專利名稱：抑制由vla－4介導(dǎo)的白細胞粘著的二肽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制白細胞粘著、尤其是抑制由VLA-4介導(dǎo)的白細胞粘著的化合物。
參考文獻下述出版物、專利和專利申請是以其上標數(shù)字為代表引入本申請以作參考。
1Hemler和Takada，歐洲專利公開第330506號，于1989年8月30日出版2Elices等人，《細胞》(Cell)，60577-584(1990)3Springer，《自然》(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，《細胞》(Cell)，623-6(1990)5Vedder等人，《外科學(xué)》(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等人，《實驗醫(yī)學(xué)雜志》(J.Exp.Med.)，180795(1994)7Abraham等人，《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)，93776(1994)8Mulligan等人，《免疫學(xué)雜志》(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等人，《科學(xué)》(Science)，251788(1991)10Li等人，《動脈硬化與血栓形成》(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等人，《美國病理學(xué)雜志》(Am.J.Path.)，14427(1994)12Yang等人，《美國國家科學(xué)院院報》(Proc.Nat.Acad.Science(USA))，9010494(1993)13Burkly等人，《糖尿病學(xué)》(Diabetes)，43529(1994)14Baron等人，《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)，931700(1994)15Hamann等人，《免疫學(xué)雜志》(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等人，《自然》(Nature)，35663(1992)17Baron等人，《實驗醫(yī)學(xué)雜志》(J.Exp.Med.)，17757(1993)18van Dinther-Janssen等人，《免疫學(xué)雜志》(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等人，《風(fēng)濕病年鑒》(Annals.Rheumatic Dis.)，52672(1994)20Elices等人，《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)，93405(1994)21Postigo等人，《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)，891445(1991)22Paul等人，《移植進展》(Transpl.Proceed.)，25813(1993)23Okarhara等人，《癌癥研究》(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen等人，《國際癌癥雜志》(Int.J.Can)，58298(1994)25Schadendorf等人，《病理學(xué)雜志》(J.Path.)，170429(1993)26Bao等人，《分類》(Diff.)，52239(1993)27Lauri等人，《英國癌癥雜志》(British J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi等人，《日本癌癥研究雜志》(Japaness J.CancerRes.)，831304(1992)29Kogan等人，US 5510332，于1996年4月23日公開30國際專利申請公開第WO 96/01644號上述所有出版物、專利和專利申請皆以相同程度全文引入本發(fā)明以作參考，就象每一出版物、專利和專利申請是具體且單獨地全文引入本發(fā)明以作參考。
現(xiàn)有技術(shù)Hemler和Takada1首先鑒別出VLA-4(也稱為α4β1整聯(lián)蛋白和CD49d/CD29)是細胞表面受體β1整聯(lián)蛋白家族中的一員，該整聯(lián)蛋白家族中的每一成員都含有兩個亞單位即α鏈和β鏈。VLA-4含有α4鏈和β1鏈。至少有9種β1整聯(lián)蛋白，它們都具有相同β1鏈并且各自具有不同的α鏈。這9種受體都結(jié)合各種細胞基質(zhì)分子的不同補體、例如纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原。例如VLA-4結(jié)合纖連蛋白。VLA-4還結(jié)合由內(nèi)皮細胞和其它細胞表達的非基質(zhì)分子。這些非基質(zhì)分子包括由細胞因子活化的人臍靜脈內(nèi)皮細胞在培養(yǎng)物中表達的VCAM-1。纖連蛋白和VCAM-1結(jié)合活性是VLA-4不同表位所致，并且據(jù)證明每一活性都能被獨立地抑制2。
由VLA-4及其它細胞表面受體介導(dǎo)的細胞間粘著會引起多種炎性反應(yīng)。在損傷位點或其它炎性刺激下，活化的血管內(nèi)皮細胞表達與白細胞粘著的分子。白細胞與內(nèi)皮細胞粘著的機制部分包括，白細胞上的細胞表面受體識別并結(jié)合內(nèi)皮細胞上的相應(yīng)細胞表面分子。一旦結(jié)合，白細胞即刻穿過血管壁進入損傷位點并釋放化學(xué)介質(zhì)以對抗感染。如若回顧免疫系統(tǒng)粘著受體方面的內(nèi)容，可參見例如Springer3和Osborn4。
炎性腦病例如實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化癥(MS)和腦膜炎是內(nèi)皮/白細胞粘著機制導(dǎo)致健康腦組織被破壞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的實例。大量白細胞穿過患有這些炎性疾病的患者的血腦屏障(BBB)。白細胞釋放毒性介質(zhì)，這些毒性介質(zhì)引起廣泛的組織損傷，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)受損和癱瘓。
在其它器官系統(tǒng)中，由粘著機制導(dǎo)致的白細胞遷移或活化也會引起組織損傷。例如，據(jù)證明，心肌缺血后心臟組織的初步損傷可由于白細胞進入損傷組織并引起進一步損傷而進一步惡化(Vedder等人5)。由粘著機制介導(dǎo)的其它炎性疾病的實例包括哮喘6-8、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化9-10、AIDS癡呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年發(fā)病型糖尿病)、炎性腸病15(包括潰瘍性結(jié)腸炎和局節(jié)段回腸炎)、多發(fā)性硬化癥16-17、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎18-21、組織移植22、腫瘤轉(zhuǎn)移23-28、腦脊膜炎、腦炎、中風(fēng)、和其它腦創(chuàng)傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷例如在成人呼吸窘迫綜合征中發(fā)生的肺損傷。
由于上述原因，測定含有VLA-4的生物樣本中VLA-4水平的分析可用于例如診斷VLA-4介導(dǎo)的疾病。此外，盡管對白細胞粘著的了解已有了這么多進展，但是在現(xiàn)有技術(shù)中只是最近才提出用粘著抑制劑治療炎性腦病和其它炎性疾病29-30。本發(fā)明滿足了這些以及其它需求。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了能結(jié)合VLA-4的化合物。這類化合物可用于例如分析樣本中是否存在VLA-4，和在藥物組合物中用于抑制由VLA-4介導(dǎo)的細胞粘著、例如VCAM-1與VLA-4的結(jié)合。本發(fā)明化合物對VLA-4的結(jié)合親合力為，IC50約為15μM或15μM以下(按照下面實施例56所述方法測定的)，本發(fā)明化合物由下式I定義
其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基，并且R1和R2以及與R2結(jié)合的氮原子和與R1結(jié)合的SO2基可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、和取代的雜環(huán)基，其中當R2不與R1形成雜環(huán)基時，則R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R4選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，并且當R3不與R2形成雜環(huán)基時，則R3和R4可與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5選自異丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X選自氫、羥基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當R5是CH-X時，則在通式I中，與R5相連的碳原子上就沒有H，并且X不是羥基；Q是-C(X)NR7，其中R7選自氫和烷基；且X選自氧和硫；及其可藥用鹽，條件是A.當R1和R2與它們所分別掛接的SO2和氮原子一起形成苯并異噻唑酮雜環(huán)、R3是甲基、R4是甲基、且Q是-C(O)NH-時，則R5不是芐基；B.當R1是對甲基苯基、R2是氫、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)己基、且Q是-C(O)NH-時，則R5不是芐基；和C.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基、且Q是-C(O)N(CH3)-時，則R5不是芐基。
在另一實施方案中，本發(fā)明化合物還可以以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成(例如水解、代謝等)上述式I化合物的前藥提供。在這類實施方案優(yōu)選的實例中，是將式I化合物中的羧酸修飾成在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成羧酸(包括其鹽)的基團。在特別優(yōu)選的實施方案中，這類前藥如式IA化合物所示
其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基，并且R1和R2以及與R2結(jié)合的氮原子和與R1結(jié)合的SO2基可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、和取代的雜環(huán)基，其中當R2不與R1形成雜環(huán)基時，則R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R4選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，并且當R3不與R2形成雜環(huán)基時，則R3和R4可與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5選自異丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X選自氫、羥基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當R5是＝CH-X時，則在通式IA中，與R5相連的碳原子上就沒有H，并且X不是羥基；R6選自2，4-二氧代四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)、氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、-O-(N-琥珀酰亞氨基)、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基、和取代的芳基的-NHOY、其中p為1-8的整數(shù)且Y的定義同上的-NH(CH2)pCOOY、其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代芳基、且R10選自氫和其中R11為烷基的-CH2COOR11的-OCH2NR9R10、和-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基；并且X選自氧和硫；及其可藥用鹽，條件是A.當R1是鄰羧甲基苯基、R2是氫、R3是甲基、R4是甲基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是-O-芐基；B.當R1和R2一起形成苯并異噻唑酮雜環(huán)、R3是甲基、R4是甲基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是-O-芐基；C.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是乙氧基；D.當R1是芐基、R2、R3和R4是甲基、R5是對羥基芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；E.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是對-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]芐基、且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；F.當R1是芐基、R2、R3和R4是甲基、R5是對-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]芐基、且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；和G.當R1是對甲基苯基、R2和R3以及R2所掛接的氮原子和R3所掛接的碳原子一起形成吡咯烷基、R4是甲基、R5是對羥基芐基時，則R6不是叔丁氧基。
在上述式I和IA化合物中，R1優(yōu)選選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。R1更優(yōu)選選自4-甲基苯基、甲基、芐基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3SC(O)NH)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3C(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4-(3’-二甲基氨基正丙氧基)苯基、和1-甲基吡唑-4-基。
在上述式I和IA化合物中，R2優(yōu)選為氫、甲基、苯基、芐基、-(CH2)2-2-噻吩基、和-(CH2)2-φ。
在一個實施方案中，R1和R2以及與R2結(jié)合的氮原子和與R1結(jié)合的SO2基一起形成了雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基包括具有下述特征的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基其具有5-7個環(huán)原子、在環(huán)中具有2-3個選自氮、氧和硫的雜原子、并且該環(huán)可選擇性地與另一個環(huán)如苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)稠合以形成具有10-14個環(huán)原子且在環(huán)中具有2-4個選自氮、氧和硫的雜原子的稠合雜環(huán)。具體優(yōu)選的R1/R2接合基團的實例包括苯并異噻唑酮基(鄰磺酰苯甲酰亞胺-2-基)。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子形成了具有4-6個環(huán)原子、且在環(huán)中有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中所述環(huán)可選擇性地被1-2個選自氟、甲基、羥基、氨基、苯基、苯硫基、芐硫基的取代基取代，或可與另一個環(huán)如苯環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合以形成具有10-14個環(huán)原子且在環(huán)中具有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的稠合雜環(huán)。這類雜環(huán)基包括氮雜環(huán)丁基(例如L-氮雜環(huán)丁基)、噻唑烷基(例如L-噻唑烷基)、哌啶基(例如L-哌啶基)、哌嗪基(例如L-哌嗪基)、二氫吲哚基(例如L-2，3-二氫吲哚-2-基)、四氫喹啉基(例如L-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)、硫代嗎啉基(例如L-硫代嗎啉-3-基)、吡咯烷基(例如L-吡咯烷基)、取代的吡咯烷基、例如4-羥基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)羥基-L-吡咯烷基)、4-氟吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氟-L-吡咯烷基)、3-苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)苯基-L-吡咯烷基)、3-苯硫基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)苯硫基-L-吡咯烷基)、4-氨基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氨基-L-吡咯烷基)、3-甲氧基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)甲氧基-L-吡咯烷基)、4，4-二甲基吡咯烷基、取代的哌嗪基例如4-N-Cbz-哌嗪基、取代的噻唑烷基例如5，5-二甲基噻唑烷-4-基、1，1-二氧代噻唑烷基(例如L-1，1-二氧代噻唑烷-2-基)、取代的1，1-二氧代噻唑烷基例如1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-2-基、1，1-二氧代硫代嗎啉基(例如L-1，1-硫代嗎啉-3-基)等等。
在上述式I和IA化合物中，R3優(yōu)選包括由甲基、苯基、芐基、二苯基甲基、-CH2CH2COOH、-CH2COOH、2-酰氨基乙基、異丁基、叔丁基、-CH2O-芐基和羥甲基取代所產(chǎn)生的所有異構(gòu)體。此外，在另一優(yōu)選的實施方案中，R3和R2以及與R2結(jié)合的氮原子可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
在上述式I和IA化合物中，R4優(yōu)選選自甲基、乙基、苯基，并且R3和R4可與它們所掛接的碳原子一起形成具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或具有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
Q優(yōu)選為-C(O)NH-或-C(S)NH-。
R5優(yōu)選選自由下述基團取代所產(chǎn)生的所有可能異構(gòu)體4-甲基芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、4-叔丁氧基芐基、4-芐氧基芐基、4-[Φ-CH(CH3)O-]芐基、4-[Φ-CH(COOH)O-]芐基、4-[BocNHCH2C(O)NH-]芐基、4-氯芐基、4-[NH2CH2C(O)NH-]芐基、4-羧基芐基、4-[CbzNHCH2CH2NH-]芐基、3-羥基-4-(Φ-OC(O)NH-)芐基、4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]芐基、芐基、4-[2’-羧基苯氧基-]芐基、4-[Φ-C(O)NH-]芐基、3-羧基芐基、4-碘芐基、4-羥基-3，5-二碘芐基、4-羥基-3-碘芐基、4-[2’-羧基苯基-]芐基、Φ-CH2CH2-、4-硝基芐基、2-羧基芐基、4-[二芐基氨基]芐基、4-[(1’-環(huán)丙基哌啶-4’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)CH2NHBoc]芐基、4-羧基芐基、4-羥基-3-硝基芐基、4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]芐基、4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]芐基、異丁基、甲基、4-[CH3C(O)NH-]芐基、-CH2-(3-吲哚基)、正丁基、叔丁基-OC(O)CH2-、叔丁基-OC(O)CH2CH2-、H2NC(O)CH2-、H2NC(O)CH2CH2-、BocNH-(CH2)4-、叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、HOOCCH2-、HOOC(CH2)2-、H2N(CH2)4-、異丙基、(1-萘基)-CH2-、(2-萘基)-CH2-、(2-苯硫基)-CH2-、Φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、環(huán)己基-CH2-、芐氧基-CH2-、HOCH2-、5-(3-N-芐基)咪唑基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、N-芐基哌啶-4-基-CH2-、N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-、H3CSCH2CH2-、1-N-芐基咪唑基-4-基-CH2-、異丙基-C(O)NH-(CH2)4-、異丁基-C(O)NH-(CH2)4-、苯基-C(O)NH-(CH2)4-、芐基-C(O)NH-(CH2)4-、烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、4-咪唑基、4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]芐基、4-[(芐基)2N-]芐基、4-氨基芐基、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、NH2C(O)CH2-、Φ-CH＝、2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、4-[環(huán)戊基乙炔基]-芐基、4-[NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基]-芐基、1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、咪唑-5-基-CH2-、6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、4-[2’-羧甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-Φ-]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ-]芐基、-CH2C(O)NH(CH2)4Φ、4-[Φ(CH2)4O-]芐基、4-[-C≡C-Φ-4’-Φ]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-Φ]芐基、4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-Φ]芐基、4-[-C≡C-CH(NH2)-環(huán)己基]芐基、-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-Φ)、-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)苯基、-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、4-[-C≡C-(2-吡啶基)]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-苯基]芐基、4-[-C≡C-CH2OCH3]芐基、4-[-C≡C-(3-羥基苯基)]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-(C(O)OC2H5)苯基]芐基、4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]芐基、4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氫-4-氧代-5-苯基噁唑-2-基)、3-氨基芐基、4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]芐基、甲基、-CH2C(O)NHCH(CH3)Φ、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-Φ、-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2C(O)NH-4-[NHC(O)CH3-苯基]、-CH2C(O)NH-4-吡啶基、-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]芐基、-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]芐基、-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]芐基、4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氫吲哚-2-基)]芐基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氫-N-Boc-吲哚-2-基)]芐基、對-[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)哌嗪基]芐基、4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)]芐基、4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]芐基、4-[-OCH2CH2CH2-(1’-哌啶基)]芐基、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)哌嗪-1-基]芐基、4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]芐基、4-[-OCH2-3’-(N-Boc)哌啶基]芐基、4-[二正戊基氨基]芐基、4-[正戊基氨基]芐基、4-[二異丙基氨基-CH2CH2O-]芐基、4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-O-(3’-(N-Boc)-哌啶基]芐基、4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2環(huán)己基]芐基、對-[-OCH2CH2-(N-哌啶基)]芐基、4-[-OCH2CH2CH2-(4-間氯苯基)哌嗪-1-基]芐基、4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]芐基、4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)哌啶基]芐基、4-[-OCH2CH2N(芐基)2]芐基、-CH2-2-噻唑基、3-羥基芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]芐基、4-[CH3(CH2)4NH-]芐基、4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]芐基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]芐基、4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]芐基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氫-N-Boc-異喹啉-1’-基]芐基、對-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)哌嗪基]芐基、-(CH2)4NH-Boc、3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)芐基]芐基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]芐基、4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]芐基、4-[-OCH2COOH]芐基、4-[-OCH2COO-叔丁基]芐基、4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]芐基、4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]芐基、4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]芐基、4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]芐基、4-[-NHS(O)2CF3]芐基、3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基]芐基、4-[-C(＝NH)NH2]芐基、4-[-NHSO2-CH2Cl]芐基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-2’-基]芐基、4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉基]芐基、4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]芐基、4-[-C(O)NH2]芐基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]芐基、4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]芐基、4-[-OCH2C(O)NH-芐基]芐基、4-[-OCH2C(O)O-芐基]芐基、4-[-OCH2C(O)OH]芐基、4-[-OCH2-2’-(4’，5’-二氫)咪唑基]芐基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]芐基、4-[氨基芐基]芐基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羥基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基))哌嗪基]芐基、4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]芐基、3-甲氧基芐基、4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]芐基、4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]芐基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]芐基、4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-Φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ]芐基、4-[-OCH2C(O)NH2]芐基、4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]芐基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羥基-4-苯基)哌啶基]芐基、4-[-NHSO2-CH＝CH2]芐基、4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]芐基、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]芐基、4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-苯基)-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基]芐基、4-(二甲基氨基)芐基、4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]芐基、3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]芐基、4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-芐基)-NH-]芐基、[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、4-芐基芐基、2-羥基乙基、4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]芐基、4-[(1’-Boc-4’-羥基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-[ΦCH2CH2CH2NHC(S)NH-]芐基、4-[(全氫化吲哚-2’-基)C(O)NH-]芐基、2-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、4-[(1’-Boc-全氫化吲哚-2’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺?；?氨基]芐基、4-[N-乙烯基磺?；被鵠芐基、4-[2-(2-氮雜二環(huán)[3.2.2]辛-2-基)乙基-O-]芐基、4-[4’-羥基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-(ΦNHC(S)NH)芐基、4-(EtNHC(S)NH)芐基、4-(ΦCH2NHC(S)NH)芐基、3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]芐基、3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]芐基、4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)芐基、4-(CH3-NHC(S)NH)芐基、4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)芐基、4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)芐基、4-(吡啶-4’-基-CH2NH)芐基、4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)芐基)氨基]芐基、4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]芐基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)芐基、4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]芐基、4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)-NH-]芐基、4-(氨基甲基)芐基、4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]芐基、4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[(N-甲苯磺?；量┩?2’-基)C(O)NH-]丁基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基、4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]芐基、4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]芐基、4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氫吲哚-2’-基)-C(O)NH]芐基、4-(吡啶-3’-基-CH2NH)芐基、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]芐基、4-[(CH3)2CH2NC(O)CH2-O-]芐基、4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]芐基、4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]芐基、4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]芐基、4-(2’-甲?；?1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-3’-基-CH2NH-)芐基、N-Cbz-NHCH2-、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氫-N-Boc-異喹啉-3’-基]芐基、4-[CH3NHCH2C(O)NH-]芐基、(CH3)2NC(O)CH2-、4-(N-甲基乙酰氨基)芐基、4-(1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-3’-基-CH2NH-)芐基、4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]芐基、(1-甲苯磺?；溥?4-基)甲基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-三氟甲基芐基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]芐基、4-[(CH3)2NC(O)NH-]芐基、4-[CH3OC(O)NH-]芐基、4-[(CH3)2NC(O)O-]芐基、4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]芐基、4-[CH3OC(O)N(CH3)-]芐基、4-(N-甲基三氟乙酰氨基)芐基、4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)-O-]芐基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)NH-]芐基、3-[(CH3)2NC(O)O-]芐基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)O-]芐基、4-(N-甲苯磺?；被?芐基、4-[(CH3)3CC(O)NH-]芐基、4-[(嗎啉-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]芐基、4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]芐基、4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]芐基、4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]芐基、4-[(CH3)2NS(O)2O-]芐基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基砜)C(O)NH-]芐基、4-[(嗎啉-4’-基)C(O)O-]芐基、3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)芐基、(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基、(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-、4-[(CH3)2NS(O)2NH-]芐基、4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基砜)-C(O)O-]芐基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)、(吡啶-4-基)甲基-、4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]芐基、4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(4’-乙酰基哌嗪-1’-基)C(O)O-]芐基、對-[(4’-甲磺?；哙?1’-基)]-芐基、3-硝基-4-[(嗎啉-4’-基)-C(O)O-]芐基、4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}芐基、N-Boc-2-氨基乙基-、4-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-C(O)O-]芐基、4-[(CH3)2NS(O)2-]芐基、4-(咪唑-2’-酮-1’-基)芐基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]芐基、1-N-芐基-咪唑-4-基-CH2-、3，4-二氧亞乙基芐基、3，4-二氧亞甲基芐基、4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、4-(3’-甲酰基咪唑-2’-酮-1’-基)芐基、4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2-NH2)NHBoc]芐基、[2’-[4”-羥基-4”-(3”’-甲氧基噻吩-2”’-基)哌啶-2”-基]乙氧基]芐基、和對-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]芐基。
在式IA化合物中，R6優(yōu)選為2，4-二氧代四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、2-β-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、-NH2、芐氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金剛烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-對-CH3-φ、其中R8是氫、甲基、異丙基或芐基的-NHOR8、O-(N-琥珀酰亞氨基)、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、其中z是1或2且W選自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氫吡啶-3-基的-O(CH2)zNHC(O)W、-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且R”是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
優(yōu)選的式I和IA化合物的實例包括N-(甲苯-4-磺?；?環(huán)亮氨?；?L-苯丙氨酸；N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-L-α-甲基脯氨?；?L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-1-(4-硝基)苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-4-(N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-苯丙氨酸；N-(苯磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-4-(異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(苯磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸；[1-(N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基氨基)環(huán)己基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)環(huán)丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-L-α-甲基脯氨酰基-L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸甲酯；[1-(N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基氨基)環(huán)丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-L-α-甲基脯氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；[1-(N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基氨基)環(huán)丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸；[1-(N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基氨基)環(huán)丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸乙酯；N-(α-甲苯磺酰基)環(huán)亮氨?；?L-苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸乙酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?D-苯丙氨酸甲酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨?；?L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-酪氨酸叔丁酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?D-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-D-酪氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸1-(三甲基乙酰氧基)甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；趸鵠苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；趸鵠苯丙氨酸；N-(4-氟苯磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯；N-(4-氟苯磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；及其可藥用鹽和其中一種酯被選自甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁酯和叔丁酯的另一種酯替換的任一上述酯化合物。
本發(fā)明還提供了在生物樣本中結(jié)合VLA-4的方法，包括將生物樣本與上述式I或IA化合物在所述化合物能結(jié)合VLA-4的條件下接觸。
一些上述式I和式IA化合物也能用于在體內(nèi)減輕由VLA-4介導(dǎo)的炎癥。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有可藥用載體和治療有效量的一種或多種上述式I或IA化合物，但是排除其中R3和R5是衍生自L-氨基酸或其它類似構(gòu)型原料的式I或IA化合物?；蛘?，可使用外消旋混合物。
本發(fā)明藥物組合物可用于治療由VLA-4介導(dǎo)的疾病。這類疾病包括，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移、腦脊膜炎、腦炎、中風(fēng)、和其它腦創(chuàng)傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷例如在成人呼吸窘迫綜合征中發(fā)生的肺損傷。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了在患者中治療由VLA-4介導(dǎo)的炎癥的方法，包括將上述藥物組合物對患者給藥。
優(yōu)選的上述式I和IA化合物包括在下表I中所列出的化合物
<
<p>發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明涉及抑制白細胞粘著、尤其是抑制由VLA-4介導(dǎo)的白細胞粘著的化合物。然而，在進一步詳細描述本發(fā)明之前，先定義下述術(shù)語。
定義本說明書所用的“烷基”指優(yōu)選具有1-10個碳原子、更優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基。該術(shù)語所表示基團的實例有甲基、叔丁基、正庚基、辛基等。
“取代的烷基”指優(yōu)選具有1-10個碳原子、并具有1-5個選自下述基團的取代基的烷基烷氧基、取代的烷氧基、?；Ⅴ０被?、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基?；?、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一⒘蛄u基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、具有被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保護了的氨基的取代烷基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基或-S(O)2NRR取代的烷基/取代烷基，其中R是氫或烷基。
“烷氧基”指“烷基-O-”，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“取代的烷氧基”指“取代的烷基-O-”。
“?；敝窰-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、取代的鏈烯基-C(O)-、鏈炔基-C(O)-、取代的鏈炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、取代的環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、取代的雜芳基-C(O)-、雜環(huán)基-C(O)-、和取代的雜環(huán)基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“酰氨基”指-C(O)NRR，其中R分別獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，并且兩個R可連接并與氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“硫代羰基氨基”指-C(O)NRR，其中R分別獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，并且兩個R可連接并與氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“酰氧基”指烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、鏈烯基-C(O)O-、取代的鏈烯基-C(O)O-、鏈炔基-C(O)O-、取代的鏈炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、取代的環(huán)烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、取代的雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-、和取代的雜環(huán)基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“鏈烯基”指優(yōu)選具有2-10個碳原子、更優(yōu)選具有2-6個碳原子、并具有至少一個優(yōu)選在1-2位的烯不飽和鍵的鏈烯基。
“取代的鏈烯基”指具有1-5個選自下述取代基的鏈烯基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基?；被驶被?、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一?、硫羥基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、具有被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲?；?保護了的氨基的取代鏈烯基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基或-S(O)2NRR取代的鏈烯基/取代鏈烯基，其中R是氫或烷基。
“鏈炔基”指優(yōu)選具有2-10個碳原子、更優(yōu)選具有3-6個碳原子、并具有至少一個優(yōu)選在1-2位的炔不飽和鍵的鏈炔基。
“取代的鏈炔基”指具有1-5個選自下述取代基的鏈炔基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基?；?、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一?、硫羥基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、具有被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲?；?保護了的氨基的取代鏈炔基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基或-S(O)2NRR取代的鏈炔基/取代鏈炔基，其中R是氫或烷基。
“脒基”指H2NC(＝NH)-，術(shù)語“烷基脒基”指具有1-3個烷基的脒基(例如烷基HNC(＝NH)-)。
“硫代脒基”指RSC(＝NH)-，其中R是氫或烷基。
“氨基?；?NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)環(huán)烷基、-NRC(O)取代的環(huán)烷基、-NRC(O)鏈烯基、-NRC(O)取代的鏈烯基、-NRC(O)鏈炔基、-NRC(O)取代的鏈炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環(huán)基、和-NRC(O)取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“氨基羰基氧基”-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-鏈烯基、-NRC(O)O-取代的鏈烯基、-NRC(O)O-鏈炔基、-NRC(O)O-取代的鏈炔基、-NRC(O)O-環(huán)烷基、-NRC(O)O-取代的環(huán)烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-雜芳基、-NRC(O)O-取代的雜芳基、-NRC(O)O-雜環(huán)基、和-NRC(O)O-取代的雜環(huán)基，其中R是氫或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“氧基羰基氨基”指-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-鏈烯基、-OC(O)NR-取代的鏈烯基、-OC(O)NR-鏈炔基、-OC(O)NR-取代的鏈炔基、-OC(O)NR-環(huán)烷基、-OC(O)NR-取代的環(huán)烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-雜芳基、-OC(O)NR-取代的雜芳基、-OC(O)NR-雜環(huán)基、和-OC(O)NR-取代的雜環(huán)基，其中R是氫、烷基，或R可彼此連接并與氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，并且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“氧基硫代羰基氨基”指-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR-鏈烯基、-OC(S)NR-取代的鏈烯基、-OC(S)NR-鏈炔基、-OC(S)NR-取代的鏈炔基、-OC(S)NR-環(huán)烷基、-OC(S)NR-取代的環(huán)烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-雜芳基、-OC(S)NR-取代的雜芳基、-OC(S)NR-雜環(huán)基、和-OC(S)NR-雜環(huán)基，其中R是氫、烷基，或R可彼此連接并與氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“氨基羰基氨基”指-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-鏈烯基、-NRC(O)NR-取代的鏈烯基、-NRC(O)NR-鏈炔基、-NRC(O)NR-取代的鏈炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-環(huán)烷基、-NRC(O)NR-取代的環(huán)烷基、-NRC(O)NR-雜芳基、-NRC(O)NR-取代的雜芳基、-NRC(O)NR-雜環(huán)基、和-NRC(O)NR-取代的雜環(huán)基，并且其中R分別獨立地為氫、烷基，或R可彼此連接并與氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中一個氨基也可以被常用保護基(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“氨基硫代羰基氨基”指-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-鏈烯基、-NRC(S)NR-取代的鏈烯基、-NRC(S)NR-鏈炔基、-NRC(S)NR-取代的鏈炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-環(huán)烷基、-NRC(S)NR-取代的環(huán)烷基、-NRC(S)NR-雜芳基、-NRC(S)NR-取代的雜芳基、-NRC(S)NR-雜環(huán)基、和-NRC(S)NR-雜環(huán)基，其中R分別獨立地為氫、烷基，或R可彼此連接并與氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中一個氨基也可以被常用保護基(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“芳基”或“Ar”指由6-14個碳原子形成的、具有單環(huán)(例如苯基)或復(fù)合稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)的不飽和芳香碳環(huán)基團，其中所稠合的環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以不是芳香環(huán)(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-(4H)-酮-7-基等)。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基指具有1-3個選自下述取代基的芳基羥基、?；Ⅴ０被?、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基?；?、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、羧基酰氨基、氰基、硫羥基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一?、鹵素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、位于取代芳基上且被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲?；?保護了的氨基或-S(O)2NRR，其中R是氫或烷基。
“芳氧基”指芳基-O-，其包括例如苯氧基、萘氧基等。
“取代的芳氧基”指取代的芳基-O-。
“芳氧基芳基”指-芳基-O-芳基。
“取代的芳氧基芳基”指在任一個芳基上或在兩個芳基上有1-3個選自下述基團的取代基的芳氧基芳基羥基、?；Ⅴ０被?、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基?；?、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、羧基酰氨基、氰基、硫羥基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一?、鹵素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、位于取代芳基上且被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲?；?保護了的氨基或-S(O)2NRR，其中R是氫或烷基。
“環(huán)烷基”指具有由3-8個碳原子構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)狀烷基，其包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。從該定義中排除的是復(fù)合環(huán)，例如金剛烷基等。
“環(huán)烯基”指具有3-8個碳原子、有一個或多個不飽和鍵、但又不是芳香環(huán)的環(huán)狀烯基。
“取代的環(huán)烷基”和“取代的環(huán)烯基”指優(yōu)選具有3-8個碳原子、有1-5個選自下述基團的取代基的環(huán)烷基和環(huán)烯基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一?、硫羥基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、具有被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲?；?保護了的氨基的取代鏈炔基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基或-S(O)2NRR取代的鏈炔基/取代鏈炔基，其中R是氫或烷基。
“環(huán)烷氧基”指-O-環(huán)烷基。
“取代的環(huán)烷氧基”指-O-取代的環(huán)烷基。
“胍基”指-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR-鏈烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的鏈烯基、-NRC(＝NR)NR-鏈炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的鏈炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-環(huán)烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的環(huán)烷基、-NRC(＝NR)NR-雜芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NR-雜環(huán)基、和-NRC(＝NR)NR-取代的雜環(huán)基，其中R分別獨立地代表氫和烷基，以及其中一個氨基被常用保護基(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“磺?；一敝?NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-鏈烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的鏈烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-鏈炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的鏈炔基、NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-環(huán)烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的環(huán)烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜環(huán)基、和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜環(huán)基，其中R分別獨立地為氫和烷基，并且烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的定義如本說明書所述。
“鹵”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選是氯或溴。
“雜芳基”是指在環(huán)內(nèi)有2-10個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳香碳環(huán)基。這類雜芳基可以具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或復(fù)合稠合環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。優(yōu)選的雜環(huán)基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
“取代的雜芳基”指具有1-3個選自下述基團的取代基的雜芳基羥基、?；?、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基?；?、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、羧基酰氨基、氰基、硫羥基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一?、鹵素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、位于取代芳基上且被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲?；?保護了的氨基或-S(O)2NRR，其中R是氫或烷基。
“雜芳氧基”指-O-雜芳基，“取代的雜芳氧基”指-O-取代的雜芳基。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指具有單環(huán)或復(fù)合稠合環(huán)、在環(huán)內(nèi)有1-10個碳原子和1-4個選自氮、硫或氧的雜原子的飽和或不飽和基團，其中在稠合環(huán)系中，一個或多個環(huán)可以是芳基或雜芳基。
“取代的雜環(huán)基”指具有1-3個選自下述基團的取代基的雜環(huán)基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、磺?；一?、硫羥基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(取代的雜芳基)氨基、二(取代的雜芳基)氨基、一雜環(huán)基氨基、二雜環(huán)基氨基、一(取代的雜環(huán)基)氨基、二(取代的雜環(huán)基)氨基、具有選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基的不同取代基的不對稱二取代氨基、具有被常用保護基團(例如Boc、Cbz、甲?；?保護了的氨基的取代鏈炔基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-取代的環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-取代的雜環(huán)基或-S(O)2NRR取代的鏈炔基/取代鏈炔基，其中R是氫或烷基。
雜環(huán)和雜芳基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。
“雜環(huán)氧基”指-O-雜環(huán)基，“取代的雜環(huán)氧基”指-O-取代的雜環(huán)基“硫羥基”指-SH。
“烷硫基”指-S-烷基。
“取代的烷硫基”指-S-取代的烷基。
“環(huán)烷硫基”指-S-環(huán)烷基。
“取代的環(huán)烷硫基”指-S-取代的環(huán)烷基。
“芳硫基”指-S-芳基，“取代的芳硫基”指-S-取代的芳基。
“雜芳硫基”指-S-雜芳基，“取代的雜芳硫基”指-S-取代的雜芳基。
“雜環(huán)硫基”指-S-雜環(huán)基，“取代的雜環(huán)硫基”指-S-取代的雜環(huán)基。
“可藥用鹽”是指式I或IA化合物的可藥用鹽，所述鹽是由各種本領(lǐng)域眾所周知的有機和無機反荷離子衍生來的，所述鹽包括例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽等；當化合物含有堿性官能團時，所述鹽有無機酸鹽或有機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。
化合物制備本發(fā)明化合物可由易得原料用下述常規(guī)方法和操作制得。應(yīng)當理解，當給出一般或優(yōu)選的反應(yīng)條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另外指明，也可以使用其它反應(yīng)條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的具體反應(yīng)物或溶劑的不同而不同，但是最佳反應(yīng)條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化方法確定。
另外，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的是，可能會需要常規(guī)保護基團來保護一些官能團以免發(fā)生不利反應(yīng)。不同官能團的合適保護基以及進行保護和脫保護的適當條件在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley NewYork，1991中描述了多種保護基，該文獻引入本發(fā)明以作參考。
此外，本發(fā)明化合物通常含有一個或多個手性中心。因此，如果需要的話，可將這類化合物制備成或分離成純立體異構(gòu)體、即單獨的對映體或非對映體異構(gòu)體，或富含立體異構(gòu)體的混合物。除非另外指出，所有這類立體異構(gòu)體(和富含立體異構(gòu)體的混合物)都在本發(fā)明范圍內(nèi)。純立體異構(gòu)體(或富含立體異構(gòu)體的混合物)可用例如旋光原料或本領(lǐng)域眾所周知的立體選擇性反應(yīng)物制得。或者，可用例如手性柱色譜法、手性拆分劑等分離這類化合物的外消旋混合物。
在優(yōu)選的合成方法中，其中Q是-C(O)NR7-的式I和IA化合物是這樣制備的；先將式II氨基酸
其中R2、R3和R4的定義同上，與式III磺酰氯偶合R1-SO2-Cl III其中R1的定義同上，以生成式IV N-磺酰基氨基酸
其中R1-R4的定義同上。
該反應(yīng)一般是通過將式II氨基酸與至少1當量、優(yōu)選約1.1-約2當量的式III磺酰氯在惰性溶劑例如二氯甲烷等中反應(yīng)來實施的。該反應(yīng)一般在約-70℃-約40℃溫度下進行約1-約24小時。該反應(yīng)優(yōu)選在合適的堿存在下進行以除去反應(yīng)期間生成的酸。合適的堿包括，例如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等?；蛘?，反應(yīng)可在Schotten-Baumann型條件下、用堿如氫氧化鈉等的水溶液作為堿進行。反應(yīng)完全后，用常規(guī)方法包括中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾等將生成的N-磺?；被酙V收集。
在上述反應(yīng)中使用的式II氨基酸是已知化合物，或者是可用已知化合物由常規(guī)合成方法制得的化合物。適用于上述反應(yīng)的氨基酸的實例包括但不限于L-脯氨酸、反-4-羥基-L-脯氨酸、順-4-羥基-L-脯氨酸、反-3-苯基-L-脯氨酸、順-3-苯基-L-脯氨酸、L-(2-甲基)脯氨酸、L-哌啶酸、L-氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸、L-二氫吲哚-2-甲酸、L-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸、L-噻唑烷-4-甲酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-甲酸、L-噻唑烷-3-甲酸、甘氨酸、2-叔丁基甘氨酸、D，L-苯基甘氨酸、L-丙氨酸、α-甲基丙氨酸、N-甲基-L-苯丙氨酸、L-二苯基丙氨酸、肌氨酸、D，L-苯基肌氨酸、L-天冬氨酸β-叔丁酯、L-谷氨酸γ叔丁酯、L-(O-芐基)絲氨酸、1-氨基環(huán)丙烷甲酸、1-氨基環(huán)丁烷甲酸、1-氨基環(huán)戊烷甲酸(環(huán)亮氨酸)、1-氨基環(huán)己烷甲酸、L-絲氨酸等。在上述反應(yīng)中，如果需要的話，可使用式II氨基酸相應(yīng)的羧酸酯例如甲酯、乙酯等與式III磺酰氯反應(yīng)。然后用常規(guī)試劑和條件，即用堿金屬氫氧化物在惰性溶劑如甲醇/水中處理，以使酯基水解成羧酸，生成N-磺?；被酙V。
同樣，在上述反應(yīng)中使用的式III磺酰氯是已知化合物，或者是可用已知化合物由常規(guī)合成方法制得的化合物。這類化合物一般是用相應(yīng)的磺酸、即其中R1的定義同上的式R1-SO3H化合物，與三氯化磷和五氯化磷反應(yīng)制得的。這類反應(yīng)一般是這樣進行的將磺酸與約2-5摩爾當量的三氯化磷和五氯化磷、不用溶劑或在惰性溶劑如二氯甲烷中、于約0℃-約80℃溫度下反應(yīng)約1-約48小時，以獲得磺酰氯?；蛘?，式III磺酰氯可通過用氯(Cl2)和水在常規(guī)反應(yīng)條件下處理相應(yīng)的硫醇化合物、即其中R1的定義同上的式R1-SH化合物制得。
適用于本發(fā)明的磺酰氯的實例包括但不限于甲磺酰氯、2-丙磺酰氯、1-丁磺酰氯、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、對甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-脒基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、2-羧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、3，5-二氯苯磺酰氯、3，4-二甲氧基苯磺酰氯、3，5-二(三氟甲基)苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-甲氧基羰基苯磺酰氯、4-甲基酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-硫代酰氨基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2-苯基乙磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、5-氯-2-噻吩磺酰氯、2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯、2-噻唑磺酰氯、2-甲基-4-噻唑磺酰氯、1-甲基-4-咪唑磺酰氯、1-甲基-4-吡唑磺酰氯、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯等。在上述反應(yīng)中，如果需要的話，可用磺酰氟、磺酰溴或磺酸酐替代磺酰氯以生成式IV的N-磺?；被?。
其中R3和/或R4是氫的式IV N-磺?；被嶂虚g體也可以這樣制備將式V磺酰胺R1-SO2-NH-R2V其中R1和R2的定義同上與式L(R3)CHCOOR或L(R4)CHCOOR反應(yīng)，其中L是離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酰基、對甲苯磺?；?，R3或R4的定義同上，且R是氫或烷基。該反應(yīng)一般是這樣進行的將式V磺酰胺與至少1當量、優(yōu)選1.1-2當量的上述羧酸衍生物在合適的堿如三乙胺存在下、在惰性稀釋劑如DMF中、于約24℃-約37℃溫度下反應(yīng)約O.5-約4小時。該反應(yīng)也描述在Zuckermann等人，《美國化學(xué)會會志》(J.Am.Chem.Soc.)，1992，114，10646-10647中。適用于該反應(yīng)的優(yōu)選羧酸衍生物是α-氯羧酸酯和α-溴羧酸酯，例如溴乙酸叔丁酯等。當在該反應(yīng)中使用羧酸酯時，隨后是用常規(guī)方法將酯基水解以獲得式IV N-磺?；被?。
然后將式IV中間體N-磺?；被崤c式VI氨基酸衍生物偶合而制得式I化合物
其中R5-R7的定義同上。該偶合反應(yīng)一般是用眾所周知的偶合劑例如碳化二亞胺、BOP試劑(六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻)等進行的。合適的碳化二亞胺的實例包括二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)等。如果需要的話，也可以使用以聚合物為載體的碳化二亞胺偶合劑，其包括例如在《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)，34(48)，7685(1993)中描述的偶合劑。此外，可使用眾所周知的偶合促進劑例如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等來促進該偶合反應(yīng)。
該偶合反應(yīng)一般是這樣進行的將式IV N-磺?；被崤c約1-約2當量的偶合劑以及至少1當量、優(yōu)選約1-約1.2當量的式VI氨基酸衍生物在惰性稀釋劑例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中反應(yīng)。該反應(yīng)一般在約0℃-約37℃進行約12-約24小時。反應(yīng)完全后，用常規(guī)方法包括中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾等將生成的式I化合物收集。
或者，可將式IV N-磺?；被徂D(zhuǎn)化成?；u，然后將酰基鹵與式VI氨基酸衍生物偶合以生成式I化合物。可通過將IV N-磺?；被崤c無機酰鹵如亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷、或優(yōu)選與草酰氯在常規(guī)條件下反應(yīng)來制備IV的?；u。該反應(yīng)通常是用約1-5摩爾當量的無機酰基鹵或草酰氯、不用溶劑或在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氯化碳中、于約0℃-約80℃溫度下進行約1-約48小時。在該反應(yīng)中也可以使用催化劑例如N，N-二甲基甲酰胺。
然后將式IV N-磺酰基氨基酸的?；u與至少1當量、優(yōu)選約1.1-約1.5當量的式VI氨基酸衍生物在惰性稀釋劑如二氯甲烷中、于約-70℃-約40℃反應(yīng)約1-約24小時。該反應(yīng)優(yōu)選在合適的堿存在下進行以除去反應(yīng)期間生成的酸。合適的堿包括，例如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等?；蛘撸磻?yīng)可在Schotten-Baumann型條件下、用堿如氫氧化鈉等的水溶液作為堿進行。反應(yīng)完全后，用常規(guī)方法包括中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾等將生成的式I化合物收集。
或者，可通過先形成式VII二氨基酸衍生物來制備式I化合物
其中R2-7的定義同上。式VII二氨基酸衍生物可通過用常規(guī)的氨基酸偶合技術(shù)和偶合劑如碳化二亞胺、BOP試劑等按上述方法將式II氨基酸與式VI氨基酸衍生物偶合而容易地制得。然后可用式III磺酰氯將式VII二氨基酸磺化，并用上述合成方法制備式I化合物。
在上述反應(yīng)中使用的式VI氨基酸衍生物是已知化合物，或者是可用已知化合物由常規(guī)合成方法制得的化合物。例如，式VI氨基酸衍生物可通過將市售的2-乙酰氨丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)用烷基鹵或取代烷基鹵C-烷基化而制得。該反應(yīng)一般是這樣進行的將2-乙酰氨丙二酸二乙酯用至少1當量的乙醇鈉和至少一當量的烷基鹵或取代烷基鹵在回流的乙醇中處理約6-12小時。然后通過在鹽酸水溶液中加熱回流約6-約12小時而將得到的C-烷基化丙二酸酯去乙酰、水解并脫羧，以獲得氨基酸，一般是氨基酸的鹽酸鹽。
適用于上述反應(yīng)的式VI氨基酸衍生物的實例包括但不限于L-丙氨酸甲酯、L-異亮氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、L-纈氨酸甲酯、β-叔丁基-L-天冬氨酸甲酯、L-天冬酰胺叔丁酯、ε-Boc-L-賴氨酸甲酯、ε-Cbz-L-賴氨酸甲酯、γ-叔丁基-L-谷氨酸甲酯、L-谷氨酰胺叔丁酯、L-(N-甲基)組氨酸甲酯、L-(N-芐基)組氨酸甲酯、L-蛋氨酸甲酯、L-(O-芐基)絲氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸異丙酯、L-苯丙氨酸芐酯、L-苯丙氨酰胺、N-甲基-L-苯丙氨酸芐酯、3-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、4-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、L-4-氯苯丙氨酸甲酯、L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯丙氨酸甲酯、L-4-碘苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亞甲基二氧基苯丙氨酸甲酯、l-3，4-亞乙基二氧基苯丙氨酸甲酯、L-4-硝基苯丙氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、D，L-高苯丙氨酸甲酯、L-(O-甲基)酪氨酸甲酯、L-(O-叔丁基)酪氨酸甲酯、L-(O-芐基)酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘酪氨酸甲酯、L-3-碘酪氨酸甲酯、β-(1-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯、β-環(huán)己基-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯等。當然，如果需要的話，也可以使用上述化合物的其它酯或酰胺。
為了便于合成，一般將式I化合物制成酯的形式，即其中R5是烷氧基或取代的烷氧基等。如果需要的話，可采用常規(guī)條件和試劑將酯水解成相應(yīng)的羧酸。該水解反應(yīng)一般是這樣進行的用至少1當量的堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀在惰性稀釋劑如甲醇或甲醇與水的混合物中、于約0℃-約24℃溫度下將酯處理約1-約12小時?；蛘?，可用鈀催化劑例如鈀碳將芐酯水解成羧酸。如果需要的話，可如上所述用常規(guī)的偶合劑和條件將得到的羧酸偶合成胺，例如β-丙氨酸乙酯，羥胺如羥基胺和N-羥基琥珀酰亞胺，烷氧基胺和取代的烷氧基胺例如O-甲基羥胺和O-芐基羥胺等。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的是，在上述偶合反應(yīng)之前或之后，可用眾所周知的合成方法將式I化合物任一取代基上的官能團容易地修飾或衍生化。例如，在鈀催化劑例如鈀碳存在下、通過氫化可將式I化合物或其中間體取代基上的硝基容易地還原，以得到相應(yīng)的氨基。該反應(yīng)一般是在惰性稀釋劑如甲醇中、于約20℃-約50℃溫度下進行約6-約24小時。在R5取代基上具有硝基的化合物可通過例如在上述偶合反應(yīng)中用4-硝基苯丙氨酸衍生物等制得。
同樣，可在鉑催化劑例如氧化鉑存在下、在酸性稀釋劑中將吡啶基氫化以生成相應(yīng)的哌啶基類似物。該反應(yīng)一般是這樣進行的在約20psi-約60psi、優(yōu)選約40psi壓力下、在催化劑存在下、于約20℃-約50℃溫度下、在酸性稀釋劑例如甲醇和鹽酸水溶液的混合物中用氫氣將吡啶化合物處理約2-約24小時。通過在上述偶合反應(yīng)中使用例如β-(2-吡啶基)-、β-(3-吡啶基)-或β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸衍生物可容易地制得具有吡啶基的化合物。
此外，當式I化合物或其中間體的R5取代基上有伯氨基或仲氨基時，可在上述偶合反應(yīng)之前或之后將這類氨基進一步衍生化，以得到例如酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲胺或叔胺等。在R5取代基上有伯氨基的化合物可通過例如將相應(yīng)的硝基化合物如上所述進行還原而制得?；蛘?，這類化合物可通過在上述偶合反應(yīng)中使用衍生自賴氨酸、4-氨基苯丙氨酸的式VI氨基酸衍生物而制得。
作為舉例說明，可用常規(guī)酰化劑和條件將含有具有伯氨基或仲氨基的取代基的式I化合物或其中間體、例如其中R5是(4-氨基苯基)甲基的式I化合物或其中間體容易地N-酰化，以得到相應(yīng)的酰胺。該?；磻?yīng)一般是這樣進行的在偶合劑例如碳化二亞胺、BOP試劑(六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻)等存在下、在惰性稀釋劑例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中、于約0℃-約37℃溫度下、用至少1當量、優(yōu)選約1.1-約1.2當量的羧酸將氨基化合物處理約4-約24小時。優(yōu)選使用促進劑例如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等來促進?；磻?yīng)。適用于該?；磻?yīng)的羧酸的實例包括但不限于N-叔丁氧基羰基甘氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸芐酯、苯甲酸、N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酸、N-甲基異哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基-L-四氫異喹啉-3-甲酸、N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸等。
或者，可用?；u或羧酸酐將具有伯氨基或仲氨基的式I化合物或其中間體N-?；?，以生成相應(yīng)的酰胺。該反應(yīng)一般是這樣進行的將氨基化合物與至少1當量、優(yōu)選約1.1-約1.2當量的?；u或羧酸酐在惰性稀釋劑如二氯甲烷中、于約-70℃-約40℃溫度下反應(yīng)約1-約24小時。如果需要的話，可使用?；呋瘎┤?-(N，N-二甲基氨基)吡啶來促進?；磻?yīng)。該?；磻?yīng)優(yōu)選在合適的堿存在下進行，以除去在反應(yīng)期間生成的酸。合適的堿包括，例如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等?；蛘?，可在Schotten-Baumann型條件下、用堿如氫氧化鈉等的水溶液進行該反應(yīng)。
適用于該反應(yīng)的?；u和羧酸酐的實例包括但不限于2-甲基丙酰氯、三甲基乙酰氯、苯乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、2-三氟甲基苯甲酰氯、異煙酰氯、煙酰氯、吡啶甲酰氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。在該反應(yīng)中也可以使用氨基甲酰氯例如N，N-二甲基氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等以生成脲。同樣，也可以使用二碳酸酯例如二碳酸二叔丁酯以生成氨基甲酸酯。
在類似方式中，可用磺酰鹵或磺酸酐將具有伯氨基或仲氨基的式I化合物或其中間體N-磺化，以生成磺酰胺。適用于該反應(yīng)的磺酰鹵和磺酸酐包括但不限于甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等。同樣，也可以使用氨磺酰氯例如二甲基氨磺酰以生成硫酰胺(例如&gt;N-SO2-N&lt;)。
此外，式I化合物或其中間體取代基上的伯氨基和仲氨基可與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應(yīng)以分別生成脲或硫脲。該反應(yīng)一般是這樣進行的在惰性溶劑例如甲苯等中、于約24℃-約37℃溫度下、用至少1當量、優(yōu)選約1.1-約1.2當量的并氰酸酯或硫代異氰酸酯將氨基化合物處理約12-約24小時。在該反應(yīng)中使用的異氰酸酯和硫代異氰酸酯可商購獲得，或者可用市售化合物由常規(guī)合成方法制得。例如，將合適的胺與光氣或硫光氣反應(yīng)可容易地制得異氰酸酯和硫代異氰酸酯。適用于該反應(yīng)的異氰酸酯和硫代異氰酸酯的實例包括但不限于異氰酸乙酯、異氰酸正丙酯、4-氰基苯基異氰酸酯、3-甲氧基苯基異氰酸酯、2-苯乙基異氰酸酯、硫代異氰甲酯、硫代異氰酸乙酯、2-苯乙基硫代異氰酸酯、3-苯基丙基硫代異氰酸酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙基硫代異氰酸酯、硫代異氰酸苯酯、硫代異氰酸芐酯、3-吡啶基硫代異氰酸酯、熒光黃硫代異氰酸酯(異構(gòu)體I)等。
此外，當式I化合物或其中間體含有伯氨基或仲氨基時，可用醛或酮將氨基還原烷基化，以生成仲氨基或叔氨基。該反應(yīng)一般是這樣進行的將氨基化合物與至少1當量、優(yōu)選約1.1-約1.5當量的醛或酮、以及至少1當量按氨基化合物的量計的金屬氫化物還原劑例如氰基硼氫化鈉在惰性稀釋劑例如甲醇、四氫呋喃、其混合物等中、于約0℃-約50℃溫度下反應(yīng)約1-約72小時。適用于該反應(yīng)的醛和酮包括，例如苯甲醛、4-氯苯甲醛、戊醛等。
在類似方式中，當式I化合物或其中間體含有具有羥基的取代基時，可在上述偶合反應(yīng)之前或之后將羥基進一步修飾或衍生化，以獲得例如醚、氨基甲酸酯等。在R5取代基上具有羥基的化合物可通過例如在上述反應(yīng)中使用衍生自酪氨酸等的式VI氨基酸衍生物制得。
作為舉例，含有具有羥基的取代基的式I化合物或其中間體、例如其中R5是(4-羥基苯基)甲基的式I化合物或其中間體可容易地被O-烷基化成醚。該O-烷基化反應(yīng)一般是這樣進行的將羥基化合物與適當?shù)膲A金屬堿或堿土金屬堿例如碳酸鉀在惰性稀釋劑如丙酮、2-丁酮等中反應(yīng)，以生成羥基的堿金屬鹽或堿土金屬鹽。該鹽通常不用分離，而是在原位與至少1當量的烷基鹵或取代的烷基鹵或磺酸酯例如烷基氯、烷基溴、烷基碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯反應(yīng)，以生成醚。該反應(yīng)一般是在約60℃-約150℃溫度下進行約24-約72小時。在該反應(yīng)中，當使用烷基氯或烷基溴時，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入催化量的碘化鈉或碘化鉀。
適用于該反應(yīng)的烷基鹵或取代的烷基鹵和磺酸酯的實例包括但不限于溴乙酸叔丁酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二異丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二芐基氨基)乙基氯、3-(N，N-二乙基氨基)丙基氯、3-(N-芐基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)嗎啉、2-(六亞甲基亞氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羥基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
或者，可采用Mitsunobu反應(yīng)將式I化合物或其中間體取代基上的羥基O-烷基化。在該反應(yīng)中，將醇例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等與約1.0-約1.3當量的三苯基膦以及約1.0-約1.3當量的偶氮二羧酸二乙酯在惰性稀釋劑如四氫呋喃中、于-10℃-約5℃溫度下反應(yīng)約0.25-約1小時。然后加入約1.0-約1.3當量的羥基化合物例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，將反應(yīng)混合物在約0℃-約30℃溫度下攪拌約2-約48小時，以生成O-烷基化產(chǎn)物。
在類似方式中，含有芳羥基的式I化合物或其中間體可與芳基碘反應(yīng)以生成二芳基醚。該反應(yīng)一般是這樣進行的用合適的堿例如氫化鈉在惰性稀釋劑如二甲苯中9于約-25℃-約10℃溫度下形成羥基的堿金屬鹽。然后用約1.1-約1.5當量的溴化亞銅二甲基硫醚配合物在約10℃-約30℃溫度下將該鹽處理約0.5-約2.0小時，然后用約1.1-約1.5當量的芳基碘如2-碘苯甲酸鈉等處理。接下來將反應(yīng)混合物在約70℃-約150℃加熱約2-約24小時，以獲得二芳基醚。
此外，可將含有羥基的化合物容易地衍生化以形成氨基甲酸酯。在制備這類氨基甲酸酯的一個方法中，將式I羥基化合物或其中間體與約1.0-約1.2當量的4-硝基苯基氯甲酸酯在惰性稀釋劑如二氯甲烷中、于約-25℃-約0℃溫度下反應(yīng)約0.5-約2.0小時。用過量、優(yōu)選約2-約5當量的三烷基胺如三乙胺將所得的碳酸酯處理約0.5-2小時，然后用約1.0-約1.5當量的伯胺或仲胺處理，以獲得氨基甲酸酯。適用于該反應(yīng)的胺的實例包括但不限于哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、哌啶等。
或者，在另一制備氨基甲酸酯的方法中，將含有羥基的化合物與約1.0-約1.5當量的氨基甲酰氯在惰性稀釋劑如二氯甲烷中、于約25℃-約70℃溫度下反應(yīng)約2-約72小時。該反應(yīng)一般是在合適的堿存在下進行，以除去在反應(yīng)期間生成的酸。合適的堿包括，例如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等。此外，優(yōu)選將至少1當量(按羥基化合物的量計)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶加到反應(yīng)混合物中以促進反應(yīng)。氨基甲酰氯的實例包括，例如二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯等。
同樣，當式I化合物或其中間體含有伯羥基或仲羥基時，可將這類羥基容易地轉(zhuǎn)化成離去基團，并將其置換以生成例如胺、硫化物和氟化物。例如，通過把衍生化的羥基親核置換，可將4-羥基-L-脯氨酸的衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-氨基-L-脯氨酸、4-硫羥基-L-脯氨酸或4-氟-L-脯氨酸。一般情況下，當在這些反應(yīng)中使用手性化合物時，在連接衍生化羥基的碳原子上的立體化學(xué)性通常被反轉(zhuǎn)。
該反應(yīng)一般是這樣進行的先用至少1當量的磺酰鹵如對甲苯磺酰氯等在吡啶中處理羥基化合物，以使羥基轉(zhuǎn)化成離去基團。此轉(zhuǎn)化反應(yīng)通常在約0℃-約70℃溫度下進行約1-約48小時。然后可用疊氮化鈉將得到的對甲苯磺酸酯容易地置換，例如將甲苯磺酸酯與至少1當量的疊氮化鈉在惰性稀釋劑如N，N-二甲基甲酰胺與水的混合物中、于約0℃-約37℃溫度下反應(yīng)約1-約12小時，以生成相應(yīng)的疊氮化合物。然后可通過例如用鈀碳催化劑氫化來將疊氮基還原，以生成氨基(-NH2)化合物。
同樣，可用硫醇將對甲苯磺酸酯容易地置換成硫化物。該反應(yīng)一般是這樣進行的將甲苯磺酸酯與至少1當量的硫醇如苯硫酚在合適的堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下、在惰性稀釋劑如N，N-二甲基甲酰胺中、于約0℃-約37℃溫度下反應(yīng)約1-約12小時，以生成硫化物。此外，在惰性稀釋劑如二氯甲烷中、于約0℃-約37℃溫度下用三氟化嗎啉硫?qū)妆交撬狨ヌ幚砑s12-約24小時，可獲得相應(yīng)的氟化合物。
此外，可容易地將具有含碘芳基的取代基的式I化合物或其中間體、例如其中R5是(4-碘苯基)甲基的式I化合物或其中間體在上述偶合反應(yīng)之前或之后轉(zhuǎn)化成聯(lián)芳基化合物。該反應(yīng)一般是這樣進行的在鈀催化劑例如四(三苯膦)鈀存在下、在惰性稀釋劑如四氫呋喃中、于約24℃-約30℃溫度下、用約1.1-約2當量的碘化芳基鋅如碘化2-(甲氧基羰基)苯基鋅處理碘芳基化合物直至反應(yīng)完全。該反應(yīng)也描述在例如Rieke，《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1991，56，1445中。
在一些情況下，式I或IA化合物或其中間體可以含有具有一個或多個硫原子的取代基。例如，當在上述反應(yīng)中使用的式II氨基酸是衍生自L-噻唑烷-4-甲酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-甲酸、L-硫嗎啉-3-甲酸等時，式I或IA化合物或其中間體中會存在硫原子。當存在硫原子時，可在上述偶合反應(yīng)之前或之后用常規(guī)試劑和反應(yīng)條件將硫原子氧化，以獲得亞砜或砜化合物。適于將硫化物氧化成亞砜化合物的試劑包括，例如過氧化氫、3-氯過苯甲酸(MCPBA)、高碘酸鈉等。該氧化反應(yīng)一般是這樣進行的將硫化物與約0.95-約1.1當量的氧化劑在惰性溶劑如二氯甲烷中、于約-50℃-約75℃溫度下反應(yīng)約1-約24小時。然后通過將得到的亞砜與另外至少1當量的氧化劑如過氧化氫、MCPBA、高錳酸鉀等反應(yīng)，可將亞砜進一步氧化成砜?；蛘撸靠赏ㄟ^將硫化物與至少2當量、優(yōu)選過量的氧化劑反應(yīng)而直接制得。該反應(yīng)也描述在March，《有機化學(xué)進展》(AdvancedOrganic Chemistry)第4版，第1201-1202頁，Wiley Publisher，1992中。
如上所述，具有不是氫的R2取代基的式I化合物可在上述偶合反應(yīng)中使用式II N-取代的氨基酸如肌氨酸、N-甲基-L-苯丙氨酸等制得。或者，這類化合物可通過用常規(guī)合成方法將式I或IV磺酰胺(其中R2是氫)N-烷基化而制得。該N-烷基化反應(yīng)一般是這樣進行的將磺酰胺與至少1當量的、優(yōu)選1.1-2當量的烷基鹵或取代的烷基鹵在堿如碳酸鉀存在下、在惰性稀釋劑如丙酮、2-丁酮等中、于約25℃-約70℃溫度下反應(yīng)約2-約48小時。適用于該反應(yīng)的烷基鹵或取代的烷基鹵的實例包括但不限于甲基碘等。
另外，可將其中R2為氫且R1是2-烷氧基羰基芳基的式I或IV磺酰胺分子內(nèi)環(huán)化，以生成1，2-苯并異噻唑-3-酮衍生物或其類似物。該反應(yīng)一般是這樣進行的在惰性稀釋劑如四氫呋喃中、于約0℃-約30℃溫度下、用約1.0-1.5當量的適當堿如堿金屬氫化物將磺酰胺如N-(2-甲氧基羰基苯基磺?；?甘氨酸-L-苯丙氨酸芐酯處理約2-約48小時，以獲得環(huán)化的1，2-苯并異噻唑-3-酮衍生物。
最后，其中Q為-C(S)NR7的式I化合物可通過在上述合成方法中用氨基硫羰酸衍生物代替式II氨基酸而制得。這種氨基硫羰酸衍生物可按照Shalaky等人在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，619045-9048(1996)中和Brain等人在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，623808-3809(1997)中描述的方法制得，上述文獻引入本發(fā)明以作參考。
藥物制劑當作為藥物使用時，式I和IA化合物通常是以藥物組合物的形式給藥。這些化合物能以包括口服給藥、直腸給藥、透皮給藥、皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥和鼻內(nèi)給藥在內(nèi)的多種給藥途徑給藥。這些化合物的可注射組合物和口服組合物都是有效的，這些組合物是以制藥領(lǐng)域眾所周知的方式制備的，并含有至少一種本發(fā)明活性化合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中所述組合物含有一種或多種式I和IA化合物作為活性組分以及可藥用載體。在制備本發(fā)明組合物的過程中，通常是將活性組分與賦形劑混合、用賦形劑稀釋、或用膠囊、藥囊、紙或其它容器形式的載體封裝。當用賦形劑作為稀釋劑時，其可以是固體、半固體、或液體材料，并且作為活性組分的賦形劑、載體、或介質(zhì)。因此，該組合物可以呈片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或液體介質(zhì))、含有例如高達10％重量的活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液、和無菌包裝粉末。
在制備制劑時，可能需要將活性化合物在與其它組分混合前碾磨，以提供具有適當粒徑的化合物。如果活性化合物基本上是不溶的，通常需要將其研磨成粒徑小于200目的粉末。如果活性化合物基本上溶于水，一般是通過研磨將其粒徑調(diào)節(jié)到能在制劑中基本上均勻分配的程度，例如約40目。
合適的賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素。制劑還可以含有潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂、和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和調(diào)味劑。還可以采用本領(lǐng)域已知方法，將本發(fā)明組合物配制成對病人給藥后活性組分能速釋、緩釋或延遲釋放的劑型。
本發(fā)明組合物優(yōu)選制成單位劑量劑型，每單位劑量含有約5-約100mg、更通常含有約10-約30mg活性組分。術(shù)語“單位劑量劑型”是指，適于作為針對人或哺乳動物的單位劑量的實際上不連續(xù)的單位，每一單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生所需療效的預(yù)先確定量的活性組分和合適的藥物賦形劑。
本發(fā)明活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)都有效，并且通常是以藥用有效量給藥。然而，需要理解，化合物的實際給藥量應(yīng)當由醫(yī)師根據(jù)包括欲治療的疾病、所選的給藥途徑、給藥的具體化合物、患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴重程度等在內(nèi)的相關(guān)情況確定。
為了制備固體組合物如片劑，將主要的活性組分與藥物賦形劑混合，以形成含有本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當提到這些預(yù)制劑組合物是均勻的時，這是指活性組分均勻地分散在組合物中，因此就易于將組合物細分成具有等量有效單位劑量的劑型如片劑、丸劑和膠囊。然后將固體預(yù)制劑細分成含有例如0.1-約500mg本發(fā)明活性化合物的上述單位劑型。
可將本發(fā)明片劑或丸劑包衣或復(fù)合，以獲得能產(chǎn)生緩釋效果的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量成分，其中外劑量成分將內(nèi)劑量成分包起來?？捎媚c溶層將這兩部分隔開，該腸溶層能防止在胃中崩解，并能使內(nèi)層部分完整地進入到十二指腸中，或者能延遲內(nèi)層部分的釋放。有多種材料可用于腸溶層或包衣，這類材料包括聚酸和聚酸與蟲膠、鯨蠟醇、和乙酸纖維素等材料的混合物。
可用于將本發(fā)明新組合物口服給藥或注射給藥的液體劑型包括水溶液，適當調(diào)味的糖漿劑，水懸浮液或油懸浮液，用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油制成的調(diào)味乳劑，和酏劑以及用類似藥物載體制成的液體劑型。
吸入或吹入組合物包括在可藥用水溶劑或有機溶劑或它們的混合物中的溶液和懸浮液，以及粉末。該液體或固體組合物可含有合適的可藥用賦形劑、例如上述賦形劑。該組合物優(yōu)選通過口或鼻呼吸途徑給藥以產(chǎn)生局部或系統(tǒng)作用?？捎枚栊詺怏w將在可藥用優(yōu)選溶劑中的組合物噴霧?？芍苯訌膰婌F裝置中吸入噴霧溶液，或者可將噴霧裝置連在面罩上或間歇性正壓呼吸機上?？蓛?yōu)選將溶液、懸浮液、粉末組合物從以適當方式遞送制劑的裝置中經(jīng)口或鼻給藥。
下面用制劑實施例來舉例說明本發(fā)明的藥物組合物。
制劑實施例1制備含有下述組分的硬明膠膠囊組分量(mg/膠囊)活性組分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將上述組分混合并以每個膠囊340mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑實施例2
用下述組分制備片劑組分 量(mg/片)活性組分 25.0微晶纖維素200.0二氧化硅膠體 10.0硬脂酸5.0將上述組分混合，并壓制成每片重240mg的片劑。
制劑實施例3制備含有下述組分的干粉吸入劑組分％重量活性組分 5乳糖 95將活性混合物與乳糖混合，并將混合物加到干粉吸入器中。
制劑實施例4如下所述制備每片含有30mg活性組分的片劑組分 量(mg/片)活性組分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯基吡咯烷酮(10％的水溶液) 4.0mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1.0mg總共 120mg將活性組分、淀粉和纖維素過20目的U.S.篩，并充分混合。將所得粉末與聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合，然后過16目U.S.篩。把所得顆粒在50℃-60℃干燥，并過16目U.S.篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石粉先過30目U.S.篩，然后加到顆粒中，混合后，在壓片機上壓片，以獲得每片重150mg的片劑。
制劑實施例5如下所述制備每個膠囊含有40mg活性組分的膠囊組分 量(mg/膠囊)
活性組分 40.0mg淀粉 109.0mg硬脂酸鎂 1.0mg總共 150.0mg將活性組分、淀粉、硬脂酸鎂混合，過20目U.S.篩，然后以每個膠囊150mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑實施例6如下所述制備每栓含有25mg活性組分的栓劑組分 量活性組分 25mg飽和脂肪酸甘油酯 加至2000mg將活性組分過60目U.S.篩，并懸浮在預(yù)先用所需微熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物倒入2.0g容量的栓劑模中，并冷卻。
制劑實施例7如下所述制備每5.0ml含有50mg活性組分的懸浮劑組分 量活性組分 50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg調(diào)味劑和色素 適量純化水 加至 5.0ml將活性組分、蔗糖和黃原膠混合，過10目U.S.篩，然后與預(yù)先配制的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。用一些水將苯甲酸鈉、調(diào)味劑和色素稀釋，并在攪拌下加到混合物中。然后將水加至所需體積。
制劑實施例8組分 量(mg/膠囊)活性組分 15.0mg
淀粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總共 425.0mg將活性組分、淀粉、和硬脂酸鎂混合，過20目U.S.篩，并以每個膠囊560mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑實施例9按下述配方制備靜脈注射劑組分 量活性組分 250.0mg等滲鹽水 1000ml制劑實施例10如下所述制備局部給藥制劑組分 量活性組分1-10g乳化蠟 30g液狀石蠟20g白凡士林 加至 100g將白凡士林加熱至熔化。進入液狀石蠟和乳化蠟，并攪拌直至溶解。加入活性組分，并繼續(xù)攪拌直至其分散完全。然后把所得混合物冷卻至固體。
在本發(fā)明方法中，所使用的另一優(yōu)選制劑采用了透皮給藥裝置(“貼劑”)。這種透皮給藥貼劑可用于將本發(fā)明化合物以控制量連續(xù)或不連續(xù)滲透。用于遞送藥物活性劑的透皮給藥貼劑的構(gòu)造和應(yīng)用是本領(lǐng)域眾所周知的。參見，例如1991年6月11日公開的US5023252，該公開物引入本發(fā)明以作參考?？蓪⑦@種貼劑制成連續(xù)、脈動、或即時遞送藥物活性劑的形式。
當希望或需要將藥物組合物直接或間接給藥至腦中時，可采用直接技術(shù)。直接技術(shù)一般包括將給藥導(dǎo)管插到使用者的腦室系統(tǒng)，以繞過血腦屏障。US 5011472描述了一種用于將生物活性劑遞送到體內(nèi)特定解剖區(qū)域的可植入給藥系統(tǒng)，該公開物引入本發(fā)明以作參考。
通常優(yōu)選采用的間接技術(shù)一般包括，通過將親水性藥物轉(zhuǎn)化成脂溶性藥物來把組合物制成潛藥。藥物潛伏作用一般是通過將藥物上的羥基、羰基、硫酸根、和伯氨基阻滯，以使藥物的脂溶性更強并能穿過血腦屏障而實現(xiàn)的?；蛘撸ㄟ^動脈內(nèi)輸入能暫時打開血腦屏障的高滲溶液可增強親水性藥物的遞送。
實用性本發(fā)明化合物可用于在生物樣本中結(jié)合VLA-4(α4β1整聯(lián)蛋白)，因此可用于，例如分析這類樣本中的VLA-4。在這種分析中，可將本發(fā)明化合物結(jié)合到載體上，并將VLA-4樣本加到載體中?？捎贸Ｒ?guī)方法例如采用夾心ELISA分析來測定樣本中VLA-4的量?；蛘撸稍诟偁幮越Y(jié)合分析中使用標記的VLA-4，以測定樣本中存在的VLA-4。其它合適的分析方法是本領(lǐng)域眾所周知的。
另外，一些本發(fā)明化合物能在體內(nèi)抑制由VLA-4介導(dǎo)的白細胞和內(nèi)皮細胞的粘著，因此能用于治療由VLA-4介導(dǎo)的疾病。這類疾病包括哺乳動物患者中的炎癥，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移、腦脊膜炎、腦炎、中風(fēng)、和其它腦創(chuàng)傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷例如在成人呼吸窘迫綜合征中發(fā)生的肺損傷。
可在多種系統(tǒng)中鑒定上述確定的本發(fā)明化合物的生物活性。例如，可將化合物固定在固體表面，并且可測定表達VLA-4的細胞的粘著。采用這類方式可篩選大量化合物。適于進行這種鑒定的細胞包括已知表達VLA-4的任何白細胞，例如T細胞、B細胞、單核白細胞、嗜酸性細胞、和嗜堿細胞?？墒褂枚喾N白細胞細胞系，其實例包括Jurkat和U937。
還可測試化合物競爭性抑制VLA-4和VCAM-1的結(jié)合、或VLA-4與已知能結(jié)合VLA-4的標記化合物如本發(fā)明化合物或VLA-4的抗體的結(jié)合的能力。在這些分析中，可將VCAM-1固定在固體表面上。還可以表達VCAM-1以作為具有Ig尾巴(例如IgG)的重組融合蛋白，這樣可在免疫分析中測定對VLA-4的結(jié)合?；蛘?，可使用表達VCAM-1的細胞、例如活化的內(nèi)皮細胞或VCAM-1轉(zhuǎn)染的成纖維細胞。為了測定阻斷粘著腦內(nèi)皮細胞的能力，特別優(yōu)選使用在國際專利申請公開WO91/05038中描述的分析方法。該申請全文引入本發(fā)明以作參考。
有許多分析方式采用了標記的分析組分。該標記系統(tǒng)可有多種形式?？梢罁?jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法將標記物直接或間接偶合到所要分析的組分上。可使用多種標記物?？刹捎脦追N方法中的任一種方法將組分標記。最常用的檢測方法是使用3H、125I、35S、14C、或32P標記的化合物等的放射自顯影法。非放射性標記物包括，能結(jié)合標記的抗體、熒光團、化學(xué)發(fā)光劑、酶和對于標記的配體起特定結(jié)合成對成員的配體。要根據(jù)所需的靈敏度、與化合物結(jié)合的容易程度、所需的穩(wěn)定性、以及可采用的儀器來選擇標記物。
測定治療炎性反應(yīng)的效力的適當體內(nèi)模型包括小鼠、大鼠、豚鼠或靈長目動物中的EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)、以及其它取決于α-4整聯(lián)蛋白的炎癥模型。
可按照需要將具有所需生物活性的化合物修飾，以獲得所需特性，例如改善的藥理特性(例如體內(nèi)穩(wěn)定性、生物利用度)、或在診斷應(yīng)用中被檢測到的能力。例如，在本發(fā)明磺酰胺化合物上引入一個或多個D-氨基酸通常能增加體內(nèi)穩(wěn)定性?？捎枚喾N方法測定穩(wěn)定性，例如測定在與肽酶、人血漿或血清一起培養(yǎng)期間蛋白的半衰期。已公開了多種蛋白穩(wěn)定性測試法(參見，例如Verhoef等人的《歐洲藥物代謝藥代動力學(xué)雜志》(Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.)，1990，15(2)83-93)。
對于診斷應(yīng)用，可將多種能直接或間接提供可檢測信號的標記物連接到化合物上。因此，為了實現(xiàn)多種最終目的同時保持生物活性，可采用多種方式將本發(fā)明化合物修飾。此外，可在末端引入多種反應(yīng)位點以連接顆粒、實體底物、大分子等。
標記的化合物具有多種體內(nèi)或體外應(yīng)用?？梢允褂枚喾N標記物，例如放射性核素(例如，放射γ射線的放射性同位素如锝-99或銦-111)、熒光物質(zhì)(例如熒光素)、酶、酶底物、酶輔因子、酶抑制劑、化學(xué)發(fā)光化合物、生物發(fā)光化合物等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當知道其它適于結(jié)合這些配合物的標記物，或者應(yīng)當能采用常規(guī)實驗確定出合適的標記物。采用對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是公知的標準技術(shù)能把這些標記物結(jié)合上去。
體外應(yīng)用包括診斷應(yīng)用，例如通過檢測存在的表達VLA-4的白細胞可監(jiān)視炎性反應(yīng)。本發(fā)明化合物也可用于分離或標記這些細胞。此外，如上所述，本發(fā)明化合物可用于鑒定VLA-4/VCAM-1相互作用的潛在抑制劑。
為了在體內(nèi)進行診斷成像以識別例如發(fā)炎位點，通常依據(jù)眾所周知的技術(shù)使用放射性同位素。利用中間體官能團，可將放射性同位素直接或間接結(jié)合到肽上。例如，螯和劑如二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和亞乙基二胺四乙酸(EDTA)以及類似分子已經(jīng)被用于將蛋白與金屬離子放射性同位素結(jié)合在一起。
可以用順磁性同位素將配合物標記以在磁性共振成像(MRI)或電子自旋共振(ESP)中進行體內(nèi)診斷，MRI和ESR都是公知的。通?？墒褂糜糜诳梢娫\斷成像的任何常規(guī)方法。通?？墒褂糜糜谡障喑上竦陌l(fā)射γ射線或正電子的放射性同位素和順磁同位素來進行MRI。因此，化合物可用于監(jiān)測個體內(nèi)炎性反應(yīng)的改善過程。通過測定表達VLA-4的淋巴細胞的增加或減少，能確定目的在于改善疾病的特定治療方案是否有效。
本發(fā)明的藥物組合物可用于阻斷或抑制與多種疾病和障礙有關(guān)的細胞粘著。例如，有多種炎性疾病和整聯(lián)蛋白或白細胞有關(guān)。可用本發(fā)明藥物組合物治療的疾病包括例如移植排斥(例如同種移植物排斥)、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、視網(wǎng)膜炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷(成人呼吸窘迫綜合征)、哮喘、腎炎、和急性和慢性炎癥，包括特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、心肌缺血、和炎性腸病(包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明藥物組合物被用于治療腦疾病，例如多發(fā)性硬化癥(MS)、病毒性腦脊膜炎、和腦炎。
炎性腸病是兩類相似疾病潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎的總稱。節(jié)段性回腸炎是自發(fā)性、慢性、潰瘍性炎癥，其特征在于，肉芽腫炎性反應(yīng)導(dǎo)致腸壁的所有層都劃界明確并且通常是透壁的。胃腸道的任一區(qū)段，從嘴至肛門，都可能受影響，但是該疾病主要是影響末端回腸和/或結(jié)腸。潰瘍性結(jié)腸炎是主要限制在結(jié)腸粘膜和粘膜下層的炎性反應(yīng)。在炎性腸病的損傷中，有大量白細胞和巨噬細胞，并且可能是它們引起了炎性損傷。
哮喘是一種疾病，其特征在于，氣管支氣管樹對于加重支氣管發(fā)作性收縮的多種刺激的反應(yīng)性增強。該刺激引起多種炎癥介質(zhì)從IgE包被的肥大細胞中釋放，所述炎癥介質(zhì)包括組胺、嗜酸性和嗜中性趨化因子、白三烯、前列腺素、和血小板激活因子。這些因子的釋放補充了引起炎性損傷的嗜堿性細胞、嗜酸性細胞和嗜中性細胞。
動脈粥樣硬化是一種動脈疾病(例如冠狀動脈、頸動脈、主動脈和髂骨動脈疾病)。基本性損傷、動脈粥樣硬化構(gòu)成了內(nèi)膜中增加的病灶斑塊，該斑塊具有脂質(zhì)核和覆蓋著的纖維性蓋。動脈粥樣硬化危及動脈血流并削弱受影響的動脈。心肌梗塞和腦梗塞是該疾病的主要后果。巨噬細胞和白細胞被補充給動脈粥樣化并引起炎癥。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥，其主要引起關(guān)節(jié)的損傷和破壞。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常首先影響手和腳的小關(guān)節(jié)，但是之后可能影響腕、肘、踝和膝蓋。關(guān)節(jié)炎是由滑液細胞與由循環(huán)中滲入到關(guān)節(jié)滑液襯里中的白細胞的相互作用導(dǎo)致的。參見，例如Paul，《免疫學(xué)》(Immunology)(第3版，Raven Press，1993)。
本發(fā)明化合物的另一適應(yīng)征是，能治療VLA-4介導(dǎo)的器官或移植物排斥。最近幾年，移植組織和器官例如皮膚、腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺和骨髓的外科技術(shù)的效率有了可觀提高。主要的突出問題大概是缺乏在宿主中誘導(dǎo)對于移植的同種移植物或器官的免疫相容性的令人滿意的活性劑。當同種異體細胞或器官被移植給宿主(即供體和受體是來自相同物種的不同個體)時，宿主免疫系統(tǒng)可能會對移植物中的外來抗原設(shè)置免疫應(yīng)答(宿主抗移植物疾病)，導(dǎo)致被移植組織的破壞。CD 8+細胞、CD 4細胞和單核細胞都參與了移植組織排斥。結(jié)合α-4整聯(lián)蛋白的本發(fā)明化合物對于阻斷同種抗原誘導(dǎo)的受體內(nèi)的免疫應(yīng)答是特別有用的，從而就防止了這類細胞參與破壞被移植組織或器官。參見，例如Paul等人，《國際移植》(TransplantInternational)9，420-425(1996)；Georczynski等人，《免疫學(xué)》(Immunology)87，573-580(1996)；Georczynski等人，《移植免疫》(Transplant.Immunol.)3，55-66(1995)；Yang等人，《移植學(xué)》(Transplantation)60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS102，23-27(1994)。
結(jié)合VLA-4的本發(fā)明化合物的相關(guān)應(yīng)用是調(diào)節(jié)在“移植物抗宿主疾病”(GVHD)中所涉及的免疫應(yīng)答。參見，例如Schlegel等人，《免疫學(xué)雜志》(J.Immunology)，1553856-3865(1995)。GVHD是潛在的致命疾病，其在免疫活性組織被移植給同種異體受體時發(fā)生。在這種情況下，供體的免疫活性細胞可能攻擊受體的組織。皮膚、內(nèi)臟上皮和肝臟組織通常是被攻擊的目標，并且可能在GVHD期間被破壞。當免疫組織被移植時，例如當進行骨髓移植時，該疾病會導(dǎo)致特別嚴重的后果；但是在其它情況下不太嚴重的GVHD也有報道，包括心臟和肝臟移植。本發(fā)明治療劑可特別用于阻斷供體T-細胞的激活，從而干擾它們?nèi)芙馑拗鲀?nèi)靶細胞的能力。
本發(fā)明化合物的另一應(yīng)用是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。表達VLA-4的幾種腫瘤細胞、和能結(jié)合VLA-4從而阻斷這種細胞與內(nèi)皮細胞粘著的化合物已有報道。Steinback等人，《泌尿科學(xué)研究》(Urol.Res.)，23175-83(1995)；Orosz等人，《國際癌癥雜志》(Int.J.Cancer)，60867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，《癌癥研究》(Cancer Res.)，543233-6(1994)。
本發(fā)明化合物的另一應(yīng)用是治療多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥是進行性神經(jīng)自身免疫性疾病，在美國大約有250000-350000人口患有該疾病。多發(fā)性硬化癥被認為是由于其中一些白細胞攻擊和引發(fā)破壞髓磷脂-覆蓋神經(jīng)纖維的隔離套的特定自身免疫反應(yīng)所致。在多發(fā)性硬化癥的動物模型中，直接拮抗VLA-4的鼠單克隆抗體表現(xiàn)出阻斷白細胞對內(nèi)皮細胞粘著的作用，因此就防止了動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和隨后會導(dǎo)致的麻痹16。
本發(fā)明藥物組合物適于在多種藥物遞送系統(tǒng)中使用。在本發(fā)明中使用的合適制劑參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
為了延長血清半衰期，可以將本發(fā)明化合物裝入膠囊，加入到脂質(zhì)體的腔中，制備成膠體，或者可以使用能延長化合物的血清半衰期的其它常規(guī)技術(shù)。有多種制備脂質(zhì)體的方法，例如Szoka等人的美國專利US 4235871、US 4501728和US 4837028中描述的方法，上述公開物皆引入本發(fā)明以作參考。
對患者給藥的量取決于欲治療的疾病、給藥的目的例如預(yù)防或治療、患者的身體狀況、給藥方式等。在治療應(yīng)用中，組合物是以足以治愈或至少部分治愈疾病的癥狀或其綜合征的量對已經(jīng)患有疾病的患者給藥。實現(xiàn)此目的的適當量稱為“治療有效量”。用于此目的的有效量將取決于治療的疾病、以及臨床醫(yī)師根據(jù)其它一些因素例如炎癥的嚴重程度、患者的年齡、體重和身體一般狀況等的判斷。
對患者給藥的組合物是上述藥物組合物形式?？蓪⑦@些組合物通過常規(guī)滅菌技術(shù)滅菌，或者無菌過濾。得到的水溶液可以包裝備用或冷凍干燥，該冷凍干燥制劑在給藥前與滅菌水載體混合?；衔镏苿┑腜H一般為3-11、更優(yōu)選5-9、最優(yōu)選7-8。應(yīng)當理解，使用某些上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑可能會導(dǎo)致形成可藥用鹽。
本發(fā)明化合物的治療劑量將隨例如治療所針對的特殊用途、化合物的給藥方式、患者的健康和癥狀以及處方醫(yī)師的判斷的不同而不同。例如，對于靜脈內(nèi)給藥，劑量一般是每千克體重約20μg-約500μg、優(yōu)選每千克體重約100μg-約300μg。對于鼻內(nèi)給藥，合適的劑量一般是每千克體重約0.1pg-約1mg。有效劑量可從體外或動物模型測試系統(tǒng)所產(chǎn)生的劑量-反應(yīng)曲線推斷出。
下面通過合成和生物實施例來舉例說明本發(fā)明，但這不是以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，否則所有溫度都是攝氏度。
實施例在下面的實施例中，下述縮寫具有如下涵義。如果一個縮寫沒有被定義，則其具有其通常所被接受的涵義。
aq或aq. ＝水溶液AcOH ＝乙酸bd＝寬雙峰bm＝寬多重峰bs＝寬單峰Bn＝芐基Boc ＝N-叔丁氧基羰基Boc2O＝二碳酸二叔丁酯BOP ＝六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻Cbz ＝芐氧羰基CHCl3＝氯仿CH2Cl2＝二氯甲烷(COCl)2＝草酰氯d ＝雙峰dd ＝雙雙峰dt ＝雙三峰DBU ＝1，8-二氮二雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCC ＝1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME ＝乙二醇二甲基醚DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDC ＝鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺Et3N ＝三乙胺Et2O ＝乙醚EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇eq或eq. ＝當量Fmoc＝N-(9-芴基甲氧基羰基)FmocONSu＝N-(9-芴基甲氧基羰基)琥珀酰亞胺g ＝克h ＝小時H2O＝水HBr ＝氫溴酸HCl ＝氫氯酸HOBT＝1-羥基苯并三唑水合物hr ＝小時K2CO3＝碳酸鉀L ＝升m ＝多重峰MeOH ＝甲醇mg ＝毫克MgSO4＝硫酸鎂mL ＝毫升mm ＝毫米mM ＝毫摩爾體積濃度mmol ＝毫摩爾mp ＝熔點N ＝標準NaCl ＝氯化鈉Na2CO3＝碳酸鈉NaHCO3＝碳酸氫鈉NaOEt ＝乙醇鈉NaOH ＝氫氧化鈉NH4Cl ＝氯化銨NMM＝N-甲基嗎啉Phe＝L-苯丙氨酸Pro＝L-脯氨酸psi＝磅/平方英寸PtO2＝二氧化鉑q ＝四重峰quint. ＝五重峰rt ＝室溫s ＝單峰sat＝飽和t ＝三重峰t-BuOH ＝叔丁醇TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC或tlc ＝薄層色譜法Ts ＝對甲苯磺?；?br> TsCl ＝對甲苯磺酰氯TsOH ＝對甲苯磺酸μL ＝微升在下述實施例中，所有溫度都是攝氏度(除非另外指明)。下述方法是用于制備在其下面所指出的化合物。
方法1N-甲苯磺?；襟E依據(jù)Cupps，Boutin和Rapoport在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1985，50，3972中描述的方法將合適的氨基酸N-甲苯磺?；?。
方法2甲酯制備步驟氨基酸甲酯是按照Brenner和Huber在《瑞士化學(xué)學(xué)報》(Helv.Chim.Acta.)1953，36，1109中描述的方法制得的。
方法3BOP偶合步驟所需二肽酯是通過將適當?shù)腘-保護氨基酸(1當量)與適當?shù)陌被狨セ螓}酸氨基酸酯(1當量)、六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻[BOP](2.0當量)、三乙胺(1.1當量)、和DMF反應(yīng)制得的。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過快速色譜法將粗產(chǎn)物純化，以獲得二肽酯。
方法4氫化步驟I氫化是用10％的鈀碳(10％重量比)在甲醇中于30psi壓力下進行過夜。用硅藻土墊將混合物過濾，得到了所需的氨基化合物。
方法5水解步驟I將LiOH(或NaOH)(0.95當量)加到適當酯的冷(0℃)THF/H2O(2∶1，5-10mL)溶液中。把溫度維持在0℃，反應(yīng)在1-3小時內(nèi)完全。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，把水相冷凍干燥，得到了所需的羧酸鹽。
方法6酯水解步驟II
將LiOH(1.1當量)加到適當酯的冷(0℃)THF/H2O(2∶1，5-10mL)溶液中。把溫度維持在0℃，反應(yīng)在1-3小時內(nèi)完全。將反應(yīng)混合物濃縮，把剩余物置于水中，用鹽酸水溶液將PH調(diào)節(jié)至2-3。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，合并有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，獲得了所要的酸。
方法7酯水解步驟III將適當?shù)孽ト苡诙f烷/H2O(1∶1)，加入0.9當量的0.5N的NaOH。把反應(yīng)混合物攪拌3-16小時，然后濃縮。將得到的剩余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。把水相冷凍干燥，得到了所要的羧酸鈉鹽。
方法8磺?；襟EI將適當保護的氨基苯丙氨酸類似物(11.2mmol)溶于二氯甲烷(25mL)并冷卻至-78℃，向其中加入所需的磺酰氯(12mmol)，然后滴加吡啶(2mL)。把該溶液的溫度升至室溫，并攪拌48小時。把該反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到裝有二氯甲烷(100mL)的250mL分液漏斗中，用1N的鹽酸(50mL×3)、鹽水(50mL)、和水(100mL)萃取。干燥有機相(MgSO4)，將溶劑濃縮以獲得所需產(chǎn)物。
方法9還原胺化步驟用適當醛將Tos-Prop-NH2-Phe還原胺化是這樣進行的使用乙酸、三乙酸基氫硼化鈉、二氯甲烷，將混合物合并，在室溫下攪拌過夜。通過快速色譜法將粗產(chǎn)物純化。
方法10BOC除去步驟在0℃，將無水氫氯酸(HCl)氣通入適當Boc-氨基酸酯的甲醇溶液15分鐘，并將反應(yīng)混合物攪拌3小時。把溶液濃縮至漿狀，將其溶于Et2O，并再次濃縮。重復(fù)該步驟，把得到的固體在高度真空下干燥過夜。
方法11叔丁酯水解步驟I
將叔丁酯溶于CH2Cl2，并用TFA處理。反應(yīng)在1-3小時內(nèi)完全，之后將反應(yīng)混合物濃縮，把得到的剩余物溶在水中，冷凍干燥以獲得所要的酸。
方法12EDC偶合步驟I將適當鹽酸氨基酸酯(1當量)、N-甲基嗎啉(1.1-2.2當量)和1-羥基苯并三唑(2當量)混合到N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸(1當量)的CH2Cl2溶液(5-20mL)中，將其置于冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當量)。將反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，依次用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。
方法13EDC偶合步驟II將適當鹽酸氨基酸酯(1當量)、Et3N(1.1當量)和1-羥基苯并三唑(2當量)混合到適當?shù)腘-保護氨基酸(1當量)的DMF溶液(5-20mL)中，將其置于冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當量)。將反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間分配，依次用0.2N的檸檬酸、H2O、飽和NaHCO3、和鹽水洗滌有機相，然后干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜法或制備TLC純化粗產(chǎn)物。
方法14磺?；襟EII將適當磺酰氯溶于CH2Cl2并置于冰浴中。加入L-Pro-L-Phe-OMe.HCl(1當量)和Et3N(1.1當量)，把反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，在氮氣下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，把剩余物在EtOAc和H2O之間分配，依次用飽和NaHCO3、和鹽水洗滌有機相，然后干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜法或制備TLC純化粗產(chǎn)物。
方法15磺?；襟EIII將Et3N(5當量)加到L-Pro-L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)-Phe-OMe(用方法10制得的)(1當量)的CH2Cl2溶液中，然后加入適當磺酰氯(1.1當量)。把反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，在氮氣下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，溶在EtOAc中，依次用飽和NaHCO3和0.2 N的檸檬酸洗滌。用固體NaHCO3將水相堿化，用EtOAc萃取產(chǎn)物。用鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾并濃縮。通過制備TLC純化甲酯粗產(chǎn)物。按照方法7中描述的步驟制備相應(yīng)的酸。
方法16氫化步驟II將NaOAc(1當量)和10％Pd/C加到吖內(nèi)酯的甲醇(10-15mL)中。在40psi H2下將反應(yīng)混合物置于氫化器上。8-16小時后，通過硅藻土墊將反應(yīng)混合物過濾，把濾液濃縮，得到了脫氫二肽甲酯。把該酯溶于二噁烷/H2O(5-10mL)中，加入0.5N的NaOH(1.05當量)。攪拌1-3小時后，把反應(yīng)混合物濃縮，將剩余物溶于H2O中，用EtOAc洗滌。用0.2N的HCl將水相酸化，用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機相，用鹽水洗滌(1×5mL)，干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾并濃縮，生成了酸，產(chǎn)物是約為1∶1的非對映異構(gòu)體混合物。
方法17叔丁酯水解步驟II將叔丁酯溶于CH2Cl2(5mL)中，并用TFA(5mL)處理。反應(yīng)在1-3小時內(nèi)完全，之后將反應(yīng)混合物濃縮，把剩余物溶于水中，并濃縮。把剩余物再溶于水中，并冷凍干燥，獲得了所需產(chǎn)物。
實施例1N-(甲苯-4-磺酰基)環(huán)亮氨?；?L-苯丙氨酸的合成按照方法1所述步驟，用甲苯磺酰氯將環(huán)亮氨酸N-磺酰化。然后按照方法3，用苯丙氨酸甲酯與該N-磺?；h(huán)亮氨酸反應(yīng)，接下來在含有NaOH的1∶1的MeOH∶H2O中水解，獲得了本標題化合物，為白色固體。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(300MHZ，DMSO-d6)δ＝8.19(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.46Hz)，7.64(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(d，2H，J＝8.25Hz)，7.42(m，2H)，7.36(m，2H)，4.50(m，1H)，3.62(m，1H)，3.15(m，2H)，2.54(s，3H)，1.98(m，4H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H).
13C NMR(300MHZ，CD3OD)δ＝176.35，174.52，145.17，141.77，138.37，131.23，130.02，128.45，122.08，109.47，71.29，55.72，39.03，37.96，24.68，22.00.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)(FAB)431(M+H)。
實施例2N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸的合成按照方法3，先制備芐酯(R6＝-OCH2-Φ)，然后將該酯溶在乙醇中，并按照方法4將其氫化。將粗產(chǎn)物在EtOAc/己烷中結(jié)晶，獲得了本標題化合物，為玻璃狀半固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CD3OD，300MHZ)δ＝7.90(m，1H)；7.54(m，3H)；5.50(bs，5H)；4.32(m，1H)；3.76(s，3H)；3.00(m，1H)；2.78(m，1H)；1.12(s，3H)；1.05(s，3H).
13C NMR(CD3OD，300MHZ)δ＝176.33，176.25，170.20，143.32，139.15，134.22，133.21，132.85，131.97，131.02，130.60，129.85，128.12，61.60，56.46，54.41，39.09，31.23，27.28，26.15.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)(-FAB)447(M-H)，469(M-2H+Na)。
實施例3N-(甲苯-4-磺?；?-L-(2-甲基)脯氨酸-L-苯丙氨酸的合成按照Seebach，《美國化學(xué)會會志》(J.Am.Chem.Soc.)，1055390(1983)中的方法制備L-(2-甲基)脯氨酸。然后用TsCl和NaOH在水中處理L-(2-甲基)脯氨酸，酸化、萃取、用MgSO4干燥、并蒸發(fā)，獲得了N(甲苯-4-磺?；?-L-(2-甲基)Pro-OH。用H-Phe-OBn.HCl、BOP、和NMM在DMF中處理該產(chǎn)物，進行水處理和快速色譜法純化后，獲得了N-(甲苯-4-磺?；?-L-(2-甲基)Pro-Phe-OBn。用10％的鈀碳在THF中處理該產(chǎn)物，并將混合物在H2下振搖。將混合物通過硅藻土過濾，蒸發(fā)，獲得了本標題化合物，為澄清油狀物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δ＝7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.16(m，5H)，4.53-4.46(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，3.24-3.11(m，2H)，3.00(dd，J＝13.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.91-1.88(m，1H)，1.66-1.54(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHZ)δ＝173.0，172.7，143.0，137.4，137.3，129.5，129.2，128.1，127.3，126.4，68.8，53.5，49.3，40.6，36.6，22.3，22.2，21.0.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)(+FAB，3-硝基苯甲醇)453(M+Na)。
實施例4N-(芐基-4-磺?；?環(huán)亮氨?；?L-(4-氨基異煙?；?苯丙氨酸乙酯的合成用適當保護的氨基酸/氨基酸酯原料按上述方法制備N-(芐基-4-磺?；?環(huán)亮氨?；?L-(4-氨基)苯丙氨酸乙酯。脫保護后，將N-(芐基-4-磺酰基)環(huán)亮氨?；?L-(4-氨基)苯丙氨酸乙酯與過量的(約1.1當量)三乙胺和煙酰氯(約1.1當量)溶于二氯甲烷中，生成了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.77(d，2H)，8.15(s，1H)，7.70(d，2H)，7.52(d，2H)，7.37(s，5H)，7.20(d，2H)，7.12(d，1H)，4.75(m，1H)，4.29(s，2H)，4.14(q，2H)，3.20-2.97(m，2H)，2.52(s，3H)，2.46(m，1H)，2.33(m，1H)，1.76-1.64(m，6H)，1.24(t，3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝172.9，171.3，163.6，150.7，142.0，136.2，133.0，130.7，130.0，128.9，128.8，128.8，120.9，120.4，74.1，61.4，60.9，53.5，37.2，36.2，36.1，34.8，23.0，22.8，13.9.
實施例5N-(芐基磺?；?環(huán)亮氨?；?L-苯丙氨酸的合成按照實施例1所述方法制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.63(d，1H)，7.50-7.27(m，1H)，4.80(s，1H)，4.37(s，2H)，3.34-3.10(m，2H)，2.29-1.68(m，8H).
13C NMR(CD3OD)δ＝176.5，174.6，138.2，132.4，131.1，130.7，1296.6，128.0，76.8，62.0，55.0，48.0，38.3，38.2，24.6，24.6.
實施例6N-(芐基磺?；?環(huán)亮氨酰基-L-(4-氨基-(2-溴苯甲?；?)苯丙氨酸乙酯的合成按照方法1所述步驟，用α-甲苯磺酰氯將環(huán)亮氨酸N-磺酰化。然后按照實施例4所述方法制備本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.68-7.53(m，4H)，7.48-7.19(m，8H)，7.11(m，1H)，4.78(m，1H)，4.30(s，2H)，4.19(q，2H)，3.25-2.95(m，2H)，2.53(s，3H)，2.46(m，1H)，2.33(m，1H)，1.84-1.50(m，6H)，1.25(t，3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝172.9，171.3，165.4，137.8，136.4，133.5，132.8，131.7，130.8，130.1，129.8，128.9，128.8，128.7，127.8，120.1，74.1，61.4，60.8，53.5，37.2，36.2，36.1，34.8，23.0，22.9，13.9.
實施例7N-(芐基-4-磺酰基)環(huán)亮氨?；?L-(4-氨基異煙?；?苯丙氨酸的合成按照方法7所述步驟、用實施例4的產(chǎn)物制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.61(s，1H)，8.74(d，2H)，7.85(t，2H)，7.59(d，2H)，7.32(m，5H)，7.11(d，2H)，4.49(m，2H)，3.96(m，1H)，3.06(br s，2H)，2.63(s，3H)，2.30(m，1H)，1.89(m，2H)，1.78-1.40(m，5H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝172.8，171.8，163.9，136.7，135.4，131.4，130.1，128.4，121.9，120.0，116.6，109.8，97.9，73.7，57.6，55.5，46.7，36.7，34.7，33.8，28.8，23.4.
實施例8N-(芐基磺酰基)環(huán)亮氨?；?L-(4-N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯的合成按照方法1所述步驟，用α-甲苯磺酰氯將環(huán)亮氨酸N-磺?；?，然后按照常規(guī)的氨基酸偶合方法與L-Tyr(H)-O-叔丁基偶合，以生成N-(芐基磺?；?環(huán)亮氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯。
然后在合適的反應(yīng)瓶中，將1當量的N-(芐基磺?；?環(huán)亮氨?；?L-酪氨酸叔丁酯與約1當量的DMAP在二氯甲烷中混合，向其中加入約1當量的Et3N和約1.2當量的二甲基氨基甲酰氯。然后把該反應(yīng)瓶緊緊地蓋上，渦漩以獲得均勻溶液。然后將反應(yīng)溶液加熱至40℃。48小時后，所得無色溶液的TLC分析結(jié)果表明，反應(yīng)物已完全轉(zhuǎn)化。將EtOAc(50mL)和己烷(50mL)加到反應(yīng)混合物中，把所得溶液依次用3×50mL 0.5M檸檬酸、2×50mL水、2×50mL 10％K2CO3和1×50mL飽和NaCl洗滌。然后用無水MgSO4將該溶液干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，獲得了8.00g(99％)本標題化合物，為澄清油狀物，該油狀物放置后固化。用5∶3∶2的庚烷/EtOAc/CH2Cl2將該固體重結(jié)晶。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CDCl3)δ＝7.38(m，5H)，7.19(d，2H)，7.06(m，3H)，4.67(m，1H)，4.30(s，2H)，3.17-2.95(m，8H)，2.51(s，3H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，1.84-1.53(m，6H)，1.41(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝172.7，170.1，154.9，150.5，133.3，130.8，130.2，129.0，128.8，128.7，121.7，82.2，74.2，60.7，54.0，37.4，36.5，36.3，36.2，36.1，34.8，27.8，23.2，22.9.
實施例9N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-D-苯丙氨酸甲酯的合成按照方法1所述步驟，用甲苯磺酰氯將環(huán)亮氨酸N-磺酰化。然后用常規(guī)的氨基酸偶合方法、通過偶合D-Phe-O-甲基，制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.67(d，2H)，7.35-7.20(m，8H)，4.80(m，1H)，3.74(s，3H)，3.29-2.98(m，2H)，2.83(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35(m，1H)，2.18(m，1H)，1.80-1.34(m，6H).
13C NMR(CDC13)δ＝173.2，172.0，143.4，139 4，136.3，129.8，129.3，128.7，127.0，126.7，74.2，53.5，52.2，37.7，35.1，35.0，34.5，22.9，22.8，21.4.
實施例10N-(芐基磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-(4-N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸的合成按照方法11所述步驟、用實施例8的產(chǎn)物制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CDCl3)δ＝7.38(m，5H)，7.19(d，2H)，7.03(m，3H)，6.69(br s，1H)，4.79(m，1H)，4.29(m，2H)，3.26-2.97(m，2H)，3.08(s，3H)，2.99(s，3H)，2.50(s，3H)，2.43(m，1H)，2.24(m，1H)，1.83-1.55(m，6H).
13C NMR(CDCl3)δ174.2，173.7，155.2，150.5，133.1，130.8，130.2，128.9，128.9，128.8，121.9，74.1，60.5，53.3，36.6，36.3，36.2，36.1，34.6，23.2，23.0.
制備實施例AN-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?D-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成按照實施例8的步驟，用D-Tyr(H)-O-叔丁酯代替L-Tyr(H)-O-叔丁酯，并且使用N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酸來代替N-(芐基磺?；?環(huán)亮氨酸，制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.31-7.15(m，5H)，7.04(d，2H)，4.68(m，1H)，3.21-2.97(m，2H)，3.08(s，3H)，2.99(s，3H)，2.83(s，3H)，2.43-2.29(m，4H)，2.21(m，1H)，1.84-1.33(m，15H).
制備實施例BN-(芐基磺酰基)-N-甲基-(α-甲基)丙氨?；?L-(4-N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯的合成按照實施例8的合成方法，用N-甲基-(α-甲基)丙氨酸代替實施例8中的N-甲基環(huán)亮氨酸，制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CDCl3)δ＝7.49(m，2H)，7.36(m，3H)，7.19(d，2H)，7.02(d，2H)，6.53(d，1H)，4.75(m，1H)，4.37(m，2H)，3.14-2.96(m，2H)，3.10(s，3H)，3.01(s，3H)，2.47(s，3H)，1.52(s，3H)，1.44(s，12H).
13C NMR(CDCl3)δ＝173.6，170.6，154.9，150.5，133.2，131.0，130.4，129.3，128.7，128.6，121.7，82.5，64.6，59.7，53.5，37.1，36.6，36.3，32.6，27.8，25.7，24.2.
實施例11N-(芐基磺?；?-N-甲基-(α-甲基)丙氨?；?L-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸的合成按照方法11所述步驟，用制備實施例B的產(chǎn)物制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.48(m，2H)，7.36(m，3H)，7.17(d，2H)，7.02(d，2H)，6.40(d，1H)，4.82(m，1H)，4.35(dd，2H)，3.28-2.96(m，2H)，3.08(s，3H)，3.00(s，3H)，2.45(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)13C NMR(CDCl3)δ＝177.3，174.5，173.3，155.2，150.5，133.1，131.0，130.3，128.8，121.9，64.5，59.5，53.1，36.6，36.3，32.3，25.4，24.0.
實施例12N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?D-(4-N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸的合成按照方法11所述步驟，用制備實施例A的產(chǎn)物制得了本標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下13C NMR(CDCl3)δ＝174.3，173.9，155.1，150.5，143.5，138.9，133.2，130.2，129.8，126.9，122.0，74.2，53.5，44.5，36.6，36.3，35.2，35.0，34.4，23.1，22.9，21.3.
實施例13N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N-甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯的合成將400mg N-(甲苯-4-磺?；?-L-(2-甲基)脯氨酸-L-苯丙氨酸(400mg)(實施例3)、(2S)-2-氨基-3-{4-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基甲?；趸鵠苯基}丙酸叔丁酯(650mg)、HOBt(210mg)、4-甲基嗎啉(0.78mL)在DMF(10mL)中的溶液于0℃攪拌。將鹽酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(311mg)加到該溶液中。10分鐘后移去冰浴。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。把乙酸乙酯(20mL)加到該溶液中。然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL，2×)和鹽水洗滌溶液，用硫酸鎂干燥。將溶劑在真空中蒸發(fā)掉，用快速硅膠色譜法純化剩余物，用甲醇/氯仿(5∶95)洗脫，獲得了300mg所需產(chǎn)物。
MS[PCI(異丁烷)][M+H]+631。
實施例14N-(甲苯-4-磺?；?-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N-甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；趸?苯丙氨酸的合成將原料N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N-甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯(270mg)溶在HCl/二噁烷(4M，10mL)中。把反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。將溶劑在真空中蒸發(fā)掉。把剩余物在乙腈/乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得了147mg所需產(chǎn)物。
MS[(-)ESI][M-H]-573。
實施例15N-(4-氟苯磺?；?-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯的合成將N-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-L-脯氨?；?L-酪氨酸叔丁酯(690mg)的吡啶(15mL)溶液立即用二甲基氨基甲酰氯(441mg)在干燥條件下處理。將反應(yīng)混合物在50℃溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)，在100g硅膠上通過快速色譜法純化剩余物。用1％甲醇/氯仿洗脫，獲得了550mg所需產(chǎn)物。
MS[(+)ESI][M+NH4]595。
實施例16N-(4-氟苯磺?；?-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸的合成按照方法11所述步驟，用制備實施例15的產(chǎn)物制得了本標題化合物。
MS[(-)ESI][M-H]520。
按照上述方法制備的其它化合物包括在下表II中列出的化合物
<p>實施例56測定測試化合物結(jié)合VLA-4的體外實驗用體外實驗來評價測試化合物對α4β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合。在本項體內(nèi)實驗中能結(jié)合VLA-4的化合物可用于通過常規(guī)測定方法(例如競爭性結(jié)合測定)來評價生物樣本中VCAM-1的水平。對于IC50，本項實驗的靈敏度約為1nM。
α4β1整聯(lián)蛋白的活性是通過測定可溶性VCAM-1與表達高水平α4β1整聯(lián)蛋白的人T細胞系-Jurkat細胞(例如美國典型培養(yǎng)物保藏中心TIB 152、TIB 153和CRL 8163)的相互作用而確定的。VCAM-1以α4β1整聯(lián)蛋白依賴模式與細胞表面相互作用(Yednock等人，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，1995，27028740)。
表達重組可溶性VCAM-1，以作為在N-末端含有7個VCAM-1細胞外結(jié)構(gòu)域、在C-末端含有人IgG1重鏈恒定區(qū)的嵌合融合蛋白。按照上述Yednock所述方法表達并純化這種VCAM-1融合蛋白。
按照上面Yednock所述方法，在補充有10％胎牛血清、青霉素、鏈霉素和谷氨酰胺的RPMI 1640中生長Jurkat細胞。
用1.5mM的MnCl2和5μg/mL 15/7抗體在冰上將Jurkat細胞培養(yǎng)30分鐘。Mn+2活化受體以增強配體結(jié)合，15/7是單克隆抗體，其識別被活化/配體占據(jù)的α4β1整聯(lián)蛋白的構(gòu)象，并將該分子鎖在該構(gòu)象內(nèi)，由此就穩(wěn)定了VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白的相互作用。參見上述Yednock等人的文獻。其它研究人員已制備到了類似于15/7抗體的抗體(Luque等人，1996，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，27111067)，這些抗體也可用于本項實驗。
然后將細胞與用標準5-點連續(xù)稀釋的、濃度為66μM-0.01μM不等的測試化合物在室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后將15μL可溶性重組VCAM-1融合蛋白加到Jurkat細胞中，并在冰上培養(yǎng)30分鐘(參見上面Yednock等人)。
然后將細胞洗滌兩次，以1∶200的比例重懸在PE-綴合的山羊F(ab’)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，在冰上、黑暗中培養(yǎng)30分鐘。如上面Yednock等人所述，將細胞洗滌兩次，用標準熒光激活細胞分檢器(“FACS”)分析。
IC50小于約15μM的化合物具有結(jié)合α4β1整聯(lián)蛋白的能力。
當在本項實驗中測試時，實施例1-55中的化合物的IC50都是15μM或小于15μM。
實施例57測定測試化合物結(jié)合α4β1的體外飽和測試下述體外測試是測定化合物在下一個實施例中所描述的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(“EAE”)模型或其它體內(nèi)模型中顯示活性所需的血漿水平。
將對數(shù)生長的Jurkat細胞洗滌，并重懸在含有20μg/ml 15/7抗體(在上一個實施例中描述的)的標準動物血漿中。
將Jurkat細胞在含有為獲得標準曲線用標準12-點連續(xù)稀釋的、濃度為66μM-0.01μM不等的測試化合物的標準血清樣本中稀釋2倍，或者在從用測試化合物治療的動物的外周血液中采集的血漿樣本中稀釋2倍。
將細胞在室溫下培養(yǎng)30分鐘，用含有2％胎牛血清和1mM氯化鈣以及1mM氯化鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(“PBS”)(測試介質(zhì))洗滌2次，以除去未結(jié)合的15/7抗體。
然后將細胞以1∶200的比例置于藻紅蛋白-綴合的山羊F(ab’)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)(為了非特異性交聯(lián)反應(yīng)性，已經(jīng)將該溶液用5％從測試動物中采集的血清通過共培養(yǎng)而吸附過)中，并在4℃、黑暗中培養(yǎng)30分鐘。
用測試介質(zhì)將細胞洗滌兩次，并重懸在相同的溶液中。然后按照Yednock等人在《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，1995，27028740中描述的方法，用標準熒光激活細胞分檢器(“FACS”)進行分析。
然后將數(shù)據(jù)以熒光度對劑量繪圖，例如以標準劑量-反應(yīng)方式繪圖。在曲線的平頂所得到的劑量水平代表在體內(nèi)模型中獲得效力所需的水平。
該測試可用于測定為飽和其它整聯(lián)蛋白如與α4β1整聯(lián)蛋白最相近的α9β1整聯(lián)蛋白(Palmer等人，1993，《細胞生物學(xué)雜志》(J.Cell.Bio.)，1231289)的結(jié)合位點所需的血漿水平。這種結(jié)合具有能預(yù)測由α9β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的炎癥的體內(nèi)實用性，這種炎癥包括，例如慢性哮喘所伴隨的氣管過度反應(yīng)和堵塞、動脈粥樣硬化中的平滑肌細胞增殖、血管成形術(shù)后的血管閉塞、腎病導(dǎo)致的纖維變性和腎小球形成瘢痕、主動脈瓣狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的滑膜肥大、和潰瘍性結(jié)腸炎與節(jié)段性回腸炎的發(fā)展所伴隨的炎癥和瘢痕形成。
因此，可用人結(jié)腸癌細胞系、即用編碼α9整聯(lián)蛋白的cDNA轉(zhuǎn)染的SW 480(ATCC # CCL228)(Yokosaki等人，1994，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，26926691)進行上述測試，以測定α9β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合?？墒褂帽磉_其它α和β1亞單位的SW 480細胞作為對照。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物患病個體中治療由α9β1整聯(lián)蛋白所介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括，將治療有效量的本發(fā)明化合物對所述患病個體給藥。該化合物優(yōu)選以本文上述的藥物組合物給藥。有效日劑量將取決于可由臨床醫(yī)師容易判斷的因素如患病個體的年齡、體重和身體一般狀況等。然而，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物每天的給藥劑量約為20-500μg/kg體重。
實施例58體內(nèi)評價使用標準多發(fā)性硬化癥模型、實驗性自身免疫性(或變應(yīng)性)腦脊髓炎(“EAE”)來測定測試化合物在大鼠或豚鼠中減輕運動原損傷的作用。運動原損傷的減輕是由于對白細胞和內(nèi)皮細胞之間的粘著作用的阻斷所致，并且與測試化合物的抗炎活性有關(guān)。Keszthelyi等人在《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology)，1996，471053-1059中已經(jīng)描述過該模型，并且該模型可用于測定疾病發(fā)作的遲延。
將成年Hartley豚鼠的腦和脊髓在等體積的磷酸鹽緩沖鹽水中均化。向均化物中加入等體積的弗氏完全佐劑(100mg結(jié)核分支桿菌+10mL弗氏不完全佐劑)。用蠕動泵將混合物經(jīng)過20ml注射器反復(fù)循環(huán)約20分鐘而使其乳化。
用異氟烷將雌性Lewis大鼠(2-3個月大小，170-220g)或Hartley豚鼠(20天大小，180-200g)麻醉，在每一脅腹側(cè)面注射3次上述乳液，每次0.1ml。約9天后發(fā)現(xiàn)運動原損傷發(fā)作。
在第8天、即剛好在癥狀發(fā)生前開始用測試化合物治療。將化合物通過皮下(“SC”)、口服(“PO”)或腹膜內(nèi)(“IP”)給藥。劑量為10mg/kg-200mg/kg，給藥5天，SC的一般劑量是10-100mg/kg，PO是10-50mg/kg，IP是10-100mg/kg。
使用延遲癥狀發(fā)生的抗α4β1整聯(lián)蛋白的抗體GC5/3(Keszthelyi等人在《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology)，1996，471053-1059)作為對照，并且將該抗體在第8天和第11天以3mg/kg的劑量皮下注射。
每天測定一次體重和運動原損傷。用下述臨床打分標準估價運動原損傷程度0 沒有變化1 尾部虛弱或麻痹2 后肢虛弱3 后肢麻痹4 瀕死或死亡如果相對于對照組，測試化合物延遲了癥狀的發(fā)生，例如使上述臨床打分不超過2，或減緩了體重下降，那么就認為測試化合物有活性。
當在該體內(nèi)實驗中測試時，實施例47的化合物表現(xiàn)出了活性。
實施例49哮喘模型由α4β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的炎癥包括，例如慢性哮喘所伴隨的氣管高反應(yīng)性和堵塞。下面描述可用于測定本發(fā)明化合物治療哮喘的體內(nèi)效果的哮喘模型。
依據(jù)Abraham等人在《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)，93776-787(1994)和Abraham等人在《美國呼吸與循環(huán)養(yǎng)護治療雜志》(Am J.Respir Crit Care Med.)，156696-703(1997)描述的方法(二者皆全文列入本發(fā)明以供參考)，將本發(fā)明化合物配制成氣霧劑，將其給予對Ascaris suum抗原高度過敏的綿羊。減輕早期抗原誘導(dǎo)的支氣管反應(yīng)和/或阻滯后期氣管反應(yīng)的化合物具有抗抗原誘導(dǎo)的后期反應(yīng)和氣管高反應(yīng)性(“AHR”)的保護作用，并且被認為在該模型中有活性。
使用對吸入的Ascaris suum抗原既表現(xiàn)出早期又表現(xiàn)出晚期支氣管反應(yīng)的變應(yīng)性綿羊來測定測試化合物的氣管作用。用2％的利多卡因?qū)⒈乔粚?dǎo)氣管局麻后，把球狀導(dǎo)管通過一個鼻孔放到食管下部。然后以柔性纖維支氣管鏡作為引導(dǎo)，通過另一個鼻孔用準備放在氣管內(nèi)的膠管給動物插管。
依據(jù)Abraham(1994)來評價胸膜壓力。用可自由使用來提供氣霧劑的、質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑為3.2μm(用Andersen階式碰撞取樣器測定的)的醫(yī)用噴霧器把氣霧劑給藥(配方如下)。該噴霧器與由電磁閥和壓縮氣源(20psi)構(gòu)成的放射量測定計相連。該噴霧劑的排出口直接延伸到塑料T-片內(nèi)，該T-片的一端與活塞呼吸器的吸氣部分相連。在呼吸器的吸氣循環(huán)開始時，將電磁閥活化1秒種。氣霧劑以500mL的VT和200次呼吸/分鐘的速度給藥。僅使用0.5％的碳酸氫鈉溶液作為對照。
為了評價支氣管反應(yīng)性，依據(jù)Abraham(1994)可產(chǎn)生對卡巴膽堿的累積濃度-反應(yīng)曲線?？稍谥委熼_始前、治療開始后、以及施以抗原刺激24小時后進行支氣管活組織檢查。可依據(jù)Abraham(1994)所述方法進行支氣管活組織檢查。
可依據(jù)Abraham(1994)所述方法進行肺泡巨噬細胞的體內(nèi)粘著實驗，并計算粘著細胞所占的百分比。
氣霧劑制劑按照下述步驟，制備測試化合物在0.5％碳酸氫鈉/鹽水(w/v)中的濃度為30.0mg/mL的溶液A.制備0.5％的碳酸氫鈉/鹽水儲備液
5g碳酸氫鈉置于100mL的容量瓶中。2.加入約90.0mL鹽水，超聲直至其溶解。3.加入適量鹽水至100.0mL，并充分混合。B.制備濃度為30.0mg/mL的測試化合物溶液10.
<p>步驟1.將0.300g測試化合物置于10.0mL的容量瓶中。
2.加入約9.7mL 0.5％碳酸氫鈉/鹽水儲備液。
3.超聲直至測試化合物完全溶解。
4.加入適量0.5％碳酸氫鈉/鹽水儲備液至10.0mL，并充分混合。
采用常規(guī)口服制劑，本發(fā)明化合物在該模型中表現(xiàn)出活性。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基，并且R1和R2以及與R2結(jié)合的氮原子和與R1結(jié)合的SO2基可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、和取代的雜環(huán)基，其中當R2不與R1形成雜環(huán)基時，則R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R4選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，并且當R3不與R2形成雜環(huán)基時，則R3和R4可與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5選自異丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X選自氫、羥基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當R5是＝CH-X時，則在通式I中，與R5相連的碳原子上就沒有H，并且X不是羥基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基；且X選自氧和硫；及其可藥用鹽，條件是A.當R1和R2與它們所分別掛接的SO2和氮原子一起形成苯并異噻唑酮雜環(huán)、R3是甲基、R4是甲基、且Q是-C(O)NH-時，則R5不是芐基；B.當R1是對甲基苯基、R2是氫、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)己基、且Q是-C(O)NH-時，則R5不是芐基；和C.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基、且Q是-C(O)N(CH3)-時，則R5不是芐基。
2.式IA化合物
其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基，并且R1和R2以及與R2結(jié)合的氮原子和與R1結(jié)合的SO2基可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、和取代的雜環(huán)基，其中當R2不與R1形成雜環(huán)基時，則R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R4選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，并且當R3不與R2形成雜環(huán)基時，則R3和R4可與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5選自異丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X選自氫、羥基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當R5是＝CH-X時，則在通式IA中，與R5相連的碳原子上就沒有H，并且X不是羥基；R6選自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、-O-(N-琥珀酰亞氨基)、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基、和取代的芳基的-NHOY、其中p為1-8的整數(shù)且Y的定義同上的-NH(CH2)pCOOY、其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代芳基、且R10選自氫和其中R11為烷基的-CH2COOR11的-OCH2NR9R10、和-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基；并且X選自氧和硫；及其可藥用鹽，條件是A.當R1是鄰羧甲基苯基、R2是氫、R3是甲基、R4是甲基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是-O-芐基；B.當R1和R2一起形成苯并異噻唑酮雜環(huán)、R3是甲基、R4是甲基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是-O-芐基；C.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是乙氧基；D.當R1是芐基、R2、R3和R4是甲基、R5是對羥基芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；E.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是對-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]芐基、且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；F.當R1是芐基、R2、R3和R4是甲基、R5是對-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]芐基、且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；和G.當R1是對甲基苯基、R2和R3以及R2所掛接的氮原子和R3所掛接的碳原子一起形成吡咯烷基、R4是甲基、R5是對羥基芐基時，則R5不是叔丁氧基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自4-甲基苯基、甲基、芐基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、和4-(3’-二甲基氨基正丙氧基)苯基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2選自氫、甲基、苯基、芐基、-(CH2)2-2-噻吩基、和-(CH2)2-φ。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子一起形成了雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子一起形成了取代的雜環(huán)。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2以及與R2結(jié)合的氮原子和與R1結(jié)合的SO2基一起形成了雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自氫、甲基、苯基、芐基、二苯基甲基、2-羧基乙基、2-酰氨基乙基、異丁基、叔丁基、羧甲基、-CH2O-芐基和羥甲基。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4選自甲基、乙基和苯基。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3和R4與它們所結(jié)合的碳原子一起形成了環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
12.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5選自4-甲基芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、4-叔丁氧基芐基、4-芐氧基芐基、4-[Φ-CH(CH3)O-]芐基、4-[Φ-CH(COOH)O-]芐基、4-[BocNHCH2-C(O)NH-]芐基、4-氯芐基、4-[NH2CH2C(O)NH-]芐基、4-羧基芐基、4-[CbzNHCH2CH2NH-]芐基、3-羥基-4-(Φ-OC(O)NH-)芐基、4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]芐基、芐基、4-[2’-羧基苯氧基-]芐基、4-[Φ-C(O)NH-]芐基、3-羧基芐基、4-碘芐基、4-羥基-3，5-二碘芐基、4-羥基-3-碘芐基、4-[2’-羧基苯基-]芐基、Φ-CH2CH2-、4-硝基芐基、2-羧基芐基、4-[二芐基氨基]芐基、4-[(1’-環(huán)丙基哌啶-4’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)CH2NHBoc]芐基、4-羧基芐基、4-羥基-3-硝基芐基、4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]芐基、4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]芐基、異丁基、甲基、4-[CH3C(O)NH-]芐基、-CH2-(3-吲哚基)、正丁基、叔丁基-OC(O)CH2-、叔丁基-OC(O)CH2CH2-、H2NC(O)CH2-、H2NC(O)CH2CH2-、BocNH-(CH2)4-、叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、HOOCCH2-、HOOC(CH2)2-、H2N(CH2)4-、異丙基、(1-萘基)-CH2-、(2-萘基)-CH2-、(2-苯硫基)-CH2-、Φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、環(huán)己基-CH2-、芐氧基-CH2-、HOCH2-、5-(3-N-芐基)咪唑基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、N-芐基哌啶-4-基-CH2-、N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-、H3CSCH2CH2-、1-N-芐基咪唑基-4-基-CH2-、異丙基-C(O)NH-(CH2)4-、異丁基-C(O)NH-(CH2)4-、苯基-C(O)NH-(CH2)4-、芐基-C(O)NH-(CH2)4-、烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、4-咪唑基、4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]芐基、4-[(芐基)2N-]芐基、4-氨基芐基、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、NH2C(O)CH2-、Φ-CH＝、2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、4-[環(huán)戊基乙炔基]-芐基、4-[NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基]-芐基、1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、咪唑-5-基-CH2-、6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、4-[2’-羧甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-Φ-]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ-]芐基、-CH2C(O)NH(CH2)4Φ、4-[Φ(CH2)4O-]芐基、4-[-C≡C-Φ-4’-Φ]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-Φ]芐基、4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-Φ]芐基、4-[-C≡C-CH(NH2)-環(huán)己基]芐基、-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-Φ)、-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)苯基、-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、4-[-C≡C-(2-吡啶基)]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-苯基]芐基、4-[-C≡C-CH2OCH3]芐基、4-[-C≡C-(3-羥基苯基)]芐基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-(C(O)OC2H5)苯基]芐基、4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]芐基、4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氫-4-氧代-5-苯基噁唑-2-基)、3-氨基芐基、4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]芐基、甲基、-CH2C(O)NHCH(CH3)Φ、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-Φ、-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2C(O)NH-4-[NHC(O)CH3-苯基]、-CH2C(O)NH-4-吡啶基、-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]芐基、-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]芐基、-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]芐基、4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氫吲哚-2-基)]芐基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氫-N-Boc-吲哚-2-基)]芐基、對[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)哌嗪基]芐基、4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)]芐基、4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]芐基、4-[-OCH2CH2CH2-(1’-哌啶基)]芐基、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)哌嗪-1-基]芐基、4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]芐基、4-[-OCH2-3’-(N-Boc)哌啶基]芐基、4-[二正戊基氨基]芐基、4-[正戊基氨基]芐基、4-[二異丙基氨基-CH2CH2O-]芐基、4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-O-(3’-(N-Boc)-哌啶基]芐基、4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2環(huán)己基]芐基、對-[-OCH2CH2-(N-哌啶基)]芐基、4-[-OCH2CH2CH2-(4-間氯苯基)哌嗪-1-基]芐基、4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]芐基、4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)哌啶基]芐基、4-[-OCH2CH2N(芐基)2]芐基、-CH2-2-噻唑基、3-羥基芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]芐基、4-[CH3(CH2)4NH-]芐基、4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]芐基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]芐基、4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]芐基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氫-N-Boc-異喹啉-1’-基]芐基、對-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)哌嗪基]芐基、-(CH2)4NH-Boc、3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]芐基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)芐基]芐基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基)]芐基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]芐基、4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]芐基、4-[-OCH2COOH]芐基、4-[-OCH2COO-叔丁基]芐基、4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]芐基、4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]芐基、4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]芐基、4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]芐基、4-[-NHS(O)2CF3]芐基、3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基]芐基、4-[-C(＝NH)NH2]芐基、4-[-NHSO2-CH2Cl]芐基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-2’-基]芐基、4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉基]芐基、4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]芐基、4-[-C(O)NH2]芐基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]芐基、4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]芐基、4-[-OCH2C(O)NH-芐基]芐基、4-[-OCH2C(O)O-芐基]芐基、4-[-OCH2C(O)OH]芐基、4-[-OCH2-2’-(4’，5’-二氫)咪唑基]芐基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]芐基、4-[氨基芐基]芐基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羥基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基))哌嗪基]芐基、4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]芐基、3-甲氧基芐基、4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]芐基、4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]芐基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]芐基、4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-Φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]芐基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ]芐基、4-[-OCH2C(O)NH2]芐基、4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]芐基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羥基-4-苯基)哌啶基]芐基、4-[-NHSO2-CH＝CH2]芐基、4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]芐基、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]芐基、4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-苯基)-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基]芐基、4-(二甲基氨基)芐基、4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]芐基、3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]芐基、4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-芐基)-NH-]芐基、[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、4-芐基芐基、2-羥基乙基、4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]芐基、4-[(1’-Boc-4’-羥基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-[ΦCH2CH2CH2NHC(S)NH-]芐基、4-[(全氫化吲哚-2’-基)C(O)NH-]芐基、2-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、4-[(1’-Boc-全氫化吲哚-2’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺?；?氨基]芐基、4-[N-乙烯基磺?；被鵠芐基、4-[2-(2-氮雜二環(huán)[3.2.2]辛-2-基)乙基-O-]芐基、4-[4’-羥基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-(ΦNHC(S)NH)芐基、4-(EtNHC(S)NH)芐基、4-(ΦCH2NHC(S)NH)芐基、3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]芐基、3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]芐基、4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)芐基、4-(CH3-NHC(S)NH)芐基、4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)芐基、4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)芐基、4-(吡啶-4’-基-CH2NH)芐基、4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)芐基)氨基]芐基、4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]芐基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)芐基、4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]芐基、4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)-NH-]芐基、4-(氨基甲基)芐基、4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]芐基、4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[(N-甲苯磺?；量┩?2’-基)C(O)NH-]丁基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基、4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]芐基、4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]芐基、4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氫吲哚-2’-基)-C(O)NH]芐基、4-(吡啶-3’-基-CH2NH)芐基、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]芐基、4-[(CH3)2CH2NC(O)CH2-O-]芐基、4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]芐基、4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]芐基、4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]芐基、4-(2’-甲?；?1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-3’-基-CH2NH-)芐基、N-Cbz-NHCH2-、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氫-N-Boc-異喹啉-3’-基]芐基、4-[CH3NHCH2C(O)NH-]芐基、(CH3)2NC(O)CH2-、4-(N-甲基乙酰氨基)芐基、4-(1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-3’-基-CH2NH-)芐基、4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]芐基、(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-三氟甲基芐基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]芐基、4-[(CH3)2NC(O)NH-]芐基、4-[CH3OC(O)NH-]芐基、4-[(CH3)2NC(O)O-]芐基、4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]芐基、4-[CH3OC(O)N(CH3)-]芐基、4-(N-甲基三氟乙酰氨基)芐基、4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]芐基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)-O-]芐基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)NH-]芐基、3-[(CH3)2NC(O)O-]芐基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)O-]芐基、4-(N-甲苯磺?；被?芐基、4-[(CH3)3CC(O)NH-]芐基、4-[(嗎啉-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]芐基、4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]芐基、4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]芐基、4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]芐基、4-[(CH3)2NS(O)2O-]芐基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]芐基、4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基)C(O)NH-]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基砜)C(O)NH-]芐基、4-[(嗎啉-4’-基)C(O)O-]芐基、3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)芐基、(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基、(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基、4-[(CH3)2NS(O)2NH-]芐基、4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(硫代嗎啉-4’-基砜)-C(O)O-]芐基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]芐基、4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)、(吡啶-4-基)甲基-、4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]芐基、4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)C(O)O-]芐基、4-[(4’-乙?；哙?1’-基)C(O)O-]芐基、對-[(4’-甲磺?；哙?1’-基)]-芐基、3-硝基-4-[(嗎啉-4’-基)-C(O)O-]芐基、4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}芐基、N-Boc-2-氨基乙基-、4-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-C(O)O-]芐基、4-[(CH3)2NS(O)2-]芐基、4-(咪唑-2’-酮-1’-基)芐基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]芐基、1-N-芐基-咪唑-4-基-CH2-、3，4-二氧亞乙基芐基、3，4-二氧亞甲基芐基、4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]芐基、4-(3’-甲?；溥?2’-酮-1’-基)芐基、4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2-NH2)NHBoc]芐基、[2’-[4”-羥基-4”-(3”’-甲氧基噻吩-2”’-基)哌啶-2”-基]乙氧基]芐基、和對-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]芐基。
13.權(quán)利要求2的化合物，其中R6選自2，4-二氧代四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、2-β-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、-NH2、芐氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金剛烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-對-CH3-φ、其中R8是氫、甲基、異丙基或芐基的-NHOR8、O-(N-琥珀酰亞氨基)、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、其中z是1或2且W選自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氫吡啶-3-基的-O(CH2)zNHC(O)W、-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且R”是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
14.選自下述化合物的化合物N-(甲苯-4-磺酰基)環(huán)亮氨?；?L-苯丙氨酸；N-(2-甲氧基羰基苯磺?；?-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-L-α-甲基脯氨酰基-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-(4-硝基)苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-4-(N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-苯丙氨酸；N-(苯磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-4-(異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(苯磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-苯丙氨酸；[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)環(huán)己基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)環(huán)丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-L-α-甲基脯氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸甲酯；[1-(N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基氨基)環(huán)丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-L-α-甲基脯氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；[1-(N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基氨基)環(huán)丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(異哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸；[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)環(huán)丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸乙酯；N-(α-甲苯磺?；?環(huán)亮氨?；?L-苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸乙酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(異煙酰氨基)苯丙氨酸；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?D-苯丙氨酸甲酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?1-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-酪氨酸叔丁酯；N-(α-甲苯磺?；?-N-甲基-α-甲基丙氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨酰基-D-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨?；?L-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?D-酪氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基環(huán)亮氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸1-(三甲基乙酰氧基)甲酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；趸鵠苯丙氨酸叔丁酯；N-(甲苯-4-磺?；?-α-甲基脯氨?；?L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲?；趸鵠苯丙氨酸；N-(4-氟苯磺?；?-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-(4-氟苯磺酰基)-α-甲基脯氨?；?L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；及其可藥用鹽和其中一種酯被選自甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁酯和叔丁酯的另一種酯替換的任一上述酯化合物。
15.在生物樣品中結(jié)合VLA-4的方法，包括將生物樣品與如權(quán)利要求1或2所述的化合物在所述化合物能結(jié)合VLA-4的條件下接觸。
16.藥物組合物，其中含有可藥用載體和治療有效量的下式所示化合物
其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基，并且R1和R2以及與R2結(jié)合的氮原子和與R1結(jié)合的SO2基可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R3選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、和取代的雜環(huán)基，其中當R2不與R1形成雜環(huán)基時，則R2和R3以及與R2結(jié)合的氮原子和與R3結(jié)合的碳原子可一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R4選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，并且當R3不與R2形成雜環(huán)基時，則R3和R4可與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R5選自異丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X選自氫、羥基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基環(huán)烷基、羧基取代環(huán)烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基雜芳基、羧基取代雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基取代雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當R5是＝CH-X時，則在通式IA中，與R5相連的碳原子上就沒有H，并且X不是羥基；R6選自2，4-二氧代四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)、氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、-O-(N-琥珀酰亞氨基)、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基、和取代的芳基的-NHOY、其中p為1-8的整數(shù)且Y的定義同上的-NH(CH2)pCOOY、其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代芳基、且R10選自氫和其中R11為烷基的-CH2COOR11的-OCH2NR9R10、和-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基；并且X選自氧和硫；及其可藥用鹽，條件是A.當R1是鄰羧甲基苯基、R2是氫、R3是甲基、R4是甲基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是-O-芐基；B.當R1和R2一起形成苯并異噻唑酮雜環(huán)、R3是甲基、R4是甲基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是-O-芐基；C.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是乙氧基；D.當R1是芐基、R2、R3和R4是甲基、R5是對羥基芐基且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；E.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基、R5是對-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]芐基、且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；F.當R1是芐基、R2、R3和R4是甲基、R5是對-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]芐基、且Q是-C(O)NH-時，則R6不是叔丁氧基；和G.當R1是對甲基苯基、R2和R3以及R2所掛接的氮原子和R3所掛接的碳原子一起形成吡咯烷基、R4是甲基、R5是對羥基芐基時，則R6不是叔丁氧基；H.當R1和R2與它們所分別掛接的SO2和氮原子一起形成苯并異噻唑酮雜環(huán)、R3是甲基、R4是甲基、R6是羥基、且Q是-C(O)NH-時，則R5不是芐基；I.當R1是對甲基苯基、R2是氫、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)己基、R6是羥基、且Q是-C(O)NH-時、則R5不是芐基；和J.當R1是對甲基苯基、R2是甲基、R3和R4與它們所掛接的碳原子一起形成環(huán)戊基、R6是羥基、且Q是-C(O)N(CH3)-時、則R5不是芐基。
17.在患者中治療由VLA-4介導(dǎo)的炎癥的方法，包括將如權(quán)利要求16所述的藥物組合物對所述患者給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述炎癥選自哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移、腦脊膜炎、腦炎、中風(fēng)、和其它腦創(chuàng)傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導(dǎo)的肺損傷例如在成人呼吸窘迫綜合征中發(fā)生的肺損傷。
全文摘要
本發(fā)明公開了能結(jié)合VLA－4的化合物。一些本發(fā)明化合物能抑制白細胞粘著、尤其是抑制由VLA－4介導(dǎo)的白細胞粘著。本發(fā)明化合物能在哺乳動物患者例如人中治療炎癥,例如哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移和心肌缺血。本發(fā)明化合物還可用于治療炎性腦疾病、例如多發(fā)性硬化癥。
文檔編號A61P25/28GK1265673SQ98807762
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月31日
發(fā)明者E·D·索爾塞特, C·M·塞姆科, M·A·普雷斯, A·W·康拉迪, F·S·格蘭特, D·B·德雷森, R·B·鮑迪 申請人:伊蘭藥品公司, 美國家用產(chǎn)品公司