶出方法II所測(cè)定，來(lái)自該速釋復(fù)合型的第一部分的NSAID物質(zhì)在體外相對(duì)快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測(cè)定，相對(duì)于第一部分的NSAID物質(zhì)的體外釋放，來(lái)自該延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的NSAID物質(zhì)在體外延長(zhǎng)釋放，調(diào)整速釋和延長(zhǎng)的體外釋放使其如通過在此定義的溶出方法III所測(cè)定，當(dāng)?shù)诙糠值尼尫砰_始時(shí)第一部分基本上釋放，相當(dāng)于當(dāng)包含在第二部分中的NSAID物質(zhì)釋放最多大約15％w/w，例如最多為大約10％w/w或者最多5％w/w時(shí)，包含在第一部分中的NSAID物質(zhì)釋放了至少50％w/w。
值得一提的是以上提及的溶出方法和貫穿該說明書的過程可調(diào)整為特殊的藥物，并且在一些情況下可用其它溶出方法替代。然而，在此權(quán)利要求的需要仍應(yīng)該滿足。
本發(fā)明改進(jìn)釋放的復(fù)合型劑型在延長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)得到并維持治療血漿濃度。為了得到對(duì)第一部分來(lái)說相對(duì)快的吸收，需要將NSAID物質(zhì)溶解在胃內(nèi)(參見以上討論)。因?yàn)镹SAID物質(zhì)如氯諾昔康的溶解度在0.1N HCl(0.1N鹽酸水溶液)中是＜1mg/100ml，所以本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在酸性條件下以游離形式或以傳統(tǒng)制劑形式存在的這樣的NSAID物質(zhì)的摻入不會(huì)給出所需的快速釋放，也就使得治療作用無(wú)法在體內(nèi)迅速起效。然而，如在以下詳細(xì)討論的那樣，在酸性條件下發(fā)生NSAID物質(zhì)(其在酸性條件下為弱酸或具有非常低的溶解度)的迅速釋放，條件是該藥物以制劑形式存在，其中已經(jīng)使用特殊的方法以利于控制釋放速率從而該釋放變得比傳統(tǒng)組合物快得多。因此，當(dāng)該NSAID物質(zhì)在0.1N鹽酸中具有非常低的溶解度或者具有低于大約5.5以下如大約4-5的pKa時(shí)，與先前技術(shù)的其中僅集中在組合物的延長(zhǎng)釋放速率部分方面和集中在此部分改變釋放的可能性的組合物相反，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)調(diào)整組合物快速和慢速的釋放部分的釋放速率是必要的。因此，從為了得到適宜的總釋放速率的釋放而言，必須控制速釋部分和延遲釋放部分兩個(gè)部分。
該組合物的第一部分構(gòu)成了該組合物的速釋部分，而該組合物的第二部分構(gòu)成了該組合物的延遲和延長(zhǎng)釋放部分。在第一部分中，主要通過該部分的制劑控制所述釋放速率，即所使用的這些成分和得到第一部分的成分的加工方法(參照1998年9月10日以NycomedDanmark的名稱遞交的Danish Patent Application)。在那些情況下，其中包衣物存在于第一部分的單元中，當(dāng)然該包衣物也有助于控制活性藥物從第一部分中的釋放。在第二部分中，釋放速率主要通過其應(yīng)用于微丸(pellet)的芯(也表示為“微丸”)的控制釋放膜的組成和厚度來(lái)控制。
所述延遲的和延長(zhǎng)的部分是基于應(yīng)用控制釋放的膜。該釋放通過該膜控制使制劑更加完善和易于控制和生產(chǎn)。理想地，第二部分的未包衣單元沒有釋放控制作用，即第二部分的未包衣的復(fù)合型并不明顯有助于任何控制活性藥物的延長(zhǎng)釋放，但是該未包衣復(fù)合型僅自由地釋放該活性藥物而無(wú)任何明顯的延遲。
本發(fā)明改進(jìn)釋放的復(fù)合型劑型達(dá)到和維持治療水平，并且同時(shí)降低了被認(rèn)為與NSAID物質(zhì)高的血液水平有關(guān)的任何副作用的風(fēng)險(xiǎn)。此外，應(yīng)用于本發(fā)明復(fù)合型劑型第二部分的包衣物的延遲的或延長(zhǎng)的釋放性質(zhì)并不受胃腸道中的pH的影響。
本發(fā)明復(fù)合型劑型的第一部分也可以包衣復(fù)合型的形式存在，條件是在此描述的溶出方法II中使用的溶出介質(zhì)中，這樣一個(gè)部分的釋放速率如此之快以至于在最初20分鐘內(nèi)至少釋放了第一部分的總劑量的50％w/w。
當(dāng)包衣物存在于第一部分的復(fù)合型中時(shí)，那么其最好與第二部分的復(fù)合型外部包衣是相同種類的包衣物。對(duì)于每一個(gè)部分使用相同種類的包衣物以基本上同樣的方法和材料來(lái)實(shí)施，并且生產(chǎn)成本能夠保持在低的水平。本發(fā)明詳細(xì)公開因此，本發(fā)明涉及單位劑型的用于給予治療和/或預(yù)防有效量的非甾體抗炎藥物(NSAID物質(zhì))的口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物，單位劑型包括兩個(gè)含有NSAID的部分。
i)復(fù)合型的第一個(gè)含有NSAID的部分用于所述NSAID物質(zhì)的快速釋放，和ii)復(fù)合型的第二個(gè)含有NSAID的部分用于所述NSAID物質(zhì)的延長(zhǎng)釋放，第一部分-當(dāng)進(jìn)行如在此定義的溶出方法II時(shí)，使用0.07N HCl作為溶出介質(zhì)-在該試驗(yàn)的最初20分鐘內(nèi)，釋放至少50％w/w的存在于該部分的NSAID物質(zhì)，以包衣的延遲釋放的復(fù)合型形式存在的第二部分用于延長(zhǎng)釋放所述NSAID物質(zhì)。
如以上討論的，非常重要的是確保包含在所述組合物中的活性藥物的釋放類型適合于該組合物每天給藥一次或兩次。使用至少兩個(gè)不同部分的復(fù)合型給出了非常靈活的制劑參數(shù)。因此，可能的變化如下i)包含在每一個(gè)部分中的NSAID物質(zhì)的總劑量的百分率和ii)不同部分之間的重量比例。因此一旦已經(jīng)確定靶釋放分布圖的話，所述系統(tǒng)(即制劑概念)不僅非常適宜于一個(gè)具體的藥物而且能夠處于適用于一類或多類活性藥物的一定的限制之內(nèi)。當(dāng)然，從一個(gè)活性藥物變化為另一個(gè)活性藥物可引起對(duì)特殊物質(zhì)的單獨(dú)部分的組分的調(diào)整。以下討論如何確定對(duì)于活性藥物的靶分布圖和通常適用于屬于非甾體抗炎藥物類活性藥物的釋放要求。溶出的要求如以下所描述的，靶釋放分布圖能夠設(shè)計(jì)為用于任何NSAID物質(zhì)。以下描述了用于選擇的NSAID物質(zhì)即氯諾昔康的靶釋放分布圖。
基于氯諾昔康的藥代動(dòng)力學(xué)的知識(shí)和我們通過使用普通片劑和溶液劑所進(jìn)行的研究(Hitzenberger G，Radhofer-Welte S，Takacs F，Rosenow D.氯諾昔康的人體藥代動(dòng)力學(xué)，Postgrad.Med.J.1990，66，第S22-S26頁(yè))，已經(jīng)評(píng)價(jià)了用于每天一次的產(chǎn)品的體內(nèi)靶分布圖(

圖1)。
在評(píng)價(jià)該靶分布圖中所做的假定為i)從治療觀點(diǎn)來(lái)說，期望雙峰和24小時(shí)的有效濃度(即在24小時(shí)時(shí)氯諾昔康的血漿濃度應(yīng)與以普通片劑形式的一半劑量給藥后8-12小時(shí)所得到的血漿濃度相似)，ii)該組合物的第一部分應(yīng)具有與普通片劑相似的或者更快的吸收速率，iii)所述峰濃度應(yīng)不高于以普通片劑形式的一半劑量給藥后觀察到的峰濃度，和
iv)第二個(gè)峰應(yīng)在給藥后大約5-6小時(shí)出現(xiàn)。
參考以上提及的條件并基于這樣的數(shù)值實(shí)施任何必要的校準(zhǔn)以評(píng)價(jià)分布圖(靶的分布圖)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定實(shí)際值。
所評(píng)價(jià)的靶血漿分布圖以及普通片劑的分布圖已經(jīng)與口服液的血漿濃度實(shí)施去疊合法(deconvolute)以得到估計(jì)的體內(nèi)溶出分布圖(圖2)。所有數(shù)據(jù)均校準(zhǔn)到16mg的劑量。在去疊合法中，使用0.5小時(shí)的時(shí)間間隔(參照Langenbucher F.和H.Mller體外藥物釋放與體內(nèi)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性。第I部分時(shí)間函數(shù)的數(shù)學(xué)處理。Pharm.Ind.1983，45，第623-8頁(yè)和Langenbucher F.和H.Mller體外藥物釋放與體內(nèi)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性。第II部分函數(shù)參數(shù)的用途。Pharm.Ind.1983，45，第629-33頁(yè))。
在進(jìn)行該去疊合法中的假定為氯諾昔康的日劑量是相同的而不考慮是否為每天給藥一次的組合物或普通片劑或溶液劑。
對(duì)于快速或迅速釋放部分(即第一部分)和延長(zhǎng)的或緩慢釋放部分(即第二部分，包衣的微丸)的聯(lián)合而言，所估計(jì)的用于每天給藥一次產(chǎn)品的體內(nèi)溶出分布圖能夠用作體外靶的分布圖。當(dāng)在0.1N HCl中進(jìn)行1小時(shí)的體外溶出試驗(yàn)，并且然后移至pH為7.3或7.4的磷酸鹽緩沖液中(在此描述為溶出方法III或IV)時(shí)，那么所估計(jì)的用于每天給藥一次的組合物的體內(nèi)溶出分布圖能夠用作體外靶的分布圖。為了達(dá)到在以下描述的溶出要求已經(jīng)利用了這方面的知識(shí)。
使用估計(jì)的體內(nèi)分布圖作為體外靶的分布圖所做的假設(shè)為i)在進(jìn)入腸道以前，普通片劑將在胃中滯留大約1小時(shí)(從在溶液劑(0.5小時(shí))與普通片劑(1.5小時(shí))之間Tmax的差異來(lái)估計(jì))。
ii)體外溶出和體內(nèi)溶出之間的相關(guān)性為1∶1的相關(guān)性，和iii)為了使對(duì)于準(zhǔn)備吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的活性藥物不損失(loose)任何的量，氯諾昔康通過全胃腸道吸收(包括結(jié)腸)。
參照第一部分、第二部分和最后形式的組合物的釋放要求，在進(jìn)入到細(xì)節(jié)之前，以下給出了關(guān)于每天一次的氯諾昔康組合物的靶釋放分布圖的細(xì)節(jié)。如上所述已經(jīng)估計(jì)了所述靶的分布圖。
靶釋放體內(nèi)分布圖(相當(dāng)于使用如在此描述的溶出方法III或IV所測(cè)定的體外靶釋放分布圖)時(shí)間(小時(shí))釋放的氯諾昔康％w/w0.5 21(范圍10-25％)1 29(范圍15-35％)2 37(范圍25-45％)3 42(范圍30-55％)4 52(范圍40-65％)5 62(范圍45-70％)6 69(范圍50-75％)7 75(范圍55-80％)8 79(范圍60-85％)9 83(范圍60-90％)1086(范圍60-95％)1289(范圍65-99％)1694(范圍至少大約85％)2097(范圍至少大約90％)24100(范圍至少大約90％)如上顯而易見的，第一部分必須在0.1N HCl中或在此所述的溶出方法II中使用的溶出介質(zhì)中非?？焖俚蒯尫呕钚运幬?，即在模擬胃環(huán)境的條件下，并且在這些條件下第二部分不釋放任何顯著量的活性藥物。因此重要的是注意即使在酸性條件下于最初的20分鐘或1小時(shí)內(nèi)，第二部分不釋放任何顯著量的活性物質(zhì)，那么該控制釋放的包衣也沒必要設(shè)計(jì)成腸包衣，即在酸性pH下不溶而在中性/堿性pH下溶解的包衣。在該實(shí)驗(yàn)部分中舉例說明的本發(fā)明組合物是其中第二部分的控制釋放包衣物而不是腸包衣的組合物的實(shí)例。此外，腸包衣在如微丸上的應(yīng)用將不導(dǎo)致活性藥物的延長(zhǎng)釋放。當(dāng)然該釋放將是延遲的(在酸性條件下不釋放)，但是當(dāng)pH變成中性和堿性時(shí)那么該腸包衣溶解，即沒有留下膜來(lái)控制釋放。
值得注意地是第一部分中活性藥物的釋放至少為55％w/w，例如在該試驗(yàn)即如該實(shí)驗(yàn)部分定義的溶出方法II(相當(dāng)于0.07N HCl的pH)的最初20分鐘內(nèi)，存在于第一部分中的總NSAID物質(zhì)的釋放至少為大約60％w/w、至少大約65％w/w、至少大約70％w/w、至少大約75％w/w或至少大約80％w/w。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物可包括改進(jìn)釋放的復(fù)合型，其中如同按照在此描述的溶出方法II定義的那樣，基于第一部分中包含的活性藥物的總量進(jìn)行計(jì)算，在0.5小時(shí)內(nèi)速釋復(fù)合型的第一部分的體外溶出特性提供了至少大約50％w/w、至少大約60％w/w、至少大約70％w/w、至少大約80％w/w、至少大約85％w/w、至少大約90％w/w或至少大約95％w/w的釋放。
另外，該組合物可包括改進(jìn)釋放的復(fù)合型，其中如同按照在此描述的溶出方法II定義的那樣，基于第一部分中活性藥物的總量進(jìn)行計(jì)算，在1小時(shí)內(nèi)速釋復(fù)合型的第一部分的體外溶出特性提供了至少大約50％w/w、例如至少大約60％w/w、至少大約70％w/w、至少大約80％w/w、至少大約85％w/w、至少大約90％w/w或至少大約95％w/w的釋放。
從以上討論中顯而易見的是，關(guān)于最終組合物中活性藥物的釋放的總的釋放特性分別由復(fù)合型的第一和第二部分的釋放特性構(gòu)成。就打算用于每天給藥一次或兩次的包含NSAID物質(zhì)的組合物而言，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)第二部分的釋放特性最適宜地應(yīng)具有以下數(shù)量級(jí)，條件是第一部分的釋放特性如上所討論的那樣。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，基于第二部分中活性藥物的總量進(jìn)行計(jì)算，在1小時(shí)內(nèi)延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性提供了范圍是0％-大約30％w/w的釋放，例如范圍在0％-大約20％w/w、范圍在0％-大約10％w/w(如大約5％的釋放)。
此外，如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在3小時(shí)內(nèi)延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性提供了范圍在大約10％-70％w/w釋放，例如范圍在大約10％-60％w/w、范圍在大約12％-50％w/w、范圍在大約14％-45％w/w、范圍在大約15％-30％w/w、范圍在大約15％-20％w/w(例如大約17％w/w)的NSAID物質(zhì)的釋放。
如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在6小時(shí)內(nèi)延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性可提供范圍在大約35％-95％w/w、例如范圍在大約50％-90％w/w、范圍在大約50％-80％w/w、范圍在50％-75％w/w、范圍在大約50％-60％w/w、范圍在大約53％-59％w/w(例如大約56％w/w)的NSAID物質(zhì)的釋放。
另外，如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在9小時(shí)內(nèi)延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性可提供范圍在大約50％-100％w/w、例如范圍在大約60％-98％w/w、范圍在大約65％-95％w/w、范圍在大約70％-90％w/w、范圍在大約70％-80％w/w(例如大約76％w/w)的NSAID物質(zhì)的釋放。
就第一部分的重量相對(duì)于第二部分的量而言，為了確保該最終組合物具有適當(dāng)?shù)慕M成，在一個(gè)實(shí)施方案中，如同按照在此描述的溶出方法III所測(cè)定，對(duì)第一部分和第二部分的體外溶出特性進(jìn)行調(diào)整使當(dāng)?shù)诙糠值尼尫砰_始時(shí)第一部分已基本上釋放，相當(dāng)于當(dāng)?shù)诙糠轴尫帕俗疃酁榇蠹s15％w/w例如最多大約10％或者最多大約5％w/w時(shí)，第一部分釋放至少50％w/w。另外，在如上所述的同一個(gè)或第二個(gè)實(shí)施方案中，如同按照在此描述的溶出方法III所測(cè)定，對(duì)第一部分和第二部分的體外溶出特性進(jìn)行調(diào)整以使當(dāng)?shù)诙糠珠_始釋放時(shí)第一部分基本上已釋放，相當(dāng)于第一部分釋放至少70％w/w，而此時(shí)釋放了最多大約20％w/w例如最多為15％w/w或者最多大約10％w/w的第二部分。
除了包含在該組合物中的單獨(dú)部分的需求之外，當(dāng)然最重要地是確保最終形式的組合物在體外具有對(duì)適宜的體內(nèi)行為提供證據(jù)的溶出特性，即作用的快速起效與活性藥物的延長(zhǎng)釋放的結(jié)合以在每天給藥一次或兩次的基礎(chǔ)上確保治療和/或預(yù)防作用。
就每一個(gè)部分的釋放和兩個(gè)部分之間的比例而言，對(duì)復(fù)合型的兩個(gè)部分可進(jìn)行選擇，以使如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在1小時(shí)內(nèi)該組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約5％w/w至大約50％w/w、例如范圍在大約5％w/w至大約45％w/w、范圍在大約15％w/w至大約40％w/w、范圍在大約20％w/w至大約35％w/w(例如大約29％w/w)的第一部分和第二部分中的NSAID物質(zhì)的釋放。
另外，就每一個(gè)部分的釋放和兩個(gè)部分之間的比例而言，對(duì)復(fù)合型的兩個(gè)部分可進(jìn)行選擇，以使如同在此描述的溶出方法III定義的那樣，在3小時(shí)內(nèi)該組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約20％w/w至大約80％w/w、例如范圍在大約25％w/w至大約70％w/w、范圍在大約30％w/w至大約60％w/w、范圍在大約35％w/w至大約55％w/w(例如大約42％w/w)的釋放。
另一方面，就每一個(gè)部分的釋放和兩個(gè)部分之間的比例而言，對(duì)復(fù)合型的兩個(gè)部分可進(jìn)行選擇，以使如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在6小時(shí)內(nèi)該組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約40％w/w至大約98％w/w、例如范圍在大約50％w/w至大約95％w/w、范圍在大約60％w/w至大約90％w/w、范圍在大約60％w/w至大約85％w/w、范圍在大約60％w/w至大約83％w/w、例如大約69-70％w/w的釋放。
此外，就每一個(gè)部分的釋放和兩個(gè)部分之間的比例而言，對(duì)復(fù)合型的兩個(gè)部分可進(jìn)行選擇，以使如同按照在此描述的溶出方法III定義的那樣，在9小時(shí)內(nèi)該組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約50％w/w至大約100％w/w、例如范圍在大約60％w/w至大約99％w/w、范圍在大約70％w/w至大約98％w/w、范圍在大約70％w/w至大約97％w/w、范圍在大約75％w/w至大約96％w/w、例如范圍在大約80％w/w至大約96％w/w、例如大約80-85％w/w的釋放。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，就所述全部時(shí)間區(qū)間內(nèi)的組合物的溶出特性而言，該組合物達(dá)到了以上的標(biāo)準(zhǔn)。
基于該組合物中的NSAID物質(zhì)的總量進(jìn)行計(jì)算，第一部分中的NSAID物質(zhì)的百分比范圍在大約5％-50％w/w，例如范圍在大約10％-45％w/w、范圍在大約15％-45％w/w、范圍在大約20％-40％w/w內(nèi)、范圍在大約25％-40％w/w、范圍在大約25％-35％w/w例如大約30％w/w。
基于該組合物中的NSAID物質(zhì)的總量進(jìn)行計(jì)算，第二部分中的NSAID物質(zhì)的百分比范圍在大約30％-99％w/w，例如范圍在大約40％-98％w/w、范圍在大約45％-95％w/w、范圍在大約50％-95％w/w、范圍在大約55％-85％w/w、范圍在大約60％-80％w/w、范圍在大約60％-75％w/w、范圍在大約65％-75％w/w例如大約70％w/w。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，適合的話，復(fù)合型的第二部分和第一部分為包衣的、截面基本上均勻的微丸。
優(yōu)選地是復(fù)合型的第一部分產(chǎn)生基本上與第二部分產(chǎn)生的峰血漿濃度相同的NSAID物質(zhì)的峰血漿濃度。因?yàn)橐獙?duì)第二部分的峰血漿濃度進(jìn)行調(diào)整以使由于在此描述的所述部分的溶出特性而使血漿濃度具有延長(zhǎng)的性質(zhì)，所以第二部分的峰應(yīng)優(yōu)選基本上代表較高水平的治療血漿濃度。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，血漿濃度水平的大小為使沒有過量的NSAID物質(zhì)。
因?yàn)榘诘谝徊糠种械腘SAID物質(zhì)的總量與組合物中NSAID物質(zhì)的總量相比較是平衡的，所以由第一部分衍生而來(lái)的并高于第二部分產(chǎn)生的峰濃度的NSAID物質(zhì)的峰血漿濃度沒有必要代表真實(shí)消耗的NSAID物質(zhì)。
然而，除非該患者患有嚴(yán)重的突發(fā)癥狀，其中似乎經(jīng)常需要比維持緩解癥狀的血漿濃度更高的血漿濃度，否則從第一部分得到的濃度不應(yīng)超過第二部分的峰濃度。
即使在其中第一部分的峰優(yōu)選地高于第二部分的峰的情況下，也可通過調(diào)整包含在第一部分中的活性藥物的量而容易避免從第一部分衍化而來(lái)的不合適的高的血漿濃度(在毒性水平范圍內(nèi))。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，例如在其中通過每天給予一次或兩次本發(fā)明組合物使患者得到良好治療的情況下，可對(duì)第一部分進(jìn)行調(diào)整以產(chǎn)生低于第二部分峰濃度的NSAID物質(zhì)的峰血漿濃度。這未必會(huì)導(dǎo)致突發(fā)癥狀，因?yàn)榍耙淮谓o藥劑量血漿中所剩余的NSAID物質(zhì)可有助于維持血漿濃度足夠高直到該組合物的第二部分釋放。在其它情況下，當(dāng)患者比較少地需要NSAID時(shí)如在就寢前，可在一天中的適當(dāng)時(shí)間給予每天的劑量。
因此，本發(fā)明的一個(gè)重要方面是這樣一個(gè)實(shí)施方案，即其中第一部分產(chǎn)生NSAID物質(zhì)的治療活性血漿濃度直到改進(jìn)釋放的復(fù)合型的第二部分的NSAID物質(zhì)延遲釋放以有助于維持NSAID物質(zhì)的治療活性血漿濃度。
如上所討論的那樣，復(fù)合型的第一部分可以未包衣的丸芯、包衣的丸芯、顆粒劑、?；幕蛐〉钠胀ㄆ瑒┬问酱嬖?，條件是就活性藥物在0.1N HCl中并且如在那些在此描述的溶出度II方法中條件下的釋放而言達(dá)到要求。在第一部分以包衣的微丸形式存在的那些情況下，第二部分相對(duì)于第一部分的釋放時(shí)間遲滯期可通過改進(jìn)釋放的第二部分的包衣物來(lái)獲得，該部分以相對(duì)于未包衣單元在大約2％-80％，例如大約2-70％、大約2-60％、大約3-50％、大約3-40％、大約4-30％、大約5-20％或大約2-5％的范圍存在。
也優(yōu)選的是所述部分的改進(jìn)釋放的包衣物基本上是水不溶性的，但在水中是擴(kuò)散的和基本上不依賴pH的，這樣將有利于吸收不依賴胃中食物的存在。劑量一般而言，存在于本發(fā)明組合物中的活性藥物的劑量尤其依具體藥物、患者的年齡和情況和所治療的疾病而定。
打算每天給藥一次的本發(fā)明組合物將通常含有活性藥物的日劑量，而打算一天給藥兩次的本發(fā)明組合物將通常含有活性藥物的日劑量的一半。然而，該日劑量可分成幾個(gè)劑量形式。
以下列出了選擇的NSAID物質(zhì)的推薦的日劑量。醋氯芬酸200mg雙氯芬酸100mg依托度酸400mg芬布芬900mg非諾洛芬1.5g氟比洛芬200mg布洛芬1.6g吲哚美辛100mg酮洛芬200mg美洛昔康15mg萘丁美酮1g萘普生750mg吡羅昔康20mg舒林酸300mg替諾昔康20mg噻洛芬酸600mg托芬那酸400mg托美丁800mg對(duì)于本發(fā)明改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物中的NSAID物質(zhì)的量可進(jìn)行選擇以使其相當(dāng)于大約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、8mg、10mg、12mg、16mg、20mg、24mg、25mg、30mg、32mg、50mg、60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g或1.6g的NSAID物質(zhì)，這些通常為本領(lǐng)域已知的劑量。然而，本發(fā)明組合物優(yōu)選含有一定量的NSAID物質(zhì)，該量為NSAID物質(zhì)的每天治療有效量。
一般而言，對(duì)于常規(guī)劑型如包含NSAID物質(zhì)的普通片劑，當(dāng)一起給予根據(jù)片劑的大小載荷有不同量的活性成分的不同劑量時(shí)，并不總是能夠得到等同的釋放分布圖。因此以單一劑量形式給予100mg的釋放分布圖可不同于以如每一個(gè)劑量包括20mg的5個(gè)劑量給予的100mg的釋放分布圖。即使不用市售的改進(jìn)釋放的劑型，在不同的劑量中也總可以觀察到基本等同的釋放分布圖。
對(duì)于本發(fā)明組合物而言，目前可能給予不同劑量而具有等同的釋放分布圖(參見在實(shí)驗(yàn)部分中所報(bào)道的結(jié)果)。例如，如果本發(fā)明每一個(gè)改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物用相同類型的第一部分和第二部分的復(fù)合型并以相同的比例制備，那么可將這些劑型中的每一個(gè)劑型一起給藥來(lái)得到任何所需的總劑量而沒有改變來(lái)自所述總劑量的整個(gè)釋放分布圖。因此，在給藥之間的整個(gè)時(shí)間范圍內(nèi)，可得到可靠的和可預(yù)測(cè)的的血漿濃度而不依賴于總劑量。
因此，本發(fā)明組合物另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為該組合物可以不同系列的劑量形式如4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg等來(lái)產(chǎn)生，由于第一部分和第二部分的改進(jìn)釋放的設(shè)計(jì)以及兩部分之間的比例，這些系列中的每一個(gè)具有單獨(dú)的性質(zhì)。然后，任何所需的總劑量能夠從這些系列中的每一個(gè)系列相關(guān)的劑量形式來(lái)選擇。
本發(fā)明優(yōu)選的劑型為膠囊劑、片劑、香囊等形式。調(diào)節(jié)劑型的大小使其適應(yīng)于該組合物中NSAID物質(zhì)的量。
以上建議的劑量不應(yīng)看作是本發(fā)明范圍的限制，因?yàn)閷?duì)于技術(shù)人員而言顯而易見的是可以應(yīng)用所述NSAID物質(zhì)任何所需的量，并且僅通過該組合物的大小和該NSAID物質(zhì)的類型來(lái)限制。
本發(fā)明的總體目標(biāo)是提供以用于每天一次給予治療有效量的NSAID物質(zhì)的單位劑型組合物。然而，由于一些患者可能仍然需要或者優(yōu)選接受一天給藥兩次，所以本發(fā)明不應(yīng)局限于一天一次的組合物，只要每一個(gè)單位劑型達(dá)到以上所述的溶出方法的標(biāo)準(zhǔn)即可。
另一方面，本發(fā)明涉及制備口服藥用改進(jìn)釋放的組合物的方法，該方法包括將至少如下兩個(gè)部分摻入單位劑型中用于體內(nèi)相對(duì)快速釋放NSAID物質(zhì)的速釋復(fù)合型的第一部分以在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療的或預(yù)防的活性血漿濃度，和用于體內(nèi)延長(zhǎng)釋放NSAID物質(zhì)的包衣的延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分以維持治療活性血漿濃度以使得每天給藥一次或兩次，就由此的釋放和所述單位劑型中第一和第二部分之間的比例而言，調(diào)整第一和第二部分的組成以獲得如通過在此定義的溶出方法II所測(cè)定，該速釋復(fù)合型的第一部分的NSAID物質(zhì)體外相對(duì)快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測(cè)定，相對(duì)于第一部分的NSAID物質(zhì)的體外釋放而言，該延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的NSAID物質(zhì)體外延長(zhǎng)釋放，對(duì)體外的速釋和延長(zhǎng)釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)以使當(dāng)?shù)诙糠值尼尫砰_始時(shí)第一部分已基本上釋放，相當(dāng)于包含在第一部分中的NSAID物質(zhì)釋放至少大約50％w/w時(shí)，包含在第二部分中的NSAID物質(zhì)釋放了大約5％w/w，如通過在此定義的溶出方法III所測(cè)定。在此使用的所選擇術(shù)語(yǔ)的定義在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物”定義為不同于傳統(tǒng)組合物的藥物的釋放。換句話說，控制釋放速率并且可借助例如改變制劑的參數(shù)來(lái)控制該釋放是可能的。該速率經(jīng)常以這樣的方式來(lái)控制以使在治療(治療活性)水平之上但在毒性水平之下使該血漿濃度水平維持盡可能最長(zhǎng)的時(shí)間。然而，術(shù)語(yǔ)“改進(jìn)的”并不局限于延長(zhǎng)的或拉長(zhǎng)的作用，該術(shù)語(yǔ)“改進(jìn)的”也可包括這樣的情況，即該釋放速率以這樣的方式來(lái)控制以得到比正常預(yù)期的更快的釋放。因此，在本發(fā)明中，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言熟知的術(shù)語(yǔ)“快速”、“迅速”和“增強(qiáng)”的釋放以及“控制的”、“延遲的”、“持續(xù)的”、“拉長(zhǎng)的”、“延長(zhǎng)的”和其它同義詞由術(shù)語(yǔ)“改進(jìn)的”來(lái)包括。
在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“改進(jìn)釋放”意指通過使用藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或特殊的方法來(lái)包衣或未包衣和制備的組合物，該特殊方法分別地或一起設(shè)計(jì)以改進(jìn)活性成分或成分釋放的速率或部位(Ph.Eur.97)。
在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)釋放”意指改進(jìn)釋放的組合物，在該組合物中活性成分的釋放和其隨后的吸收與常規(guī)非改進(jìn)形式相比較是延長(zhǎng)的(歐洲聯(lián)盟委員會(huì))。
在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“快速釋放”、“迅速釋放”或“增強(qiáng)釋放”意指改進(jìn)釋放的組合物，在該組合物中活性成分的釋放和其隨后的吸收是快速的。更具體地講，術(shù)語(yǔ)“快速釋放”、“迅速釋放”或“增強(qiáng)釋放”意指對(duì)于組合物來(lái)說-當(dāng)進(jìn)行在此描述的溶出方法II時(shí)-在該試驗(yàn)的最初20分鐘內(nèi)溶出至少大約50％w/w的活性物質(zhì)。
在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)復(fù)合型的“部分”意指復(fù)合型劑量單位的一部分。通常一個(gè)部分將不同于該復(fù)合型劑量單位的另一部分。即使僅定義為兩個(gè)部分時(shí)，但在一個(gè)劑量單位中具有多于兩個(gè)部分也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明劑量單位至少包括兩個(gè)部分。
在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“劑量單位”意指一個(gè)單一的單位如膠囊劑、片劑、香囊劑或任何本領(lǐng)域已知的其它相關(guān)的劑型。劑量單位代表許多單個(gè)的單位，這與本領(lǐng)域的總則相附，它們可以膠囊劑、片劑、香囊劑等形式存在。
術(shù)語(yǔ)“生物利用度”意指該藥物從改進(jìn)的復(fù)合型組合物中被吸收的速率和程度。
在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“使每天給藥一次或兩次的治療活性血漿濃度”包括其中所給予的NSAID物質(zhì)代謝為在一定階段產(chǎn)生治療作用的活性代謝物質(zhì)的情況。其也包括其中所給予的NSAID物質(zhì)存在于在一定階段產(chǎn)生治療作用的periferal隔室的情況。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“NSAIDs”或“NSAID物質(zhì)”意指一組屬于非甾體抗炎藥物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或復(fù)合物以及它們的混合物的藥物。
在此提及的治療種類與ATC(解剖學(xué)的治療化學(xué)藥物)分類體系相一致。活性藥物以下給出了活性藥物的實(shí)例，其可摻入本發(fā)明的組合物中。所提及的多數(shù)活性藥物為弱酸，即具有低于大約5.5的pKa值的物質(zhì)，例如范圍在大約3.0至大約5.5或范圍在大約4.0至大約5.0。在本文中，能夠提到的是氯諾昔康pKa值為大約4.7、萘普生pKa值為大約4.2、吲哚美辛pKa值為大約4.5和乙酰水楊酸pKa值為大約3.5。當(dāng)pKa值在大約3.0至大約5.5之間的這樣的物質(zhì)用于該組合物時(shí)，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)第一部分應(yīng)以未包衣的復(fù)合型形式存在，因?yàn)樾纬蛇m合用于包衣單位的包衣或制備似乎對(duì)第一部分的活性藥物的釋放速率具有阻滯作用(參見實(shí)驗(yàn)部分)。此外，像以上所述那些藥物一樣的活性藥物(即具有pKa值最多為大約5.5或大約5.0的弱酸)在具有低于該pKa值的pH下的介質(zhì)中通常具有微弱的溶解性；實(shí)例為在相當(dāng)于0.1N HCl的pH下氯諾昔康的溶解度在室溫下為低于大約1mg/100ml，并且室溫下可把活性藥物像乙酰水楊酸、吲哚美辛和萘普生看作是幾乎不溶于水和0.1N HCl的物質(zhì)。從有關(guān)活性藥物的溶解度和利用度的討論中應(yīng)該意識(shí)到為了到達(dá)循環(huán)系統(tǒng)，從第一部分釋放(溶出)的活性藥物在酸性條件如0.1N HCl下應(yīng)為迅速的，即使該活性藥物在該介質(zhì)中具有非常低的溶解度。含有這樣的活性藥物的第一部分通常不以本發(fā)明組合物中包衣的復(fù)合型形式存在(參見以上的討論)。
然而，當(dāng)摻入本發(fā)明組合物中的活性藥物具有至少大約5.0如至少大約5.5的pKa值時(shí)，本發(fā)明的復(fù)合型也可以包衣的復(fù)合型如包衣丸芯的形式存在。
當(dāng)在室溫下、于0.1N鹽酸中，NSAID物質(zhì)具有溶解度最多大約0.5％w/v例如最多大約0.1％w/v、最多大約0.05％w/v、最多大約0.03％w/v、最多大約0.01％w/v、最多大約0.007％w/v、最多大約0.005％w/v、最多大約0.003％w/v、最多大約0.002％w/v或最多大約0.001％w/v時(shí)，第一部分一般為未包衣的。
當(dāng)在室溫下、于0.1N鹽酸中，NSAID物質(zhì)具有至少大約0.1％w/v的溶解度例如至少大約0.5％w/v或至少大約1％w/v時(shí)，第一部分可為包衣的。
適宜于用在本發(fā)明組合物的NSAID物質(zhì)的相關(guān)的實(shí)例為-氨基芳基羧酸衍生物像苯乙氨茴酸、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、嗎尼氟酯、尼氟酸和托芬那酸，-芳基乙酸衍生物像醋氯芬酸、阿西美辛、氨芬酸、溴芬酸、桂美辛(cimmetacin)、雙氯芬酸、依托度酸、芬替酸、葡美辛、吲哚美辛、氯那唑酸、甲嗪酸(metiavinic acid)、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐美酸，-芳基羧酸像酮咯酸和替諾立定，-芳基丙酸衍生物像阿明洛芬、柏莫洛芬、卡洛芬、右布洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、普拉洛芬、丙替嗪酸和噻洛芬酸，-吡唑類像依匹唑，-吡唑酮類像芐哌立隆、莫非布宗、羥基保泰松、保泰松和雷米那酮，-水楊酸衍生物像醋氨沙洛、乙酰水楊酸、貝諾酯、依特柳酯(eterisatate)、芬度柳、水楊酸咪唑、乙酰水楊酸賴氨酸、水楊嗎啉、帕沙米特、水楊酰胺乙酸(salamidacetic acid)和雙水楊酯，-噻嗪甲酰胺類像安吡昔康、屈唵昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康和替諾昔康，-其它像布西拉明、布可隆、布馬地宗、雙苯哌醋胺(diferenpiramide)、地他唑、依莫法宗、萘丁美酮、尼美舒利、普羅喹宗和吡羅昔康(如以β環(huán)糊精復(fù)合物的形式存在)。
從市場(chǎng)的觀點(diǎn)來(lái)說，以下NSAID是特別令人感興趣的氯諾昔康、雙氯芬酸、尼美舒利、布洛芬、吡羅昔康、吡羅昔康(β環(huán)糊精)、萘普生、酮洛芬、替諾昔康、醋氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、阿西美辛、嗎尼氟酯、美洛昔康、氟比洛芬、噻洛芬酸、丙谷美辛、甲芬那酸、芬布芬、依托度酸、托芬那酸、舒林酸、保泰松、非諾洛芬、托美丁、乙酰水楊酸、右布洛芬和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、復(fù)合物和/或前藥及其混合物。
其它相關(guān)的活性藥物為COX-2(COX為環(huán)加氧酶的縮寫)抑制劑像celecosib和氟舒胺。
目前，最優(yōu)選的藥物為氯諾昔康和其藥學(xué)上可接受的鹽、復(fù)合物和前藥。氯諾昔康可作為單一藥物或與其它藥物的聯(lián)合存在于本發(fā)明組合物中。
本發(fā)明改進(jìn)釋放的口服劑型優(yōu)選包括作為治療活性成分的相當(dāng)于1至大約1600mg(重量)的量的NSAID物質(zhì)。或者，該劑型可含有其摩爾當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的鹽。該劑型含有適當(dāng)?shù)牧恳蕴峁┗鞠喈?dāng)?shù)闹委熥饔谩?br> 本發(fā)明組合物可含有另一種活性藥物。在本發(fā)明中相關(guān)的物質(zhì)為例如抗抑郁藥、阿片樣物質(zhì)、前列腺素類似物(如米索前列醇)、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑(如氨甲喋呤)、H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、質(zhì)子泵抑制劑(如泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑)、抗酸藥、對(duì)乙酰氨基酚(對(duì)乙酰氨基酚)、青霉素、柳氮磺吡啶和/或金諾芬。
用在本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“抗抑郁藥”包括三環(huán)類抗抑郁藥以及其它的抗抑郁藥和它們的混合物?？挂钟羲幍乃帉W(xué)上可接受的鹽和/或復(fù)合物也處于抗抑郁藥的定義范圍內(nèi)。因此，在此使用的術(shù)語(yǔ)“抗抑郁藥”意指各種程度上具有抗抑郁性質(zhì)和/或適宜的與緩解或治療神經(jīng)原性疼痛和/或幻覺疼痛有關(guān)性質(zhì)的一組藥物。在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“抗抑郁藥”包括主要來(lái)自治療類別NO6或來(lái)自以下藥物分類的藥物除了抗肥胖制劑以外的精神興奮藥；包括用于治療內(nèi)源性和外源性抑郁癥的抗抑郁藥/精神興奮劑如丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、oxipramol和MAO抑制物質(zhì)；鋰；藥物與安定藥的聯(lián)合；包括增強(qiáng)精神和身體性能和具有使疲勞抑郁、刺激作用的藥物的精神興奮藥物，如fentyllines、芬坎法明、哌甲酯、苯丙胺類；精神抑制藥(pyscholeptic)-精神興奮劑的聯(lián)合；親精神藥類[其為一類精神活性藥物，據(jù)稱其對(duì)CNS的綜合功能具有選擇性作用。證實(shí)它們的作用尤其與智力功能、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。親精神藥類包括含有物質(zhì)如吡拉西坦、吡硫醇、馬來(lái)酸吡琥胺酯、甲氯芬酯、賽普羅酯和它們與其它的除了那些具有血管舒張作用的產(chǎn)物以外的物質(zhì)的聯(lián)合的制劑(參見治療類別C04A)。與強(qiáng)心甙的聯(lián)合歸類于治療類別C01A]；和神經(jīng)強(qiáng)壯劑和其它各種各樣的產(chǎn)品，包括未被以上分類的產(chǎn)品如單個(gè)的或聯(lián)合的含有雙異丁硫胺、地阿諾和衍生物、GABA、GABOB、N-乙酰天門冬氨酸谷氨酸和鹽、kavain、磷脂、succinodinitrate的產(chǎn)品。
目前最令人感興趣的藥物屬于三環(huán)類抗抑郁藥。抗抑郁藥的相關(guān)的實(shí)例為三環(huán)類抗抑郁藥如二苯氮雜類衍生物像卡匹帕明、氯米帕明、地昔帕明、丙米嗪、氧米帕明、撲酸丙米嗪、洛非帕明、美他帕明、奧匹哌醇、奎紐帕明、曲米帕明；二苯并環(huán)庚烯類衍生物像阿米替林、阿米替林和氯氮、阿米替林和美達(dá)西泮、阿米替林和普立地諾、阿米替林和奮乃靜、氧阿米替林、布替林、環(huán)苯扎林、地美替林、去甲替林、去甲替林和地西泮、去甲替林和奮乃靜、去甲替林和氟奮乃靜、去甲替林和氟哌噻噸、諾昔替林、普羅替林；dibenzoxepine衍生物像多塞平，和其它的三環(huán)抗抑郁藥像阿地唑侖、阿莫沙平、二苯西平、二甲他林、度硫平、度硫平和地西泮、度硫平、fluaeizine(fluoracyzine、toracizin)、伊普吲哚、馬普替林、美利曲辛、美利曲辛和氟哌噻噸、苯噻啶、丙吡西平和噻奈普汀；其它的抗抑郁藥像5-羥色胺、腺苷蛋氨酸、安非他酮、安非他酮鹽酸鹽、amineptine、amineptine鹽酸鹽、氨磺必利、氟西汀鹽酸鹽、氟西汀、金絲桃素、碳酸鋰、舍曲林鹽酸鹽、舍曲林、St John’s麥芽汁干燥提取物、曲米帕明馬來(lái)酸鹽、西酞普蘭、西酞普蘭氫溴酸鹽、氯米帕明氯代物、氯米帕明鹽酸鹽、d-苯丙氨酸、地美替林、地美替林鹽酸鹽、二甲丙吖酒石酸、度硫平、度硫平鹽酸鹽、多塞平、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟伏沙明、氟伏沙明馬來(lái)酸氫鹽、氟伏沙明馬來(lái)酸鹽、ginkgobiloba、吲達(dá)品、異卡波肼、johanniskrauttrockenestrakt、1-色胺、枸櫞酸鋰、硫酸鋰、洛非帕明、馬普替林、馬普替林鹽酸鹽、馬普替林甲磺酸鹽(mesilate)、美地沙明、美他帕明富馬酸鹽、米安色林、嗎氯貝胺、nitroxazepine鹽酸鹽、諾米芬辛、諾米芬辛馬來(lái)酸鹽、諾米芬辛馬來(lái)酸氫鹽、羥色氨酸、帕羅西汀、帕羅西汀鹽酸鹽、苯乙肼、苯乙肼硫酸鹽、吡拉西坦、吡吲哚、匹伐加賓、普羅林坦鹽酸鹽、丙吡西平鹽酸鹽、普羅替林鹽酸鹽、奎紐帕明、瑞莫必利鹽酸鹽、氯化銣、司普替林馬來(lái)酸鹽、噻奈普汀鈉、曲唑酮鹽酸鹽、文拉法辛鹽酸鹽、馬普替林、托洛沙酮、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲唑酮鹽酸鹽、維洛沙秦、維洛沙秦鹽酸鹽、齊美定、齊美定二鹽酸鹽。
目前，用于本發(fā)明組合物最令人感興趣的藥物為阿米替林和/或丙米嗪和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、復(fù)合物和前藥。阿米替林和/或丙米嗪可以存在于本發(fā)明組合物中，或者作為單一藥物或者以與其它藥物的聯(lián)合。就預(yù)防和/或治療神經(jīng)樣疼痛和幻覺疼痛而言，阿米替林為一個(gè)令人感興趣的備選藥物。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“阿片樣物質(zhì)”意指它們是性質(zhì)在各種程度上變化的阿片或嗎啡樣的一組藥物。該術(shù)語(yǔ)包括天然的和合成的阿片樣物質(zhì)以及活性代謝物如嗎啡-6-葡糖苷酸和嗎啡-3-葡糖苷酸和阿片樣物質(zhì)的混合物。阿片樣物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽和/或復(fù)合物也處于阿片樣物質(zhì)的定義范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明組合物中的阿片樣物質(zhì)的另外的相關(guān)的實(shí)例包括阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托諾啡、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、左嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼嗪、芬太尼、二醋嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、右丙氧芬、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、narceine、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵、它們的鹽、前述的混合物、混合的μ-激動(dòng)劑/拮抗劑、μ-和/或κ-拮抗劑、以上藥物的聯(lián)合等等。
當(dāng)然，在本發(fā)明范圍內(nèi)在組合物中可以存在一種以上的活性藥物，例如一種以上的NSAID物質(zhì)和/或處于相同的或不同的治療類別中的藥物。特別相關(guān)的治療類別為M01A(NSAIDs)、RO5D、NO2(鎮(zhèn)痛藥)、N2A(阿片樣物質(zhì))和N2B(非麻醉性鎮(zhèn)痛藥)。劑量在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，復(fù)合型的第一部分包括一定量的相當(dāng)于大約50％至大約5％(在1/2和1/20之間)的日劑量的NSAID物質(zhì)。在那些以常規(guī)非持續(xù)制劑用2-3個(gè)日劑量進(jìn)行滿意的治療的患者中，在一個(gè)實(shí)施例中第一部分可含有相當(dāng)于40％的日劑量的NSAID物質(zhì)。那么第二部分則可含有剩余的60％的日劑量。
然而，第一部分的優(yōu)選量可包含30％的日劑量并且第二部分可包含70％的日劑量。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，復(fù)合型的第一部分包括一定量的NSAID物質(zhì)，該量相當(dāng)于為了獲得NSAID物質(zhì)的常規(guī)非持續(xù)制劑的第一個(gè)單一口服劑量的治療作用所需的NSAID物質(zhì)的量。制劑詳述第一部分如上所述，第一部分的制劑依所要摻入的具體活性藥物而定。如果在室溫下、在0.1N HCl中的溶解度很低并且其pKa值低于大約5.5或5.0，那么第一部分以未包衣的復(fù)合型的形式存在。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在以下條件下，第一部分非常適宜的制劑以其中使用特別的方法來(lái)確保溶解度不高的活性藥物速釋的顆粒的形式存在。一般可通過使用盡可能少的有機(jī)溶劑以降低任何環(huán)境和個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)的濕法制粒(本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法)來(lái)制備該顆粒。此外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)摻入有抗酸樣物質(zhì)像碳酸氫鈉、碳酸鎂、氫氧化鎂、magnesiummetasilicate aluminate和其它的堿性物質(zhì)對(duì)釋放速率具有顯著增加作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明相對(duì)速釋部分的獨(dú)立單元正常為具有最大約250μm的粒子大小(平均直徑)的顆粒，例如最大約240μm、最大約230μm、最大約220μm、最大約210μm、最大約200μm、最大約190μm、最大約180μm、最大約175μm、最大約150μm、最大約125μm、最大約100μm、最大約90μm或最大約80μm。
如上所述，第一部分也可以包衣的復(fù)合型如包衣的微丸的形式存在，條件是該活性藥物的pKa值至少為大約5.0或5.5。尤其是從實(shí)驗(yàn)部分來(lái)看，似乎是這樣的包衣丸芯可具有與第二部分的包衣相同的包衣，但是該包衣的厚度以這樣的方式不同于第一部分的包衣，即第一部分的包衣比第二部分的包衣更薄。關(guān)于包衣的另外的的細(xì)節(jié)參見如下。第二部分本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放部分的獨(dú)立單元正常地將為具有大約0.1至2mm粒子大小(平均直徑)的微丸或珠粒。最優(yōu)選的微丸大小為0.5至0.8mm。該微丸或珠粒包括了活性物質(zhì)、NSAID物質(zhì)和賦形劑的組合。當(dāng)這些微丸或珠粒未包衣時(shí)，所述活性物質(zhì)和賦形劑的組合意指丸芯。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“截面基本均一的丸芯”意指丸芯中所述活性物質(zhì)不局限于丸體外層上，換句話說正常的丸芯(在芯體的整個(gè)截面上)含有基本相同類型的含有活性物質(zhì)的微小顆粒的組合物，這與含有將活性物質(zhì)涂于其表面的賦形劑體系的非-pareil型丸芯不同。由該定義，可以理解截面基本均一的丸芯正常含有活性物質(zhì)和賦性劑的混合物，該混合物不必在丸芯的整個(gè)截面面積上是質(zhì)或量均一的，但是可以顯示，例如NSAID物質(zhì)的濃度梯度或它們可以主要含有NSAID物質(zhì)。在下列說明書和權(quán)利要求中，為簡(jiǎn)潔起見，將截面基本均一的丸芯常常簡(jiǎn)單稱為“丸芯”。
認(rèn)為包含基本均一形式的NSAID物質(zhì)的丸芯比例如活性組分形成包衣的部分的顆?？梢蕴峁┲仫@性更好的活性組分的釋放。
然而，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不局限含有上述丸芯的微丸制劑；從原理上來(lái)講，該類型丸芯也可以為任何種類如基質(zhì)、非pareil丸芯。
優(yōu)選單元的丸芯的釋放分布圖相對(duì)于包衣微丸的所需的釋放而言是基本非限制的，例如丸芯本身在1小時(shí)內(nèi)(根據(jù)實(shí)施例所述的體外溶出試驗(yàn)測(cè)定)提供至少大約90％w/w的釋放，例如至少大約95％w/w、至少大約97％w/w、至少大約98％w/w如大約100％w/w的釋放。然而，顯示活性物質(zhì)緩慢釋放的微丸丸芯仍然在本發(fā)明的范圍內(nèi)。劑型根據(jù)本發(fā)明的口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型制劑一般為含有多個(gè)單位，一般多于100個(gè)單位的膠囊，或含有多個(gè)單位、一般多于1000個(gè)單位的小藥囊，或者由多個(gè)單位、一般多于100個(gè)單位的片劑，以這樣一種方式制成的片劑，即所述片劑在胃內(nèi)基本立即崩解為多個(gè)獨(dú)立的單位，它們可以自由分布在整個(gè)胃腸道中。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“每天一次”指為獲得適當(dāng)?shù)闹委熀?或預(yù)防作用，每天僅需要給予所述藥用組合物一次；然而，任何給藥可以包括多于一個(gè)劑量單位(例如2-4個(gè)劑量單位)的共同給予，如果所需的活性物質(zhì)的量不能配制成在一個(gè)組合物單位中或如果優(yōu)選小體積的組合物單位的話。
與上述“每天一次”的定義相一致，“每天兩次”指為在病人中獲得適當(dāng)?shù)闹委熀?或預(yù)防作用，每天僅需要最多兩次給予藥用組合物。
不管上述定義的每日“一次”還是“兩次”，優(yōu)選設(shè)計(jì)每天僅給藥一次后即傳遞活性組分的劑量單位。然而，由于個(gè)體情況的差異，部分病人可能在例如12或18小時(shí)后需要新的劑量，如果病人如吸收異常或腸道通過時(shí)間緩慢。如果個(gè)體具有相對(duì)較快的腸道通過時(shí)間，那么部分活性物質(zhì)可以在所有劑量釋放前即已排泄或可以在結(jié)腸釋放，而在此吸收降低。
根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合型藥用制劑優(yōu)選形成為單位劑型，口服后可以崩解為多個(gè)單元。劑量單位形式優(yōu)選為固體劑型，例如像片劑、膠囊或小藥囊，特別是膠囊。
根據(jù)本發(fā)明在藥用制劑中NSAID的實(shí)際量，即根據(jù)復(fù)合型的總量計(jì)算的NSAID的％w/w濃度可以根據(jù)在制劑中使用的特定的NSAID而定。本發(fā)明使用的制劑原理是非常靈活的。作為實(shí)例可以提及的是可以對(duì)組合物進(jìn)行設(shè)計(jì)，以使對(duì)于一個(gè)含有如10mg的NSAID物質(zhì)的劑量單位而言如果復(fù)合型的獨(dú)立的兩個(gè)部分中NSAID物質(zhì)的裝載以及所述兩個(gè)部分的含量與另一個(gè)含有如100mg的劑量單位是相同的，那么每一個(gè)劑量的釋放分布圖也將是等同的。因此，能夠通過聯(lián)合給予患者選自例如一系列4、8、12、16、24和32mg的NSAID物質(zhì)的適當(dāng)劑量單位可以給予獨(dú)立的總劑量，而不改變所給予NSAID物質(zhì)總量的總的釋放分布圖。
如上所述的組合物可通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法來(lái)制備。本發(fā)明也涉及制備口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物的方法。包衣在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于制備口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型制劑的方法，其中a)用含有膜形成物質(zhì)的內(nèi)膜包衣混合物對(duì)含有活性物質(zhì)的單元進(jìn)行包衣(“內(nèi)包衣”)，b)給如此包衣的單位任選提供含有如穩(wěn)定劑的第一外膜層(“中間包衣”)c)給如此包衣的第二個(gè)部分的單位任選提供含有成膜劑的第二外膜層(“外包衣”)，d)將第一部分和第二部分的單元混合物以兩個(gè)組分所需的比例配制成劑型。
通常，該內(nèi)包衣物以相當(dāng)于2-20％w/w的量應(yīng)用。如果存在的話，該中間包衣物以相當(dāng)于未包衣單位大約4％w/w的量應(yīng)用，并且該外包衣以相當(dāng)于未包衣單位大約1-2％w/w的量應(yīng)用。
步驟c)的成膜劑可如此選擇以使在高溫下可阻止這些單位之間的粘連，然后將這些包衣單位隨后加熱至高于40℃的溫度，優(yōu)選不高于65-75℃，因而以與成膜物質(zhì)的均勻混合物在該內(nèi)薄膜層中形成連續(xù)相。在某些情況下，也可在涂用外包衣層之前進(jìn)行該固化過程。
將該改進(jìn)釋放的包衣物從溶液和/或懸浮液(優(yōu)選在含水溶劑)中涂于該復(fù)合型上，但是也可涂用有機(jī)包衣組合物。
根據(jù)本發(fā)明適合用作成膜劑的實(shí)例為選自下列的試劑纖維素衍生物如像乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、戊酸纖維素、乙酸丙酸纖維素；丙烯聚合物例如像聚甲基丙烯酸甲酯；乙烯聚合物，例如像聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚乙烯醇縮丁醛、乙烯基氯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基氯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物；硅聚合物，例如像倍半苯基硅氧烷的梯形共聚物和膠體硅；聚碳酸酯；聚苯乙烯；聚酯；苯并呋喃-茚共聚物；聚丁二烯和其它高分子合成共聚物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙烯酸類聚合物由一種或多種ammoniomethacrylate共聚物組成。Ammonio methacrylate共聚物是本領(lǐng)域熟知的，在NF XVII中描述為具有低含量的季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙烯酸包衣物為以水分散液形式使用的丙烯酸樹脂漆，例如在商標(biāo)Eudragit下由Rohm Pharma購(gòu)得。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，含有兩種丙烯酸樹脂漆的混合物的丙烯酸包衣物分別在商標(biāo)EudragitRL 30D和EudragitRS 30D下由RohmPharma購(gòu)得。EudragitRL 30D和EudragitRS 30D為具有低含量的季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，銨基團(tuán)與殘留中性甲基丙烯酸酯的比例在EudragitRL 30D中為1∶20，在EudragitRS 30D中為1∶40。EudragitRL/RS混合物在水和消化液中不溶。然而，由相同的物質(zhì)形成的包衣物在水溶液和消化液中可以溶脹并可滲透?？梢詫udragitRL/RS分散液以任何所需的比例混合以最終獲得具有需要的溶出分布圖的改進(jìn)釋放制劑。最需要的改進(jìn)釋放制劑可以由基于EudragitNE 30D(為分子量800000的中性樹脂)的阻滯劑包衣物獲得。
采用包衣物的適當(dāng)量以獲得組合物部分的預(yù)定的溶出性質(zhì)。在獨(dú)立的微丸中改進(jìn)釋放包衣物的重量百分比(提供延長(zhǎng)類NSAID物質(zhì)作用的組分)最大平均為約20％，例如15％w/w，約12％w/w，優(yōu)選最大平均約10％，更優(yōu)選平均在約3％至6％w/w范圍內(nèi)(基于未包衣的獨(dú)立的微丸的重量)。所用包衣物的量取決于特定的丸芯組合物的預(yù)定的溶出性質(zhì)和所需的組分的釋放分布圖。
然而，采用適當(dāng)?shù)陌挛锪恳允篃o(wú)破裂問題產(chǎn)生。
包衣物可以與各種賦性劑例如增塑劑、抗粘附劑例如膠體二氧化硅、惰性填充劑和顏料以已知的方法混合。
水可分散的成膜物的粘附可以通過簡(jiǎn)單地在包衣物中摻入抗粘附劑克服?？拐掣絼﹥?yōu)選為精細(xì)分的、基本不溶的在包衣物中具有抗粘附性能的藥學(xué)上可接受的非-潤(rùn)濕粉末?？拐掣絼┑膶?shí)例為金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、微晶纖維素或礦物質(zhì)例如方解石，基本不溶于水的磷酸鈣或基本不溶于水的硫酸鈣、膠體硅、二氧化鈦、硫酸鋇、氫化硅酸鋁、含水硅酸鉀鋁和滑石粉。優(yōu)選的抗粘附劑為滑石粉。抗粘附劑或抗粘附劑混合物中優(yōu)選以約0.1-70％的重量、特別是約1-60％的重量、優(yōu)選約8-50％重量的內(nèi)膜層的量摻入包衣物中。通過選擇小粒徑的滑石粉，可以獲得較大的表面積；從而更高的抗粘附作用使得可以摻入更少量的特定抗粘附劑。
該獨(dú)立改進(jìn)釋放的包衣的復(fù)合型可進(jìn)一步在“內(nèi)包衣”和“外包衣”之間含有中間包衣。這樣的包衣物可適合于使該控制釋放的包衣復(fù)合型穩(wěn)定并且防止每一個(gè)包衣單位的釋放分布圖發(fā)生不合需要的變化。因此該中部漆或包衣物可能有助于所述劑量單位釋放分布圖的穩(wěn)定性。所以該復(fù)合型可另外包括一個(gè)外薄膜層。
另一方面，所述第二外層包括基于水的成膜劑，它可以阻止在高溫下單位之間的粘附并對(duì)單位的流動(dòng)性有影響，基于水的成膜劑在約40℃溫度以上、特別是在約50℃溫度以上例如在約60℃至約120℃溫度時(shí)為抗粘附的，并可選自擴(kuò)散包衣物質(zhì)，例如乙基纖維素或腸包衣材料例如陰離子聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯-巴豆酸共聚酯(copolymerisates)或它們的混合物，或水溶性的包衣材料例如水溶性的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
用于本發(fā)明的增塑劑的實(shí)例包括甘油三乙酸酯、?；母视鸵货ァ⒉擞?、橄欖油、芝麻油、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴?、甘油酯、山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、馬來(lái)酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、癸二酸二丁酯及它們的混合物。增塑劑根據(jù)包衣組合物的干物質(zhì)含量計(jì)算，一般以少于10％重量的量摻入。藥學(xué)上可接受的賦形劑除復(fù)合型中的活性物質(zhì)外，本發(fā)明的藥用組合物還可包括藥學(xué)上可接受的賦性劑。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦性劑”指任何惰性的物質(zhì)，它本身基本無(wú)任何治療和/或預(yù)防作用。藥學(xué)上可接受的賦性劑可以加至活性物質(zhì)中使可能獲得具有可接受的技術(shù)性能的藥用制劑。盡管藥學(xué)上可接受的賦性劑可能對(duì)活性藥物的釋放有部分影響，但是用于獲得改進(jìn)釋放的物質(zhì)不包括在該定義中。
可以摻入填充劑/稀釋劑/粘合劑，例如蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖(如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tablettose、各種級(jí)別的Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纖維素(如各種級(jí)別的Avicel，例如AvicelPH 101、AvicelPH 102或AvicelPH 105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、Ming Tai和Solka-Floc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)(如L-HPC-CH 31和L-HPC-LH11、LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH 30)、糊精、麥芽糊精(如Lodex5和Lodex10)、淀粉或改性的淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、氯化鈉、磷酸鈉、磷酸鈣(如堿性磷酸鈣)、硫酸鈣、碳酸鈣。在本發(fā)明的藥用制劑中證明微晶纖維素、L-羥丙基纖維素、糊精、麥芽糊精、淀粉和改性的淀粉特別適合。
可以使用崩解劑例如纖維素衍生物，包括微晶纖維素；低取代的羥丙基纖維素(如LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH 30)；淀粉，包括馬鈴薯淀粉；croscarmellose鈉(即交聯(lián)羧甲基纖維素鈉鹽，如Ac-Di-Sol)；藻酸或藻酸鹽；不溶性聚乙烯吡咯烷酮(如PolyvidonCL，PolyvidonCL-M，KollidonCL，PolyplasdoneXL，PolyplasdoneXL-10)；羧甲基淀粉鈉(如Primogel和Explotab)。
可使用表面活性劑如非離子型(例如多乙氧基醚20、多乙氧基醚21、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚61、多乙氧基醚65、多乙氧基醚80、多乙氧基醚81、多乙氧基醚85、多乙氧基醚120、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、單油酸甘油酯和聚乙烯醇)、陰離子型(例如多庫(kù)脂鈉和月桂基硫酸鈉)和陽(yáng)離子型(如苯扎氯銨、芐索氯銨和十六烷基三甲基溴化銨)或它們的混合物。
其它適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑可包括著色劑、矯味劑、表面活性劑及緩沖劑。
在下列實(shí)施例中，進(jìn)一步公開本發(fā)明。附圖簡(jiǎn)述圖1所示為用來(lái)估計(jì)靶分布圖的氯諾昔康的靶血漿分布圖以及普通片劑和溶液劑的分布圖，圖2所示為用于每天一次的氯諾昔康與普通片劑的靶體內(nèi)溶出分布圖，
圖3所示為含有8mg氯諾昔康的氯諾昔康組合物的溶出分布圖；進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在實(shí)施例14和15中給出，圖4所示為實(shí)施例15的組合物的溶出分布圖，圖5所示為實(shí)施例17的組合物的溶出分布圖。材料和方法在下列給出在本發(fā)明調(diào)查中用于制劑的材料。當(dāng)給出的參考為官方藥典時(shí)，參考最新版國(guó)家藥典。
使用以下縮寫Ph.Eur.歐洲藥典USP/NF美國(guó)藥典國(guó)家處方集DLSDansk L gemiddelstandard材料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商微晶纖維素 Ph.Eur.FMC(Avicel PH 101)多乙氧基醚20Ph.Eur.Henkel乳糖單水合物Ph.Eur.DMVCarmellose sodium(Blanose 7 LFD)Ph.Eur.Aqualon麥芽糖糊精(Glucidex 2) USPNF Roquette預(yù)凝膠淀粉(Starch 1500) USPNF ColorconHypromellose(Methocel E 5 Premium) Ph.Eur.Dow硬脂酸鎂Ph.Eur.Akcros Chemicals滑石粉 Ph.Eu r. Whittaker，Clark和DanielsEudragit NE 30 DPh.Eur.Rohm Pharma GmbH交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) Ph.Eur.FMC無(wú)水磷酸氫鈣USPNF Kyowa(磷酸氫鈣，平均粒子大小大約30μm)碳酸氫鈉USPNF Kirsch(碳酸氫鈉，平均粒子大小大約120μm)羥丙基纖維素(HPC L級(jí)) Ph.Eur.Nippon Soda低取代的羥丙基纖維素(LH21) USPNF Shin-Etsu乙醇，96％ DLSDanisco純凈水 Ph.Eur.萘普生 Ph.Eur.Syntex Pharm.聚維酮30Ph.Eur.BASF異丙醇 Ph.Eur.Sveda Kemi任何相關(guān)時(shí)，平均粒子大小均通過Malvern激光粒子大小分析儀測(cè)定。
以下描述了五個(gè)不同的溶出方法I-V。在以下表中給出了這五個(gè)方法之間的重要差異的概述。
溶出方法 溶出介質(zhì)pH 體積I7.4 900mlH0.07N HCl 900mlIII 0.1N HCl/7.3a750ml介質(zhì)1和250ml介質(zhì)2IV 0.1N HCl/7.4b750ml介質(zhì)1；1小時(shí)后該介質(zhì)變?yōu)?00ml介質(zhì)2V7.3 1000mla750ml的0.1N HCl用于該試驗(yàn)的第一個(gè)小時(shí)，然后加入250ml介質(zhì)2，從而生成了pH為7.3的溶出介質(zhì)b750ml的0.1N HCl用于該試驗(yàn)的第一個(gè)小時(shí)，然后以900ml的pH為7.4的介質(zhì)2替代已經(jīng)使用了多種溶出方法來(lái)顯示，選擇用于測(cè)定多種組合物的溶出分布圖的方法對(duì)所得到的結(jié)果上具有影響，即當(dāng)使用不同的溶出方法時(shí)得到不同的溶出分布圖。
以下給出的溶出方法提供了有關(guān)試驗(yàn)方法和部分分析方法的部分細(xì)節(jié)。以下方法涉及含有作為NSAID物質(zhì)實(shí)例的氯諾昔康的組合物；然而，在含有其它藥物而非氯諾昔康的組合物的情況下，所述試驗(yàn)方法和關(guān)于步驟的細(xì)節(jié)以及試劑的制備是相同的，但是要對(duì)分析方法和包括在所述標(biāo)準(zhǔn)溶液中的藥物進(jìn)行調(diào)整使其條件適合于所討論的藥物。在選擇用于具體的藥物的適宜的分析方法時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有任何困難。溶出方法IpH 7.4(氯諾昔康)試驗(yàn)方法儀器Ph.Eur.用于固體劑型的溶出試驗(yàn)和USP XXIII<711>儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用于Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟件3.0版/JAN94連續(xù)進(jìn)行該測(cè)定。使用相同的軟件進(jìn)行計(jì)算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質(zhì)900.0ml的pH 7.4的介質(zhì)轉(zhuǎn)數(shù)50rpm攪拌器槳式溶出介質(zhì)的溫度37℃±0.5℃測(cè)定時(shí)間在該試驗(yàn)開始后每5分鐘測(cè)定一次(細(xì)節(jié)顯示在以下實(shí)施例中)分析方法檢測(cè)波長(zhǎng)λ＝378nm測(cè)定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的制備溶出介質(zhì)含有10.1mg/ml的磷酸氫鈉二水合物(Na2HPO42H2O)和1.6mg/ml的磷酸二氫鈉一水合物(NaH2PO4H2O)的水溶液；該溶出介質(zhì)的pH為7.4。標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液制備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲(chǔ)備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在以下給出的用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑中。標(biāo)準(zhǔn)品將20.00ml的每一份儲(chǔ)備溶液加入到參比容器中(參見以下)。用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1v/v)試驗(yàn)方法將900ml的溶出介質(zhì)充入到每一個(gè)容器中(一般為三或六個(gè)容器用于產(chǎn)品，一個(gè)容器用于參比溶液)。將該介質(zhì)加熱至37℃±0.5℃。把所要測(cè)試的產(chǎn)品(如顆粒劑、微丸、最終的組合物)置于這些容器中，并且啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)。在最后一個(gè)容器中，將儲(chǔ)備液的每一份加入20ml。在378nm下測(cè)定這些樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的吸收，將溶出介質(zhì)設(shè)置為零。
以適宜的時(shí)間間隔測(cè)定溶出的百分率。溶出方法II0.07 HCl(氯諾昔康)氯諾昔康特別在0.1N HCl中具有非常低的溶解性，為了顯示該相對(duì)速釋部分在酸性pH(模擬胃中pH條件)下確實(shí)釋放了氯諾昔康，使用溶出方法II。試驗(yàn)方法儀器Ph.Eur.用于固體劑型的溶出試驗(yàn)和USP XXIII<711>儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用于Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟件3.0版/JAN94連續(xù)進(jìn)行該測(cè)定方法。使用相同的軟件進(jìn)行計(jì)算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質(zhì)900.0ml的溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)數(shù)50rpm攪拌器槳式溶出介質(zhì)的溫度37℃±0.5℃測(cè)定時(shí)間在該試驗(yàn)開始后每5分鐘測(cè)定一次(細(xì)節(jié)顯示在以下實(shí)施例中)分析方法栓測(cè)波長(zhǎng)λ＝378nm測(cè)定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的制備溶出介質(zhì)稱出50.0g的氯化鈉并稱出141.6ml的濃鹽酸。用蒸餾水溶解所述化學(xué)品并用蒸餾水稀釋至25L。標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液制備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲(chǔ)備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑中(見下)。標(biāo)準(zhǔn)品將20.00ml的每一份儲(chǔ)備溶液加入到參比容器中(見下)。用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1 v/v)試驗(yàn)方法將900ml的溶出介質(zhì)充入到每一個(gè)容器中(一般為三或六個(gè)容器用于產(chǎn)品，一個(gè)容器用于參比溶液)。將該介質(zhì)加熱至37℃±0.5℃。把所要測(cè)試的產(chǎn)品(如顆粒劑、微丸或最終的組合物)置于該容器中。在最后的容器中，將儲(chǔ)備液中每一個(gè)加入20.0ml。啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)。并在378nm下測(cè)定這些樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的吸收，將溶出介質(zhì)設(shè)置為零。
在適宜的時(shí)間間隔測(cè)定溶出的百分率。溶出方法III0.1N HCl/pH 7.3(氯諾昔康)該溶出方法包括在pH上的變化以模擬體內(nèi)環(huán)境。試驗(yàn)方法儀器Ph.Eur.用于固體劑型的溶出試驗(yàn)和USP XXIII<711>儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用于Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟件3.0版/JAN94連續(xù)進(jìn)行該測(cè)定方法。使用相同的軟件進(jìn)行計(jì)算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質(zhì)750ml的溶出介質(zhì)1，1小時(shí)后加入250ml的溶出介質(zhì)2轉(zhuǎn)數(shù)50rpm攪拌器槳式溶出介質(zhì)的溫度37℃±0.5℃測(cè)定時(shí)間在該試驗(yàn)開始后每5分鐘測(cè)定一次(細(xì)節(jié)顯示在以下實(shí)施例中)分析方法檢測(cè)波長(zhǎng)λ＝378nm測(cè)定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的制備溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)10.1N HCl溶出介質(zhì)2稱取73.6g的磷酸三鈉十二水合物(Na3PO412H2O)并稱量31.8ml的0.1N氫氧化鈉。將這些化學(xué)品溶解在蒸餾水中并用蒸餾水稀釋至1000.0ml。標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液制備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲(chǔ)備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑中(見下)。標(biāo)準(zhǔn)品將20.00ml的儲(chǔ)備液中每一個(gè)液加入到該參比容器中(見下)。用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1v/v)試驗(yàn)方法將750ml溶出介質(zhì)1充入到每一個(gè)容器中(一般為三或六個(gè)容器用于產(chǎn)品，一個(gè)容器用于參比溶液)。將該介質(zhì)加熱至37℃±0.5℃。把所要測(cè)試的產(chǎn)品(如顆粒劑、微丸或最終的組合物)置于這些容器中。在最后的容器中，加入20.0ml儲(chǔ)備液中每一個(gè)。啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)。在1小時(shí)后加入250ml溶出介質(zhì)2(37℃±0.5℃)。
在378nm下測(cè)定這些樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的吸收，將溶出介質(zhì)設(shè)置為零。
在適宜的時(shí)間間隔測(cè)定溶出的百分率。溶出方法IV0.1N HCl/pH 7.4(氯諾昔康)該溶出方法包括在pH上的變化以模擬體內(nèi)環(huán)境。此外，已經(jīng)將該溶出方法用于所作的試驗(yàn)中以澄清在0.1N鹽酸中對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行的預(yù)處理對(duì)隨后在pH 7.4的溶出介質(zhì)中所得到的結(jié)果是否有影響。試驗(yàn)方法儀器Ph.Eur.用于固體劑型的溶出試驗(yàn)和USP XXIII<711>儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用于Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟件3.0版/JAN94連續(xù)進(jìn)行該測(cè)定方法。使用相同的軟件進(jìn)行計(jì)算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質(zhì)750ml的溶出介質(zhì)1，1小時(shí)變化為900ml的溶出介質(zhì)2轉(zhuǎn)數(shù)50rpm攪拌器槳式溶出介質(zhì)的溫度37℃±0.5℃測(cè)定時(shí)間在該試驗(yàn)開始后每5分鐘測(cè)定一次(細(xì)節(jié)顯示在以下實(shí)施例中)分析方法檢測(cè)波長(zhǎng)λ＝378nm測(cè)定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的制備溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)10.1N HCl溶出介質(zhì)2含有10.1mg/ml的磷酸氫二鈉二水合物(Na2HPO42H2O)和1.6mg/ml的磷酸二氫鈉一水合物(NaH2PO4H2O)的蒸餾水標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液制備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲(chǔ)備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑中(見下)。標(biāo)準(zhǔn)品將20.00ml每一個(gè)儲(chǔ)備液加入到參比容器中(見下)。用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑1.5％w/w乙酸鈉水溶液∶甲醇(1∶1v/v)試驗(yàn)方法將750ml溶出介質(zhì)1充入到每一個(gè)容器中(一般為三或六個(gè)容器用于產(chǎn)品，一個(gè)容器用于參比溶液)。將該介質(zhì)加熱至37℃±0.5℃。把所要測(cè)試的產(chǎn)品(如顆粒劑、微丸或最后的組合物)置于所述容器中。在最后的容器中，加入20.0ml的每一個(gè)儲(chǔ)備液。啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)。在1小時(shí)后小心潷去介質(zhì)并將該介質(zhì)棄去。向在容器剩余的產(chǎn)品加入900ml溶出介質(zhì)2(37℃±0.5℃)。
在378nm下測(cè)定這些樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的吸收，將所使用的溶出介質(zhì)設(shè)置為零。
在適宜的時(shí)間間隔測(cè)定溶出的百分率。溶出方法VpH 7.3(氯諾昔康)該溶出方法特別用于澄清pH和/或具體的溶出介質(zhì)對(duì)于釋放速率的影響，而且也澄清在pH 7.3下得到的結(jié)果-在0.1N鹽酸中未進(jìn)行任何預(yù)處理-是否不同于在0.1N鹽酸進(jìn)行預(yù)處理所得到的結(jié)果。
研究所使用溶出介質(zhì)的緩沖能力以確保足夠的緩沖能力。在加入產(chǎn)品之前和實(shí)驗(yàn)結(jié)束之后測(cè)定介質(zhì)中的pH。兩個(gè)測(cè)定呈現(xiàn)了相同的pH(7.28)，即緩沖能力是足夠的。試驗(yàn)方法儀器Ph.Eur.用于固體劑型的溶出試驗(yàn)和USP XXIII<711>儀器2，其配備了Sotax AT7和Perkin Elmer UV/VIS光譜儀Lambda 2。使用用于Lambda系列UV/VIS光譜儀的Perkin Elmer溶出軟件3.0版/JAN94連續(xù)進(jìn)行該測(cè)定方法。使用相同的軟件進(jìn)行計(jì)算。玻璃纖維濾膜Whatman GF/F溶出介質(zhì)750ml的溶出介質(zhì)1和250ml的溶出介質(zhì)2，得到的pH為7.3轉(zhuǎn)數(shù)50rpm攪拌器槳式溶出介質(zhì)的溫度37℃±0.5℃測(cè)定時(shí)間在該試驗(yàn)開始后每5分鐘測(cè)定一次(細(xì)節(jié)顯示在以下實(shí)施例中)檢測(cè)波長(zhǎng)λ＝378nm測(cè)定裝置UV/VIS-光譜儀，1cm比色杯試劑的制備溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)10.1N HCl溶出介質(zhì)2稱取73.6g的磷酸三鈉十二水合物(Na3PO412H2O)并稱量31.8ml的0.1N氫氧化鈉。將這些該化學(xué)品溶解于蒸餾水并用蒸餾水稀釋至1000.0ml。標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液制備2份濃度為200μg/ml氯諾昔康的儲(chǔ)備液(S1和S2)。將氯諾昔康溶解在用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑中(參照在以下給出的)。標(biāo)準(zhǔn)品將20.00ml的每一個(gè)儲(chǔ)備溶液加入到該參比容器中(見下)。用于標(biāo)準(zhǔn)的溶劑1.5％乙酸鈉溶液∶甲醇(1∶1)試驗(yàn)方法將750ml溶出介質(zhì)1和250ml的溶出介質(zhì)2充入到每一個(gè)容器中(一般為三或六個(gè)容器用于產(chǎn)品并且一個(gè)容器用于參比溶液)。將該介質(zhì)加熱至37℃±0.5℃。把所要測(cè)試的產(chǎn)品(如顆粒劑、微丸或最終的組合物)置于容器中。在最后的容器中，加入20.0ml的每一個(gè)儲(chǔ)備液。啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)。在378nm下測(cè)定這些樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的吸收，將該溶出介質(zhì)設(shè)置為零。在適宜的時(shí)間間隔測(cè)定溶出的百分率。用于所有溶出方法的計(jì)算參照在參比容器中的外標(biāo)物計(jì)算溶出百分率。在參比容器中的標(biāo)準(zhǔn)品的濃度通過下列公式進(jìn)行計(jì)算 其中q1＝ 對(duì)于S1稱取的標(biāo)準(zhǔn)品的量(mg)q2＝ 對(duì)于S2稱取的標(biāo)準(zhǔn)品的量(mg)20 ＝ 向參比容器中加入的S1和S2的體積(ml)V＝ 標(biāo)準(zhǔn)品的稀釋體積(ml)940 ＝ 將標(biāo)準(zhǔn)品(S1和S2)加入該容器后在參比容器中的體積(ml)1000 ＝ 1000ml的換算因子作為溶出百分率的氯諾昔康的含量由下列公式計(jì)算 其中abs樣品＝ 在每一個(gè)含有樣品的容器中測(cè)定的吸收度StA ＝ 在含有標(biāo)準(zhǔn)品的容器中每1000ml中的氯諾昔康的mg數(shù)V＝ 介質(zhì)的體積(ml)100 ＝ 換算為百分率的因子absStA＝ 在含有標(biāo)準(zhǔn)品的容器中測(cè)定的吸收度u ＝ 標(biāo)示量(mg)n ＝ 標(biāo)準(zhǔn)品的效價(jià)(％)100 ＝ 換算為百分率的因子1000＝ 將標(biāo)準(zhǔn)品的濃度換算為mg/ml的因子用以下實(shí)施例來(lái)闡明本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是無(wú)論如何不用于限制本發(fā)明。實(shí)施例以下實(shí)施例1-8涉及多種含有作為NSAID物質(zhì)實(shí)例的氯諾昔康的丸芯的制備方法。實(shí)施例9涉及速釋顆粒劑的制備，實(shí)施例10-17特別闡明了微丸或包衣的組合物對(duì)于釋放速率的影響，實(shí)施例18涉及在EP-A-0 438 249中公開的速釋組合物。實(shí)施例1制備含有氯諾昔康的丸芯并用CR包衣物包衣這些丸芯制備批號(hào)04029831(未包衣的丸芯)和05029833(包衣的丸芯)。
通過制備丸芯并隨后用內(nèi)和外包衣來(lái)包衣制備氯諾昔康的丸芯。
通過使用擠壓/球化技術(shù)制備這些丸芯。
這些成分列于表1。通過攪拌在燒杯中混合成分I和II，用150g水潤(rùn)濕并然后使之混合為均勻的團(tuán)塊。將成分III至VII加入到Moulinex實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；旌掀髦胁⒒旌?分鐘，隨后加入該均勻的團(tuán)塊并混合。用剩余的水淋洗該燒杯并加至混合器中。表1成分量(g)I氯諾昔康 54II 多乙氧基醚20 54III 微晶纖維素 102IV 乳糖315V Carmellose sodium 3VI 麥芽糖糊精 12VII 預(yù)凝膠淀粉 60VIII純凈水 150+18用0.6mm篩號(hào)的Nica E 140擠壓機(jī)來(lái)擠壓生成的團(tuán)塊。以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的球化機(jī)(spheronizer)在轉(zhuǎn)速為700rpm下將擠壓物團(tuán)球化4分鐘。由此生成的丸芯在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的入口溫度為大約40℃的流化床干燥機(jī)上干燥，并且干燥過程連續(xù)進(jìn)行直到出口溫度達(dá)到大約30℃?？偢稍飼r(shí)間為大約25分鐘。
干燥的丸芯在具有0.5mm的下篩(lower screen)和0.8mm的上篩(upper screen)的Retsch篩選裝置上分級(jí)。
氯諾昔康從所得到的丸芯的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測(cè)定，結(jié)果如下時(shí)間 釋放(％w/w)10分鐘52.11小時(shí) 97.6從未包衣的微丸釋放氯諾昔康是快速的并且?guī)缀踉?小時(shí)內(nèi)完成。
在對(duì)于內(nèi)包衣和外包衣兩者具有噴霧壓力為1巴實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的底部噴霧流化床包衣機(jī)上用內(nèi)包衣和外包衣將這些100g的丸芯進(jìn)行包衣。將包衣過程的溫度維持在入口溫度為大約35℃至40℃。包衣物的組成示于表2表2成分 量(g)內(nèi)包衣Hypromellose(Methocel E prem) 3.25硬脂酸鎂0.68滑石粉 6.07Eudragit NE 30 D216純凈水 274外包衣Hypromellose(Methocel E5 prem) 4.0滑石粉 4.0純凈水 96.0在包衣過程中，采用以下的內(nèi)和外包衣的量。以丸芯重量的百分?jǐn)?shù)來(lái)計(jì)算所應(yīng)用的干燥物質(zhì)的量在下面給出內(nèi)包衣35.9g包衣溶液(相當(dāng)于大約5.5％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量)。外包衣12.5g包衣溶液(相當(dāng)于大約1％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量)。
在進(jìn)行包衣之后，在流化床溫度為大約70℃下將包衣的丸芯固化30分鐘，之后將包衣的丸芯冷卻至床溫度低于35℃。
包衣后，將包衣的丸芯通過1.2mm的篩來(lái)篩分。棄去過大的物料。實(shí)施例2制備丸芯中省去表面活性劑的本發(fā)明的丸芯制備批號(hào)09029831(未包衣的丸芯)。
通過使用列于表3中的成分制備氯諾昔康的丸芯。表3成分量(g)I 氯諾昔康27II微晶纖維素 54III 乳糖單水合物216IVCarmellose sodium 3V 純凈水 84通過使用如在實(shí)施例1中描述的擠壓/球化技術(shù)制備該丸芯，在Moulinex實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；旌掀髦袑⒊煞諭至IV混合5分鐘，之后加入成分V。
氯諾昔康從丸芯中的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測(cè)定，如下所示時(shí)間 釋放(％w/w)10分鐘 19.11小時(shí)69.8從以上給出的溶出數(shù)據(jù)可以看出，在1小時(shí)后未完成釋放，與在實(shí)施例1中用未包衣丸芯得到的結(jié)果相比較，似乎包括表面活性劑如多乙氧基醚20對(duì)溶出速率具有明顯的影響。實(shí)施例3以更小的批量規(guī)模制備相當(dāng)于實(shí)施例1的微丸的丸芯制備批號(hào)09029832(未包衣的丸芯)。
用該實(shí)施例來(lái)闡明任何相關(guān)的變化，該變化取決于批量規(guī)模。
除了在實(shí)施例3中使用列于表4中的量的成分以外，根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法制備氯諾昔康的丸芯。表4成分 量(g)I 氯諾昔康 27II 多乙氧基醚20 27III 微晶纖維素51IV 乳糖 157.5V Carmellose sodium 1.5VI 麥芽糖糊精6VII 預(yù)凝膠淀粉30VIII純凈水60+15氯諾昔康從丸芯的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測(cè)定，如下所示時(shí)間釋放(％w/w)10分鐘61.21小時(shí) 98.0因此，所制備的丸芯同在實(shí)施例1中制備的丸芯具有相同的溶出行為，即批量規(guī)模似乎對(duì)釋放速率沒有任何顯著的影響。實(shí)施例4制備具有比實(shí)施例1中包衣丸芯更薄的內(nèi)層包衣物的包衣丸芯制備批號(hào)11029831(未包衣的丸芯)和20029832(包衣的丸芯)。
除了在實(shí)施例4中使用列于表5中的量的成分以外，根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法制備氯諾昔康的丸芯。表5成分 量(g)I 氯諾昔康27II 多乙氧基醚20 27III 微晶纖維素 51IV 乳糖 157.5VCarmellose sodium1.5VI 麥芽糖糊精 6VII 預(yù)凝膠淀粉 30VIII 純凈水 51+15氯諾昔康從這些丸芯的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測(cè)定，如下所示時(shí)間 釋放(％w/w)10分鐘 63.81小時(shí) 100.7因此，氯諾昔康從丸芯的釋放在1小時(shí)內(nèi)完成。
除了在實(shí)施例4中以如下量的內(nèi)和外包衣來(lái)包衣100g丸芯以外，根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法來(lái)包衣這些丸芯內(nèi)包衣20.0g包衣溶液(相當(dāng)于大約3％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量)。外包衣12.5g包衣溶液(相當(dāng)于大約1％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量)。
由上可以看出，該內(nèi)包衣的干燥物質(zhì)的重量小于實(shí)施例1中的重量，而外包衣的干燥物質(zhì)的重量與實(shí)施例1中的相同。因此，預(yù)期實(shí)施例4的氯諾昔康從包衣丸芯的釋放比實(shí)施例1中的包衣丸芯的氯諾昔康要快。實(shí)施例5除了用乳糖替代表面活性劑以外，制備相當(dāng)于實(shí)施例3的丸芯制備批號(hào)11029834(未包衣的丸芯)。
除了在實(shí)施例5中使用列于表6中的成分外，根據(jù)在實(shí)施例2中描述的那樣制備氯諾昔康的丸芯。與以上實(shí)施例3相比較，可以看出實(shí)施例5的丸芯的組成同實(shí)施例3的那些組成非常相似，僅有的差別是在實(shí)施例3中的丸芯包括了表面活性劑(多乙氧基醚20)并且所使用水的量略有不同。表6
成分 量(g)I氯諾昔康 27II 微晶纖維素 51III 乳糖 184.5IV Carmellose sodium 1.5V麥芽糖糊精 6.0VI 預(yù)凝膠淀粉 30.0VII 純凈水 84.0氯諾昔康從這些丸芯中的釋放通過溶出方法I(pH 7.4)測(cè)定，如下所示時(shí)間 釋放(％w/w)10分鐘 20.51小時(shí) 62.4最后，如在實(shí)施例2中那樣觀察到了相同的模型，即去除表面活性劑對(duì)氯諾昔康中這些丸芯中的釋放速率具有降低作用。實(shí)施例6制備具有崩解劑的丸芯制備批號(hào)19029834(未包衣的丸芯)。
通過使用如在實(shí)施例1中描述的擠壓/球化技術(shù)，制備氯諾昔康丸芯。然而，在實(shí)施例6中使用的成分列于表7表7成分 量(g)I氯諾昔康 27II 多乙氧基醚-2027III 微晶纖維素 51IV 乳糖 142.5V Carmellose sodium 1.5VI 麥芽糖糊精 6VII預(yù)凝膠淀粉 30VIII 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15IX 純凈水 51+15+15將成分I和II在燒杯中混合，用51g水潤(rùn)濕，然后混合為均勻的團(tuán)塊。將成分III至VIII加入到Moulinex實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的混合器中并混合5分鐘，向其中加入上述均勻的團(tuán)塊加入并且混合。以2×15g的水沖洗燒杯并加入到混合器中。
根據(jù)在實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行擠壓/球化步驟。
通過溶出方法II(0.07N HCl)測(cè)定氯諾昔康從丸芯的釋放，如下所示時(shí)間 釋放(％w/w)1小時(shí) 5.7因此，在相當(dāng)于0.07N HCl的pH下僅有很少量的存在于丸芯中的氯諾昔康釋放出來(lái)。加入崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉似乎對(duì)這些丸芯中的氯諾昔康的釋放速率不具有任何增加作用。此外，為了在像胃中那樣低的pH條件下得到相對(duì)快速的氯諾昔康的釋放，含有氯諾昔康的未包衣的丸芯似乎不是適宜的選擇。實(shí)施例7制備丸芯-為了影響氯諾昔康的釋放速率對(duì)丸芯組成進(jìn)行改進(jìn)制備批號(hào)19029836(未包衣的丸芯)。
制備氯諾昔康丸芯。所使用的成分列于表8表8成分 量(g)I 氯諾昔康7.5II 碳酸氫鈉37.7III 微晶纖維素 90.4IV 無(wú)水磷酸氫鈣104.1V 低取代羥丙基纖維素 45.3VI 羥丙基纖維素15VII 純凈水 115.8VIII乙醇99.9％ 38.7將成分II至IV加入到Moulinex實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的混合器中并混合5分鐘。向100g該混合物中加入成分I并在cubus混合器中混合5分鐘。所生成的物質(zhì)通過0.5mm篩來(lái)篩分并返回至Moulinex混合器中進(jìn)一步混合6分鐘。將預(yù)先混合的成分VII和VIII的混合物加入到該粉末狀混合物中并密集(massed)6分鐘。
然后按照實(shí)施例1中描述的方法將該生成的物質(zhì)團(tuán)塊擠壓/球化。
通過溶出方法II(0.07N HCl)來(lái)測(cè)定氯諾昔康從這些丸芯的釋放，結(jié)果如下所示時(shí)間 釋放(％w/w)1小時(shí)后 37.8與實(shí)施例6的丸芯相比較，氯諾昔康從這些丸芯中的釋放是顯著增加的，但是仍不能達(dá)到令人十分滿意的程度。實(shí)施例8用具有變化量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的包衣物來(lái)制備包衣的丸芯制備批號(hào)23029833(未包衣的丸芯)。
根據(jù)實(shí)施例4描述的方法并以相同的組成制備氯諾昔康丸芯。
通過使用溶出方法III(0.1N HCl隨后至pH7.3)來(lái)測(cè)定氯諾昔康從這些丸芯的釋放3小時(shí)(即在相當(dāng)于0.1N HCl的pH下1小時(shí)并在在pH7.3下2小時(shí))，結(jié)果如下所示時(shí)間 釋放(％w/w)10分鐘 36.91小時(shí)37.21+1小時(shí) 86.41+2小時(shí) 95.7因此，在0.1N HCl中的釋放并不很高(在0.1N HCl中釋放的大多數(shù)氯諾昔康是在最初10分鐘內(nèi)釋放的)，并且對(duì)于預(yù)測(cè)氯諾昔康體內(nèi)釋放足夠快以產(chǎn)生治療作用而言，該釋放速率肯定不夠快。
以下，制備了每一個(gè)為100g的兩個(gè)不同批號(hào)的包衣丸芯。
第1批(批號(hào)24029832-包衣丸芯)按照在實(shí)施例1中描述的方法將100g的丸芯包衣。該包衣物組成如下成分 量(g)內(nèi)包衣Hypromellose(Methocel E5 prem) 11.3硬脂酸鎂 0.6滑石粉 5.4Eudragit NE 30 D 191.7純凈水 291外包衣Hypromellose(方法E％prem)4.0滑石粉 4.0純凈水 96.0使用以下量的內(nèi)和外包衣內(nèi)包衣20.1g包衣溶液(相當(dāng)于大約3％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量，HPMC的含量相當(dāng)于15.1％w/w)。外包衣12.5g包衣溶液(相當(dāng)于大約1％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量)。
第2批(批號(hào)26029832-包衣丸芯)根據(jù)在實(shí)施例1中描述的方法將100g的丸芯包衣。該包衣物的組成如下成分量(g)內(nèi)包衣Hypromellose(Methocel E5 prem.) 3.74硬脂酸鎂0.17滑石粉 1.48Eudragit NE 30 D31.9純凈水 62.7外包衣Hypromellose(方法E％prem) 4.0滑石粉 4.0純凈水 96.0使用以下量的內(nèi)和外包衣內(nèi)包衣20.1g包衣溶液(相當(dāng)于大約3％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量，HPMC的含量相當(dāng)于25％w/w)。外包衣12.5g包衣溶液(相當(dāng)于大約1％w/w丸芯重量的干燥物質(zhì)含量)。實(shí)施例9制備含有氯諾昔康的速釋顆粒劑制備批號(hào)972510(顆粒劑)。
通過使用列于表9的成分制備含有氯諾昔康的顆粒劑。該顆粒劑的組成基本上與實(shí)施例7的丸芯的組成相同。制備該顆粒劑以研究是否能夠得到從顆粒中比丸芯更快地釋放氯諾昔康。從以下給出的結(jié)果可以看出，由含有氯諾昔康的粒狀組合物制備微丸的步驟對(duì)該組合物中氯諾昔康的釋放速率具有顯著性的降低作用。表9成分量(kg)I 氯諾昔康 2.00II碳酸氫鈉 10.00III 微晶纖維素24.00IV無(wú)水磷酸氫鈣 27.60V 羥丙基纖維素 4.00VI低取代羥丙基纖維素12.00VII 純凈水27.00VIII 乙醇96％ 9.00IX硬脂酸鈣 0.40將成分II、III、IV、V和VI加入到Diosna充分混合器中并在葉輪速度I和切碎速度I下混合1分鐘。從該混合物中取出10kg，以下列方法通過具有062R篩的Quadro Comil U20篩分加入成分I篩分10kg混合物中的一部分，隨后篩分加入成分I，之后篩分加入10kg混合物的剩余部分。不要把成分I加入到該混合物中并在Diosna混合器中混合約1分鐘。
將成分VII和VIII加入Diosna混合器中，之后在葉輪速度I下而不使用切碎輪開始制粒6分鐘。
制粒后，在流化床上干燥該顆粒直到出口溫度達(dá)到約50℃，并當(dāng)在30分鐘內(nèi)將約10g的樣品加熱至70℃的溫度時(shí)，經(jīng)LOD(干燥失重)測(cè)定含水量低于1.0％。使用Frewitt篩通過0.71篩來(lái)篩分該顆粒。棄去過大的物料。
在具有062R篩的Quadro Comil中篩分成分IX，加入等量的上述顆粒并混合。在葉輪速度I而不使用切碎輪下，在Diosna混合器中將該混合物與剩余的顆粒混合25秒。
將該混合物壓制為9.5mm的具有80至100N硬度的凹面片劑(壓制顆粒以避免在顆粒的溶出試驗(yàn)期間可能出現(xiàn)的與顆粒如此不良的潤(rùn)濕性質(zhì)而產(chǎn)生的所述顆粒將漂浮在溶出介質(zhì)的液面進(jìn)而導(dǎo)致體外氯諾昔康的令人不滿意的釋放有關(guān)的任何問題)。然而，較后的結(jié)果顯示根據(jù)上述所制備的顆粒具有適宜的潤(rùn)濕性質(zhì)，即溶出試驗(yàn)之前最后的壓制步驟是不必要的。
通過溶出方法II(0.07N HCl)測(cè)定丸芯的溶出度，結(jié)果如下所示時(shí)間 釋放(％w/w)20分鐘 100.6所試驗(yàn)的片劑的崩解時(shí)間最多為5分鐘。因此，預(yù)期所述顆粒的溶出速率具有相同的或更快的數(shù)量級(jí)。
以上給出的釋放數(shù)據(jù)最為令人驚奇，并且給出了如果將該組合物設(shè)計(jì)為非?？焖俚尼尫?，那么僅能夠得到含有在酸性條件下幾乎不溶的藥物的快速釋放部分的證據(jù)。換句話說，在酸性條件如在胃條件下應(yīng)用傳統(tǒng)制備的顆粒劑和/或從這樣的傳統(tǒng)顆粒劑或粒狀制劑制備的組合物似乎不能足夠快速地釋放藥物。因此，預(yù)期這樣的傳統(tǒng)組合物在胃中僅釋放微小量的藥物，并在腸道即在攝取后的1-3小時(shí)該組合物到達(dá)腸道以后才釋放剩余量的氯諾昔康。
與實(shí)施例7中給出的溶出數(shù)據(jù)相比較，在與丸芯相比較時(shí)觀察到顆粒溶出速率顯著增加。因此，為了獲得從組合物中非?？焖俚穆戎Z昔康的釋放，似乎該快速部分最好由顆粒而不是由未包衣的丸芯或薄膜包衣的丸芯來(lái)構(gòu)成。關(guān)于實(shí)施例1-9的結(jié)論在先前的實(shí)施例中，已經(jīng)顯示出丸芯在pH 7.4下不能非常快速釋放氯諾昔康，除非加入表面活性劑(實(shí)施例2和5)，即使氯諾昔康在pH 7.4下是可溶的。從能夠?qū)⑺鐾栊局苽涑擅刻煲淮蔚闹苿┒伙@著控制溶出速率(實(shí)施例1、3和4)這個(gè)觀點(diǎn)來(lái)看，當(dāng)加入表面活性劑如多乙氧基醚20時(shí)，在pH 7.4下的釋放是可以接受的。理想地該控制應(yīng)該通過所采用的包衣層(lacquer)來(lái)調(diào)整。
當(dāng)在酸性條件下分析其中氯諾昔康僅能微溶的那些丸芯的溶出行為時(shí)，即使使用表面活性劑也不能得到令人滿意的釋放(實(shí)施例6和8)。因此，不得不使用另一類亞單位來(lái)用于相對(duì)快速釋放的部分。以顆粒劑形式存在的并含有如在實(shí)施例9中描述的組成的亞單位似乎給出了令人滿意的快速釋放。然而，具有與實(shí)施例9相同的配方而不是以丸芯形式存在的亞單位在如實(shí)施例7中顯示的酸性條件下將不給出令人滿意的釋放速率。實(shí)施例10含有未包衣和包衣丸芯混合物的組合物的制備以下實(shí)施例闡明了含有未包衣和包衣的丸芯的混合物的組合物的溶出行為。使用這些未包衣的微丸來(lái)模擬速釋部分而使用包衣的微丸來(lái)模擬延遲釋放部分。
將實(shí)施例1中得到的包衣的微丸與實(shí)施例4中得到丸芯混合，并且最終的組合物含有40％未包衣的丸芯和60％包衣的丸芯(該百分比以組合物中氯諾昔康的總劑量的％w/w給出，即未包衣部分占氯諾昔康總含量的40％w/w，而包衣部分占氯諾昔康總含量的60％w/w)。該組合物的單位劑型含有8mg氯諾昔康。
根據(jù)溶出方法III進(jìn)行該溶出度試驗(yàn)。得到下列溶出數(shù)據(jù)時(shí)間(h) 11029831(未包衣部分)+05029833(包衣部分)(5.5/4.3)a釋放率(％w/w)000.5 1.412.9238.4346.1449.6553.5655.9759861.4964.610 67.211 69.213 7414 75.615 77.916 79.317 80.718 82.519 83.620 85.321 86.422 8723 88.124 89a(5.5/4.3)涉及這樣一個(gè)事實(shí)，即包衣中的干燥物質(zhì)的含量為5.5％w/w，且HPML含量為4.3％w/w。
從以上給出的數(shù)據(jù)可以看出，1小時(shí)后僅有2.9％w/w的氯諾昔康釋放出來(lái)。因此，“快速釋放部分”即未包衣的微丸在酸性條件下在實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)小時(shí)期間不能釋放出其全部的氯諾昔康。如果情況是這樣的話，那么預(yù)期一小時(shí)后釋放約40％。
兩個(gè)小時(shí)以后觀察到溶出顯著增加，這反映出實(shí)驗(yàn)開始后溶出介質(zhì)1的pH的變化。此外，在pH 7.4下與未包衣的丸芯相比觀察到氯諾昔康的遲滯釋放，即包衣控制了釋放速率。然而，含有未包衣和包衣的丸芯混合物的組合物似乎不能使得氯諾昔康快速釋放。因此，必須以某種方式來(lái)調(diào)節(jié)快速釋放部分以更快地釋放活性物質(zhì)(氯諾昔康)。實(shí)施例11制備含有快速釋放顆粒和包衣丸芯的延遲釋放部分的組合物制備以下描述的組合物來(lái)研究對(duì)實(shí)施例9中制備的顆粒的總釋放速率的影響，甚至在酸性條件下其對(duì)快速和非?？焖籴尫怕戎Z昔康而言似乎也具有有利的性質(zhì)。
將實(shí)施例4得到的包衣微丸與實(shí)施例9得到的顆粒相混合，其中該混合物含有40％w/w總劑量的氯諾昔康以顆粒形式存在，其余60％w/w以包衣微丸形式存在(顆粒形式的氯諾昔康的濃度為2-3％w/w，并且大約9％w/w為未包衣微丸的形式)。根據(jù)溶出方法III進(jìn)行該溶出試驗(yàn)。得到以下溶出數(shù)據(jù)時(shí)間(h) 972510(顆粒)+20029832(包衣的微丸)(3/4.3)釋放率(％w/w)00137.2241.3344.6448.2551.3653.9757859.6961.810 64.711 66.912 69.413 71.614 73.615 75.716 77.617 79.518 81.219 82.920 84.421 8622 87.423 88.524 89.8從以上給出的溶出數(shù)據(jù)來(lái)看，觀察到氯諾昔康的快速釋放，這歸因于氯諾昔康的顆粒劑的影響。
與實(shí)施例10得到的結(jié)果相反，1小時(shí)后觀察到釋放大約40％w/w的氯諾昔康。因此，以上實(shí)施例給出了甚至在低的pH下需要調(diào)節(jié)組合物的快速釋放部分以得到適宜的釋放的證據(jù)。此外，對(duì)于包衣的微丸部分觀察到了延遲釋放。實(shí)施例12控制釋放包衣層組成對(duì)總的溶出速率的研究將根據(jù)實(shí)施例8得到的包衣微丸(第1批，包衣中含15％w/w的HPMC)與實(shí)施例9得到的顆?；旌?。該混合物含有以顆粒形式存在的總劑量的40％w/w的氯諾昔康，而其余的60％w/w的氯諾昔康以包衣微丸形式存在。按照溶出方法III進(jìn)行該溶出試驗(yàn)。得到以下溶出數(shù)據(jù)時(shí)間(h) 972510(顆粒)+24029832(包衣微丸)(3/15.1)a釋放率(％w/w)0 00.5 35.71 35.72 43.23 50.04 55.85 60.96 66.27 70.78 74.49 78.310 81.511 84.812 87.313 89.314 91.115 92.616 93.817 95.018 95.919 96.620 97.221 97.522 97.823 98.024 97.5從以上給出的溶出數(shù)據(jù)來(lái)看，與實(shí)施例11中得到的結(jié)果相比較，觀察到延遲釋放部分具有更快的釋放。因此，可以調(diào)節(jié)該包衣物組成以得到適宜的釋放速率。在這個(gè)實(shí)施例中，包衣中的HPMC含量為15.1％w/w。實(shí)施例13控制釋放的包衣組成對(duì)釋放速率的影響的研究由實(shí)施例8得到的包衣微丸(第2批)與實(shí)施例9得到的顆?；旌?。該混合物含有以顆粒形式存在的氯諾昔康含量的40％w/w，并且其余的60％以包衣微丸形式存在。按照溶出方法III進(jìn)行該溶出試驗(yàn)。
得到以下溶出數(shù)據(jù)時(shí)間(h) 972510(顆粒)+26029832(包衣微丸)(3/25.0)釋放率(％w/w)0 00.537.31 37.32 583 69.14 79.95 87.66 92.67 95.98 97.89 98.910 99.311 99.412 99.413 99.414 99.415 99.5在6小時(shí)后，92.6％w/w被釋放出來(lái)，而在實(shí)施例12中僅有69.4％w/w被釋放出來(lái)。因此，在包衣中增加HPMC的濃度(本實(shí)施例中為25％，而實(shí)施例12為15％)對(duì)于組合物中氯諾昔康的釋放速率具有增加的作用。實(shí)施例14控制釋放的微丸中氯諾昔康釋放速率的測(cè)定按照溶出方法I(pH7.4)測(cè)定實(shí)施例1、4和8(第1和2批)的包衣微丸的溶出數(shù)據(jù)。得到以下數(shù)據(jù)。時(shí)間(h)05029833 20029832 24029832 26029832(包衣微丸)(包衣微丸) (包衣微丸) (包衣微丸)(5.5/4.3) (3.0/4.3) (3.0/15.1) (3.0/25.0)實(shí)施例1 實(shí)施例4實(shí)施例8， 實(shí)施例8，第1批 第2批0 0 0 0 00.5 6.9 10.117.3 32.71 12.1 16.929 52.62 20.3 28.549.5 82.13 28.1 39.767.2 96.94 35.4 50 81.6 101.95 4258.991.5 102.96 49.1 69.198.5 103755.2 76.2102.1103.2860.7 82.2103.9102.9965.6 86.9104.8102.910 69.9 90.5105.2103.111 73.7 93.4105.5102.912 77.2 93.4105.513 80.3 95.2105.814 82.6 97.7105.515 8597.9105.816 87.1 98 105.817 88.6 98.7105.918 89.9 98.8105.919 91.2 99 105.8該數(shù)據(jù)也呈現(xiàn)在圖3中。將實(shí)施例1的組合物得到的結(jié)果與實(shí)施例4的組合物的結(jié)果相比較，闡明了CR(控制釋放)包衣的厚度以這樣的方式影響釋放速率，即更薄的包衣導(dǎo)致更迅速的釋放。通過實(shí)施例8的兩個(gè)不同的批號(hào)的釋放速率說明作為在包衣中能夠成微孔的物質(zhì)的一個(gè)實(shí)例的HPMC對(duì)于釋放速率的影響，并且當(dāng)HPMC的濃度增加時(shí)這些結(jié)果顯示了增加的釋放速率。根據(jù)實(shí)施例10-14得出的結(jié)論在實(shí)施例10-14中，已經(jīng)介紹了含有兩個(gè)部分的亞單位的組合物的制備。一個(gè)部分代表快速釋放部分并且另一個(gè)部分代表控制和延遲釋放部分。此外，這些實(shí)施例闡明了i)快速釋放部分的組合物和ii)應(yīng)用于該控制釋放部分的包衣層組成和用量對(duì)釋放速率的影響。實(shí)施例15溶出介質(zhì)對(duì)釋放速率影響的研究采用溶出方法V(pH 7.3)得到實(shí)施例4和8(第2批)的包衣微丸的溶出數(shù)據(jù)，如下所示時(shí)間(h) 20029832(包衣微26029832(包衣微丸)(3.0/4.3)[7.3] 丸)實(shí)施例4(3.0/25.0)[7.3]實(shí)施例8，第2批0 0 00.5 6.2221 10.1 36.12 17.3 60.73 24.3 79.24 30.9 90.75 36.9 96.96 42.9 100.17 48.2 101.48 53.1 101.99 57.6 10210 61.8 10211 65.7 10212 69.3 10213 72.4 10214 75.4 10215 78 10216 80.3 10218 84.320 87.3在圖3中將這些數(shù)據(jù)與實(shí)施例14的數(shù)據(jù)相比較。觀察到溶出介質(zhì)對(duì)溶出速率的影響，即溶出方法的選擇是重要的(不僅與pH有關(guān)而且也與像離子強(qiáng)度、滲透壓等因素有關(guān))。實(shí)施例16用0.1N鹽酸預(yù)處理對(duì)pH 7.4下的溶出速率的影響的研究采用溶出方法I(pH 7.4)和溶出方法V(在相應(yīng)于0.1N HCl的pH下1小時(shí)，然后在pH 7.4下)得到實(shí)施例4和實(shí)施例8(第2批)的包衣微丸的溶出數(shù)據(jù)，如下所示26029832 20029832 20029832 26029832(3.0/25)(HCl/7.4) (3.0/4.3)(HCl/7.4) (3.0/4.3) (3.0/25.0)時(shí)間(h) 實(shí)施例8， 實(shí)施例4 實(shí)施例8 實(shí)施例4在pH 7.4下第2批 第2批溶出方法IV 溶出方法IV 溶出方法I 溶出方法I0 0 00 00.5 10.1 32.71 47.6 16.9 16.9 52.62 77.5 29.1 28.5 82.13 92.4 39.6 39.7 96.94 98.1 48.3 50101.95 100.2 56.9 58.9 102.96 100.6 64.8 69.1 1037 100.6 71.6 76.2 103.28 100.7 77 82.2 102.99 86.9 102.910 85.7 90.5 103.111 88.8 93.4 102.912 91.3 93.413 93.4 95.214 94.8 97.715 96 97.916 97 9817 97.6 98.718 98.3 98.819 98.6 99實(shí)施例16的溶出結(jié)果顯示用酸預(yù)處理對(duì)緩釋部分即包衣微丸部分的釋放速率無(wú)任何顯著影響。
在圖4中給出這些數(shù)據(jù)，并且為了可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋容^，用1小時(shí)相當(dāng)于以0.1N HCl進(jìn)行處理獲得的數(shù)據(jù)替代了根據(jù)溶出方法IV得到的釋放數(shù)據(jù)。因此，在圖4中，當(dāng)溶出介質(zhì)具有pH 7.4時(shí)，對(duì)所有組合物均設(shè)置為零。分別就實(shí)施例1和4的氯諾昔康的溶出而言，觀察到差異是不顯著的，并且在所觀察到的標(biāo)準(zhǔn)誤差之內(nèi)。關(guān)于實(shí)施例15和16的結(jié)論實(shí)施例15和16的結(jié)果顯示包衣的微丸具有相同的釋放速率而與是否用酸預(yù)處理無(wú)關(guān)，而溶出方法的變化(方法I至V)對(duì)釋放速率具有顯著的影響。實(shí)施例17劑量對(duì)溶出速率的影響的研究在該實(shí)施例中，將16mg劑量的氯諾昔康的溶出分布圖與8mg劑量的氯諾昔康的溶出分布圖進(jìn)行比較。根據(jù)溶出方法III得到溶出分布圖。時(shí)間(h) 972510+24029832 972510+24029832972510+240298328mg 實(shí)施例12再分析(新樣實(shí)施例12再分析(新實(shí)施例12 品)8mg 樣品)16mg8mg氯諾昔康pr. 氯諾昔康pr.氯諾昔康pr.
膠囊 膠囊 膠囊0 00 01 35.7 36.2 35.32 43.2 47 46.33 50.0 55.9 554 55.8 63.9 61.75 60.9 70.6 67.16 66.2 77.4 73.17 70.7 83 77.18 74.4 87.1 81.49 78.3 91.3 85.51081.5 94.2 90.51184.8 95.9 91.912 87.3 97.893.913 89.3 98.795.714 91.1 99 96.715 92.6 99.997.716 93.8 99.998.117 95.0 99.79918 95.9 100.1 99.119 96.620 97.221 97.522 97.823 98.024 97.5數(shù)據(jù)在圖5中給出，并且該曲線顯示出劑量對(duì)釋放速率無(wú)任何顯著影響。在圖5中已經(jīng)包括了計(jì)算的氯諾昔康靶分布圖，并且可以看出所試驗(yàn)的組合物具有與所述靶分布圖非常相近的分布圖。實(shí)施例18普通顆粒劑是否快速釋放NSAID物質(zhì)的研究使用列于表10的成分制備含有萘普生的顆粒劑。制備該顆粒劑以研究當(dāng)按照在此所描述的溶出方法II(n＝2)進(jìn)行該溶出度試驗(yàn)時(shí)，像在EP-A-0 438 249A1(ELAN公司P.L.C.)中公開那樣的普通顆粒劑是否快速釋放萘普生(如在此定義的)。沒有使用標(biāo)準(zhǔn)品，因此用E(1％，1cm)＝63的文獻(xiàn)值來(lái)計(jì)算這些樣品中的含量。該顆粒劑的組成相應(yīng)于在EP-A-0 438 249A1(ELAN公司P.L.C.)的實(shí)施例1中所公開的一種。表10成分 量(g)萘普生 232.0聚維酮30 7.2異丙醇 65.7在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的Kenwood混合器中將萘普生和聚維酮30混合3分鐘。通過用2分鐘緩慢加入異丙醇來(lái)將該混合物制粒，并且繼續(xù)混合1分鐘。然后將該顆粒在盤上于50℃下干燥12小時(shí)。之后，使一半顆粒通過500μm的篩來(lái)篩分而另一半顆粒通過1000μm的篩來(lái)篩分。棄去兩種情況下的過大物料。由此得到的兩種顆粒按照在此描述的溶出方法II進(jìn)行試驗(yàn)。批號(hào)26089831以相當(dāng)于150mg片劑的量的500μm篩分的顆粒。在以下給出了該溶出試驗(yàn)的結(jié)果。時(shí)間(h)釋放(溶出的萘普生)％w/w000.5 15116.11.5 16.5217.6批號(hào)26089831以相當(dāng)于150mg片劑的量的1000μm篩分的顆粒。在以下給出了該溶出試驗(yàn)的結(jié)果。時(shí)間(h) 釋放(溶出的萘普生)％w/w0 00.5 11.41 13.41.5 14.22 15.7
從以上給出的結(jié)果來(lái)看，很清楚的是這樣的普通制劑并不非常快的釋放NSAID物質(zhì)，因此這樣的制劑或組合物不處于在此定義的快速釋放的定義之內(nèi)(即在該溶出試驗(yàn)的最初20分鐘內(nèi)釋放至少大約50％的NSAID物質(zhì))。
權(quán)利要求
1.用于給予治療和/或預(yù)防有效量的非甾體抗炎藥物質(zhì)(NSAID物質(zhì))的單位劑型的口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型(multiple-unit)組合物，所述單位劑型包括至少兩個(gè)含有NSAID的部分，i)復(fù)合型中第一個(gè)含有NSAID的部分用于快速釋放所述NSAID物質(zhì)，和ii)復(fù)合型中第二個(gè)含有NSAID的部分用于延長(zhǎng)釋放所述NSAID物質(zhì)，所述第一部分-當(dāng)進(jìn)行如在此定義的溶出方法II時(shí)，使用0.07N HCl作為溶出介質(zhì)，在該試驗(yàn)的最初20分鐘內(nèi)，從該部分中釋放出至少50％w/w的NSAID物質(zhì)，和所述第二部分是以用于延長(zhǎng)釋放所述NSAID物質(zhì)的包衣的延遲釋放的復(fù)合型的形式存在。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一部分-當(dāng)使用0.07N HCl作為溶出介質(zhì)，進(jìn)行如在此定義的溶出方法II時(shí)-在該測(cè)定的最初20分鐘內(nèi)釋放至少55％w/w，例如至少為大約60％w/w、至少大約65％w/w、至少大約70％w/w、至少大約75％w/w或至少大約80％w/w的存在于第一部分中的總的NSAID物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中對(duì)體外的快速釋放和體外延長(zhǎng)釋放進(jìn)行調(diào)整，以使根據(jù)在此定義的溶出方法III進(jìn)行測(cè)定時(shí)，當(dāng)?shù)诙糠值尼尫砰_始時(shí)第一部分基本上釋放，相當(dāng)于當(dāng)?shù)谝徊糠种泻械腘SAID物質(zhì)釋放了至少50％時(shí)，第二部分中含有的NSAID物質(zhì)最多釋放了15％w/w、例如最多10％w/w或最多5％w/w。
4.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質(zhì)具有大約3.0至大約5.5之間的pKa值，并且所述第一部分為未包衣的單位形式。
5.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述NSAID物質(zhì)在室溫下于0.1N鹽酸中具有的溶解度最多為大約0.5％w/v，例如最多大約0.1％w/v、最多大約0.05％w/v、最多大約0.03％w/v、最多大約0.01％w/v、最多大約0.007％w/v、最多大約0.005％w/v、最多大約0.003％w/v、最多大約0.002％w/v或最多大約0.001％w/v。
6.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質(zhì)具有至少5.0例如至少大約5.5的pKa值。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述第一部分以包衣單位的形式存在。
8.權(quán)利要求1-3或6-7中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述NSAID物質(zhì)在室溫下于0.1N鹽酸中具有的溶解度至少為大約0.1％w/v例如至少大約0.5％w/v或至少大約1％w/v。
9.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物用于每天給藥一次或兩次
10.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物用于給予治療和/或預(yù)防有效量的NSAID物質(zhì)，以得到治療作用的相對(duì)快速起效和維持治療活性血漿濃度相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間，組合物的單位劑量形式包括至少如下兩個(gè)部分快速釋放復(fù)合型的第一部分用于體內(nèi)相對(duì)快速釋放NSAID物質(zhì)，以在相對(duì)短的時(shí)間范圍內(nèi)達(dá)到治療和/或預(yù)防活性血漿濃度，和包衣的改進(jìn)釋放的復(fù)合型的第二部分用于在體內(nèi)延長(zhǎng)釋放NSAID物質(zhì)以維持治療和/或預(yù)防的活性血漿濃度使得可以每天給藥一次或兩次，關(guān)于由此釋放和關(guān)于在單位劑量中第一部分和第二部分之間的比例方面，可以調(diào)整第一部分和第二部分的配方以得到如通過在此定義的溶出方法II所測(cè)定，來(lái)自所述速釋復(fù)合型的第一部分的NSAID物質(zhì)在體外相對(duì)快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測(cè)定，相對(duì)于第一部分的NSAID物質(zhì)的體外釋放，來(lái)自所述延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的NSAID物質(zhì)在體外延長(zhǎng)釋放，調(diào)整速釋和體外延長(zhǎng)釋放使得根據(jù)在此定義的溶出方法III測(cè)定時(shí)，當(dāng)?shù)诙糠值尼尫砰_始時(shí)第一部分基本上釋放，相當(dāng)于當(dāng)?shù)谝徊糠趾械腘SAID物質(zhì)釋放了至少50％w/w時(shí)，第二部分含有的NSAID物質(zhì)釋放了至少約15％例如至少約10％w/w或至少約5％w/w。
11.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述NSAID物質(zhì)選自氯諾昔康、雙氯芬酸、尼美舒利、布洛芬、吡羅昔康、吡羅昔康(β環(huán)糊精)、萘普生、酮洛芬、替諾昔康、醋氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、阿西美辛、嗎尼氟酯、美洛昔康、氟比洛芬、噻洛芬酸、丙谷美辛、甲芬那酸、芬布芬、依托度酸、托芬那酸、舒林酸、保泰松、非諾洛芬、托美丁、乙酰水楊酸、右布洛芬和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、復(fù)合物和/或前藥和它們的混合物。
12.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質(zhì)與包含在所述第二部分中的NSAID物質(zhì)相同。
13.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質(zhì)與包含在所述第二部分中的NSAID物質(zhì)不同。
14.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中包含在所述第一部分中的NSAID物質(zhì)為氯諾昔康。
15.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中包含在所述第二部分中的NSAID物質(zhì)為氯諾昔康。
16.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物還包含另外的活性藥物。
17.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中另外的活性藥物包含在第一部分和第二部分中的至少一個(gè)中。
18.權(quán)利要求16或17的組合物，其中所述另外的活性藥物為抗抑郁藥、阿片樣物質(zhì)、前列腺素類似物(如米索前列醇)、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑(如甲氨喋呤)、H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、質(zhì)子泵抑制劑(如泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑)和/或抗酸藥。
19.權(quán)利要求16或17的組合物，其中所述另外的活性藥物為對(duì)乙酰氨基酚、青霉胺、柳氮磺吡啶和/或金諾芬。
20.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述NSAID物質(zhì)為氯諾昔康。
21.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分的速釋復(fù)合型具有最大約250μm，例如最大約240μm、最大約230μm、最大約220μm、最大約210μm、最大約200μm、最大約190μm、最大約180μm、最大約175μm、最大約150μm、最大約125μm、最大約100μm、最大約90μm或最大約80μm的平均粒子大小。
22.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法II定義的那樣，在1小時(shí)內(nèi)所述速釋復(fù)合型的第一部分的體外溶出特性提供了至少50％w/w、例如至少大約60％w/w、至少大約70％w/w、至少大約80％w/w、至少大約85％w/w、至少大約90％w/w或至少大約95％w/w的NSAID物質(zhì)的釋放。
23.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在1小時(shí)內(nèi)所述延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性提供了范圍在0％-30％w/w的釋放，例如范圍在0％-20％w/w、范圍在0％-10％w/w例如最大約5％的NSAID物質(zhì)的釋放。
24.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在3小時(shí)內(nèi)所述延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性提供了范圍在大約10％-70％w/w的釋放，例如范圍在大約10％-60％w/w、范圍在大約12％-50％w/w、范圍在14％-45％w/w、范圍在大約15％-30％w/w、范圍在大約15％-20％w/w例如大約17％w/w的NSAID物質(zhì)的釋放。
25.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在6小時(shí)內(nèi)延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性可提供范圍在大約35％-95％w/w、例如范圍在大約50％-90％w/w、范圍在大約50％-80％w/w、范圍在50％-75％w/w、范圍在大約50％-60％w/w、范圍在大約53％-59％w/w例如大約56％w/w的NSAID物質(zhì)的釋放。
26.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在9小時(shí)內(nèi)改進(jìn)釋放復(fù)合型的第二部分的體外溶出特性可提供范圍在大約50％-100％w/w、例如范圍在大約60％-98％w/w、范圍在大約65％-95％w/w、范圍在大約70％-90％w/w、范圍在大約70％-80％w/w例如大約76％w/w的NSAID物質(zhì)的釋放。
27.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III所所測(cè)定，調(diào)整第一部分和第二部分的體外溶出特性以使當(dāng)?shù)诙糠珠_始釋放時(shí)第一部分基本上釋放，相當(dāng)于當(dāng)?shù)谝徊糠轴尫胖辽?0％w/w時(shí)，第二部分釋放最大約為15％w/w例如最大約10％或者最大約5％w/w。
28.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III所測(cè)定，調(diào)整第一部分和第二部分的體外溶出特性以使當(dāng)?shù)诙糠珠_始釋放時(shí)第一部分基本上釋放，相當(dāng)于當(dāng)?shù)谝徊糠轴尫胖辽?0％w/w時(shí)，第二部分釋放最大約20％w/w例如最大15％w/w或者最大約10％w/w。
29.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在1小時(shí)內(nèi)所述組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約5-50％w/w、例如范圍在大約5-45％w/w、范圍在大約15-40％w/w、范圍在大約20-35％w/w例如大約29％w/w的NSAID物質(zhì)從組合物中的釋放。
30.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同在此定義的溶出方法III定義的那樣，在3小時(shí)內(nèi)所述組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約20-80％w/w、例如范圍在大約25-70％w/w、范圍在大約30-60％w/w、范圍在大約35-55％w/w例如大約42％w/w的釋放。
31.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在6小時(shí)內(nèi)所述組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約40-98％w/w、例如范圍在大約50-95％w/w、范圍在大約60-90％w/w、范圍在大約60-85％w/w、更優(yōu)選范圍在大約60-83％w/w、例如大約69w/w的釋放。
32.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中如同按照在此定義的溶出方法III定義的那樣，在9小時(shí)內(nèi)所述組合物的體外溶出特性提供了范圍在大約50-100％w/w、例如范圍在大約60-99％w/w、范圍在大約70-98％w/w、范圍在大約70-97％w/w、范圍在大約75-96％w/w、范圍在大約80-96％w/w、大約80-85％w/w例如83％w/w的釋放。
33.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中基于所述組合物中的NSAID物質(zhì)的總量計(jì)，所述第一部分中的NSAID物質(zhì)的百分比范圍在大約5％-50％w/w，例如范圍在大約10％-45％w/w、范圍在大約15％-45％w/w、范圍在大約20％-40％w/w、范圍在大約25％-40％w/w、范圍在大約25％-35％w/w例如大約30％w/w。
34.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中基于所述組合物中的NSAID物質(zhì)的總量計(jì)，所述第二部分中的NSAID物質(zhì)的百分比范圍在大約30％-99％w/w，例如范圍在大約40％-98％w/w、范圍在大約45％-95％w/w、范圍在大約50％-95％w/w、范圍在大約55％-85％w/w、范圍在大約60％-80％w/w、范圍在大約60％-75％w/w、范圍在大約65％-75％w/w例如大約70％w/w。
35.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述復(fù)合型的第二部分為包衣的、截面基本上均勻的微丸。
36.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述復(fù)合型的第一部分為截面基本上均勻的微丸。
37.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分產(chǎn)生基本上與第二部分產(chǎn)生的峰血漿濃度相同的NSAID物質(zhì)的峰血漿濃度。
38.權(quán)利要求1-36中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分產(chǎn)生高于第二部分產(chǎn)生的峰血漿濃度的NSAID物質(zhì)的峰血漿濃度。
39.權(quán)利要求1-36中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分產(chǎn)生低于第二部分產(chǎn)生的峰血漿濃度的NSAID物質(zhì)的峰血漿濃度。
40.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分產(chǎn)生NSAID物質(zhì)的治療活性血漿濃度直到改進(jìn)釋放的復(fù)合型的第二部分延遲釋放NSAID物質(zhì)以有助于維持NSAID物質(zhì)的治療活性血漿濃度
41.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述第二部分延長(zhǎng)釋放的包衣基本上是水不溶性的，但在水中是擴(kuò)散的并且基本上不依賴于pH的。
42.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分為包衣的單位，并且該包衣基本上是水不溶性的，但在水中是擴(kuò)散的并且基本上不依賴于pH。
43.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的單位劑量包含大約1至大約32mg的NSAID物質(zhì)。
44.權(quán)利要求1-42中任何一項(xiàng)的組合物，其中單位劑量包含大約1mg至大約1.6g例如大約1mg至大約1.2g的NSAID物質(zhì)。
45.權(quán)利要求1-42中任何一項(xiàng)的組合物，其中單位劑量包含大約50mg至大約1.1g的NSAID物質(zhì)。
46.權(quán)利要求1-42中任何一項(xiàng)的組合物，其中單位劑量包含大約100mg至大約1.0g的NSAID物質(zhì)。
47.權(quán)利要求1-42中任何一項(xiàng)的組合物，其中單位劑量包含大約200mg至大約900mg的NSAID物質(zhì)。
48.權(quán)利要求1-42中任何一項(xiàng)的組合物，其中單位劑量包含大約300mg至大約800mg的NSAID物質(zhì)。
49.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，包括每天給予治療有效量的NSAID物質(zhì)兩次的單位劑量。
50.權(quán)利要求1-48中任何一項(xiàng)的組合物，包括每天給予治療有效量的NSAID物質(zhì)一次的單位劑量。
51.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物單位劑量以膠囊劑、片劑或香囊劑的形式存在。
52.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述NSAID物質(zhì)為氯諾昔康，并且所述組合物的單位劑量含有4、8、12、16、20、24、28、32或36mg的氯諾昔康。
53.制備前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的口服藥用改進(jìn)釋放組合物的單位劑型的方法，該方法包括將至少兩個(gè)如下部分摻入單位劑型中用于體內(nèi)相對(duì)快速釋放NSAID物質(zhì)以在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療的或預(yù)防的活性血漿濃度的速釋復(fù)合型的第一部分，和用于體內(nèi)延長(zhǎng)釋放NSAID物質(zhì)以維持治療活性血漿濃度以便每天可以給藥一次或兩次的包衣的延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分，就由此的釋放和所述單位劑量中第一部分和第二部分之間的比例而言，調(diào)整第一部分和第二部分的配方以得到如通過在此定義的溶出方法II所測(cè)定，所述速釋復(fù)合型的第一部分的NSAID物質(zhì)體外相對(duì)快速釋放，如通過在此定義的溶出方法III所測(cè)定，相對(duì)于第一部分的NSAID物質(zhì)的體外釋放而言，所述延長(zhǎng)釋放復(fù)合型的第二部分的NSAID物質(zhì)體外延長(zhǎng)釋放，對(duì)體外的速釋和延長(zhǎng)釋放進(jìn)行調(diào)整以使相當(dāng)于當(dāng)?shù)谝徊糠趾械腘SAID物質(zhì)釋放了至少約50％w/w時(shí)，第二部分含有的NSAID物質(zhì)釋放最大約15％w/w，例如最大約10％w/w或最大約5％w/w。當(dāng)?shù)诙糠珠_始釋放時(shí)第一部分基本上釋放，通過在此定義的溶出方法III所測(cè)定。
54.治療患有疼痛和/或炎性疾病等的患者的方法，包括以權(quán)利要求1-52中任何一項(xiàng)的組合物的形式每天給予所述患者有效量的NSAID物質(zhì)一次或兩次。
55.給予需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的NSAID物質(zhì)以獲得治療作用的相對(duì)快速起效并維持治療活性血漿濃度相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間的方法，該方法包括每天給予包括至少兩個(gè)如下部分的組合物的單位劑量一次或兩次快速釋放復(fù)合型的第一部分，該部分用于在體內(nèi)相對(duì)快速釋放NSAID物質(zhì)，以在相對(duì)短的時(shí)間范圍內(nèi)達(dá)到治療和/或預(yù)防活性血漿濃度，和包衣改進(jìn)釋放的復(fù)合型的第二部分，該部分用于在體內(nèi)延長(zhǎng)釋放NSAID物質(zhì)以維持治療和/或預(yù)防的活性血漿濃度。
全文摘要
用于給予治療和/或預(yù)防有效量的非甾體抗炎藥物(以下縮寫為“NSAID物質(zhì)”)以獲得治療作用相對(duì)快速或迅速起效同時(shí)又維持治療活性血漿濃度相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間的口服藥用改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物。該改進(jìn)釋放的復(fù)合型組合物包括至少兩個(gè)復(fù)合型部分如第一部分和第二部分。第一部分包括設(shè)計(jì)為快速釋放所述藥物的獨(dú)立單位,第二部分包括設(shè)計(jì)為緩慢釋放所述藥物使所述藥物延遲和延長(zhǎng)釋放的獨(dú)立單位。一般而言,所述第二部分包括用持續(xù)釋放包衣物包衣的復(fù)合型,將所述持續(xù)釋放包衣物進(jìn)行設(shè)計(jì)使得可以在相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持治療活性血漿濃度的方式釋放藥物。通過適當(dāng)調(diào)節(jié)至少是第一部分和第二部分的釋放分布圖,得到適合于一天給藥一次或一天給藥兩次的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1277550SQ98810499
公開日2000年12月20日 申請(qǐng)日期1998年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月11日
發(fā)明者A·斯金霍, P·貝爾特森 申請(qǐng)人:尼科梅德丹麥有限公司