專(zhuān)利名稱：含有必需脂肪酸和生物活性二硫化物的治療和飲食組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療和飲食組合物。脂肪酸γ-亞麻酸(GLA)、其即時(shí)代謝物雙高γ-亞麻酸(DGLA)、和在一些環(huán)境中產(chǎn)生的DGLA代謝物花生四烯酸(AA)具有多種有利的生物作用，它們是作為必需營(yíng)養(yǎng)素和營(yíng)養(yǎng)素、或?qū)Χ喾N疾病有特定預(yù)防或治療效果的治療劑而發(fā)揮作用的，所述疾病包括皮膚病(例如濕疹和牛皮癬)、代謝疾病(尤其是糖尿病及其并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和心血管疾病)、炎癥和自身免疫性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫氏綜合征、全身性紅斑狼瘡、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、呼吸系統(tǒng)疾病(包括哮喘、肺動(dòng)脈高血壓和肺纖維組織形成)、精神病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如精神分裂癥、阿耳茨海默氏癡呆和血管性癡呆或其它類(lèi)型癡呆、抑郁癥和多發(fā)性硬化癥)、心血管系統(tǒng)疾病(例如高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病)、腎病(例如腎小球性腎炎和其它炎癥以及自身免疫性疾病)、胃腸道系統(tǒng)疾病(例如食管炎、胃炎、消化性潰瘍、節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、以及內(nèi)分泌系統(tǒng)及其靶器官系統(tǒng)疾病(例如良性乳房病和良性前列腺病)。癌癥和癌癥前期癥狀對(duì)GLA和DGLA的治療也有反應(yīng)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，GLA和DGLA對(duì)動(dòng)物疾病、對(duì)患病皮膚和正常皮膚的養(yǎng)護(hù)都有益處，其中它們是通過(guò)改善皮膚血流和皮膚柔滑性而對(duì)皮膚養(yǎng)護(hù)有益的。
其它n-3系列必需脂肪酸，尤其是十八碳四烯酸(SA)、二十碳五烯酸(EPA)、鯡油酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)也具有很多營(yíng)養(yǎng)和治療作用，本申請(qǐng)人申請(qǐng)的許多在先專(zhuān)利都涉及這兩系列必需脂肪酸中的任一系列或兩系列在各種情況下的應(yīng)用，其中一個(gè)例子是EPA 0218460，其涉及它們?cè)谔悄虿〔l(fā)癥方面的應(yīng)用。
這兩系列必需脂肪酸本身都是眾所周知的，其命名和關(guān)系如下所示
表In-6 EFA’s n-3 EFA’s182n-6 18n-3(亞油酸，LA)(α-亞麻酸，ALA)↓ δ-6-脫飽和酶 ↓183n-6 184n-3(γ-亞麻酸，GLA)(十八碳四烯酸)↓延長(zhǎng)↓203n-6 204n-3(雙高-γ-亞麻酸，DGLA) ↓↓δ-5-脫飽和酶204n-6 205n-3(花生四烯酸，AA) (二十碳五烯酸，EPA)↓延長(zhǎng)↓224n-6 225n-3(腎上腺酸，AdrA)↓ δ-4-脫飽和酶 ↓225n-6 226n-3(二十二碳六烯酸，DHA)這些本質(zhì)上是全順式構(gòu)型的酸，是作為相應(yīng)的硬脂酸、二十酸或二十二碳酸的衍生物而被系統(tǒng)命名的，例如z，z-十八碳-9，12-二烯酸、或z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸，但是，以碳原子數(shù)目、不飽和中心的數(shù)目、以及從鏈的末端到不飽和開(kāi)始處碳原子的數(shù)目為基礎(chǔ)的數(shù)字指示，例如182n-6或226n-3是使用方便的。首字母縮寫(xiě)例如EPA，和命名的縮寫(xiě)形式例如二十碳五烯酸在一些情況下被用作俗名。其它經(jīng)歷過(guò)6-脫飽和步驟的酸的俗稱是“6-脫飽和”酸。二硫化物有多種不同類(lèi)型的化合物是α-硫辛酸、也稱為硫辛酸(TA)及相關(guān)化合物。在體內(nèi)，在由丙酮酸形成乙酰-CoA期間、或在由α-氧代戊二酸形成琥珀酰-CoA期間、以及在其它氧化還原反應(yīng)期間，TA被轉(zhuǎn)化成二氫硫辛酸(DHL)。需要輔因子NAD的硫辛酸脫氫酶可將DHL再轉(zhuǎn)化成TA。TA和DHL已被認(rèn)為是同等物，這是因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w內(nèi)能迅速地相互轉(zhuǎn)化。其結(jié)構(gòu)如下R、S以及外消旋形式的硫辛酸或α-硫辛酸(TA)

和R、S以及外消旋形式的二氫硫辛酸(DHL)

。在本申請(qǐng)中，硫辛酸表示同分異構(gòu)純的D-或S-α-硫辛酸、外消旋形式的α-硫辛酸或R-和S-異構(gòu)體的任意混合物、以及包括硫辛酸還原形式在內(nèi)的涉及硫辛酸的相應(yīng)化合物。
強(qiáng)親脂性的TA和有關(guān)的游離二硫化物是能在體內(nèi)形成氧化還原對(duì)的抗氧化劑，例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們?cè)诳刂铺悄虿〔l(fā)癥、尤其是糖尿病性神經(jīng)病方面具有治療價(jià)值。據(jù)信糖尿病并發(fā)癥與脂類(lèi)和蛋白的氧化速度過(guò)快有關(guān)，并且人們已發(fā)現(xiàn)TA/DHL氧化還原對(duì)能顯著地中和多種游離基。此外，TA/DHL氧化還原對(duì)可“再循環(huán)利用”其它重要的抗氧化劑例如α-生育酚和抗壞血酸鹽，并且能增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的水平。除了糖尿病并發(fā)癥以外，有證據(jù)表明，TA可增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，因此對(duì)于糖尿病前綜合征X和肥胖也有治療價(jià)值。
與TA具有類(lèi)似功能的TA代謝物是四去甲硫辛酸(TALA)、雙去甲硫辛酸(BALA)和8-羥基雙去甲硫辛酸(8BALA)，它們具有與硫辛酸相同的R和S異構(gòu)體。
Packer Witt和Tritschler在《抗氧化劑手冊(cè)》(Handbook ofAntioxidants)(eds.E Cadanas和L Packer，Marcel Dekkar，NewYork 1996)，第18章，第545-591頁(yè)中論述了α-硫辛酸及其還原形式的抗氧化特性、以及由此被提議在糖尿病和其它疾病中的臨床應(yīng)用。另外，本申請(qǐng)人的在先專(zhuān)利申請(qǐng)PCT GB 96/01053(WO 96/34846)公開(kāi)了1，3-丙二醇的脂肪酸/抗氧化劑衍生物、及其在能受益于抗氧化劑的疾病(包括心血管疾病、癌癥和炎癥)中的應(yīng)用。其所公開(kāi)的具體二酯是GLA或DHA和α-硫辛酸的酯。本申請(qǐng)人的其它專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)PCT GB 96/01052(WO 96/34855)公開(kāi)了相關(guān)化合物，即二羥基甲烷的類(lèi)似衍生物。然而，在這些專(zhuān)利申請(qǐng)中，申請(qǐng)人所強(qiáng)調(diào)的是使用含有脂肪酸和硫辛酸部分的化合物既沒(méi)有提及將脂肪酸和硫辛酸作為單獨(dú)的分子聯(lián)合使用，也沒(méi)有提及關(guān)于這種聯(lián)合使用的特定用途。在Hoechst USP 5043328中，申請(qǐng)人提及了硫辛酸作為抗氧化劑在前列腺素代謝方面、胃腸道疾病方面、以及皮膚和皮下組織機(jī)能障礙方面的應(yīng)用。本發(fā)明所作的新工作迄今為止，對(duì)于所提及的大多數(shù)疾病，包括糖尿病、胰島素抗性、綜合征X、以及糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病，可采用的治療和預(yù)防遠(yuǎn)不能令人滿意。我們覺(jué)得，可能值得試驗(yàn)一下同時(shí)采用上述兩種不同途徑對(duì)于糖尿病并發(fā)癥的治療效果。據(jù)信GLA主要對(duì)微循環(huán)起作用，而TA/DHL主要對(duì)氧化機(jī)制起作用，但是測(cè)試一下將這些活性劑聯(lián)合使用是否會(huì)具有至少是疊加效果是合乎情理的。
實(shí)際上，在神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)血流量的測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)了巨大的以及意想不到的協(xié)同作用，這兩種聯(lián)合使用的活性劑所產(chǎn)生的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于它們單獨(dú)使用所產(chǎn)生的效果的加和。這些結(jié)果如附

圖1和2所示。在患糖尿病的動(dòng)物中，神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)血流量都被顯著的影響。通過(guò)將GLA和TA以單獨(dú)使用時(shí)僅產(chǎn)生微弱效果的量聯(lián)合給藥，動(dòng)物的神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)血流量都完全恢復(fù)到正常。
EFA以及其與TA的協(xié)同作用的結(jié)果完全出乎我們意料，我們決定繼續(xù)對(duì)它們進(jìn)行研究。維生素E是與TA相似的親脂性抗氧化劑，并且通常被認(rèn)為起著比TA更重要的生理作用。然而，當(dāng)在患糖尿病動(dòng)物中將維生素E與GLA聯(lián)合給藥時(shí)，對(duì)于所有GLA的作用都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)。同樣，在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，GLA在疾病例如特應(yīng)性濕疹、心絞痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心血管疾病中的作用沒(méi)有被與維生素E聯(lián)合給藥所增強(qiáng)。因此，完全沒(méi)有理由懷疑我們所觀察到的出乎意料的巨大協(xié)同作用，我們認(rèn)為這種作用不能用抗氧化劑作用來(lái)解釋。
為了探測(cè)其它作用，我們已經(jīng)用大鼠進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，以測(cè)定GLA、EPA或DHA與或不與抗氧化劑維生素E、維生素C或TA一起給藥的效果。將0.1％重量的各種脂肪酸加到食物中，進(jìn)行2周試驗(yàn)。該食物不含有其它未加入的物質(zhì)(對(duì)照)或還含有0.1％重量的維生素E、維生素C或TA。2周后，將動(dòng)物處死，測(cè)定脂肪酸或其中間代謝物在血漿磷脂和紅細(xì)胞細(xì)胞膜磷脂中的水平。維生素E和維生素C對(duì)脂肪酸在血漿或紅細(xì)胞中的水平都沒(méi)有任何影響。由此我們可推斷，抗氧化劑本身對(duì)GLA、EPA或DHA在這種情況下的代謝沒(méi)有影響。同樣，TA對(duì)血漿磷脂脂肪酸的組成沒(méi)有任何影響。相反，在每一組中，相關(guān)脂肪酸在紅細(xì)胞磷脂中的濃度增加了10-20％。這證實(shí)，TA對(duì)EFA進(jìn)入細(xì)胞膜的活動(dòng)有未知的和意料外的作用。這種作用看上去與抗氧化劑活性無(wú)關(guān)。
我們所要表明的是，TA可促進(jìn)EFA進(jìn)入細(xì)胞膜磷脂。這將影響細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，并影響細(xì)胞信號(hào)傳輸系統(tǒng)對(duì)EFA的利用性，這可能是產(chǎn)生我們所觀察到的在患糖尿病動(dòng)物中對(duì)神經(jīng)功能和神經(jīng)血流量的協(xié)同作用的原因。這種協(xié)同作用通常適用于所有EFA，而不僅僅是GLA。
廣義上說(shuō)，本發(fā)明涉及GLA和/或其它EFA與TA或相關(guān)化合物的組合物，以及它們?cè)谥委煛⒒驙I(yíng)養(yǎng)、或制備用于治療或營(yíng)養(yǎng)的組合物中的應(yīng)用。所涉及的疾病是本說(shuō)明書(shū)所列出的疾病，但是本發(fā)明尤其涉及改善細(xì)胞膜中EFA濃度和/或特別是在糖尿病并發(fā)癥中改善受損的神經(jīng)功能(例如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度)和血流量。在其它疾病、尤其是心臟和外周循環(huán)障礙中，血流減弱可能也是重要原因。在大多數(shù)列出的疾病中，EPA進(jìn)入細(xì)胞膜的能力減弱可能是重要原因。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明尤其提供了1.必需脂肪酸、尤其是在n-6和n-3代謝途徑中經(jīng)歷過(guò)6-脫飽和步驟的必需脂肪酸與生物活性二硫化物、尤其是TA或相關(guān)化合物在制備用于在健康個(gè)體或患有本說(shuō)明書(shū)所列疾病的個(gè)體中進(jìn)行治療以改善或維持細(xì)胞膜EFA濃度的藥物中的應(yīng)用、或在所述治療本身中的應(yīng)用，包括用于與另一種活性劑聯(lián)合給藥的一種活性劑的應(yīng)用，并且每一種活性劑都是以其本身或在體內(nèi)能釋放該活性劑的衍生物形式存在。2.必需脂肪酸、尤其是在n-6和n-3代謝途徑中經(jīng)歷過(guò)6-脫飽和步驟的必需脂肪酸與生物相容性二硫化物、尤其是TA或相關(guān)化合物在制備用于治療本說(shuō)明書(shū)所列的任一疾病、尤其是糖尿病性神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、腎病或其它糖尿病并發(fā)癥以改善神經(jīng)功能(包括預(yù)防神經(jīng)功能例如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損)或血流的藥物中的應(yīng)用、或在所述治療本身中的應(yīng)用，包括用于與另一種活性劑聯(lián)合給藥的一種活性劑的應(yīng)用，并且每一種活性劑都是以其本身或在體內(nèi)能釋放該活性劑的衍生物形式存在。3.上述應(yīng)用，其中所述活性劑包括選自GLA、DGLA和AA、和/或SA、EPA、DPA和DHA的至少一種活性劑。4.上述應(yīng)用，其中所述活性劑包括選自TA、TALA、BALA或8-BALA本身或它們各自的還原形式的一種或多種活性劑。5.上述應(yīng)用，其中所述活性劑還包括一種或多種其它必需營(yíng)養(yǎng)素、尤其是維生素A、D和E；B類(lèi)維生素，例如核黃素、吡哆素、煙酸或煙酰胺；葉酸；維生素C；或可同化的鋅、鉻、鎂或硒。6.上述應(yīng)用，其中脂肪酸和二硫化物分別是以這樣的量存在的即二者能以1mg-100g/天、優(yōu)選10mg-10g/天、非常優(yōu)選50mg-5g/天的量給藥，并且其重量比為1∶20-20∶1、優(yōu)選1∶5-5∶1、非常優(yōu)選1∶3-3∶1。7.上述應(yīng)用，其中所述治療或預(yù)防的疾病尤其是但不限于a)糖尿病及其并發(fā)癥、尤其是糖尿病性視網(wǎng)膜病，所有類(lèi)型的胰島素抗性和綜合征X，相關(guān)疾病例如肥胖、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性大血管冠狀動(dòng)脈病和外周動(dòng)脈病、糖尿病性腿潰瘍和糖尿病性陽(yáng)痿。b)組織血流量降低是重要病因的疾病，尤其是胰島素抗性、II型糖尿病、和冠狀外周或大腦血管性疾病。c)任一炎癥，尤其是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和哮喘。d)任一精神病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是精神分裂癥、抑郁癥、局部缺血性癡呆、阿耳茨海默氏病、其它類(lèi)型癡呆、和多發(fā)性硬化癥、和注意力不足性活動(dòng)過(guò)強(qiáng)癥。e)濕疹和牛皮癬。f)任一呼吸疾病，尤其是哮喘、肺動(dòng)脈高血壓、和肺纖維變性。g)任一心血管疾病，尤其是高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病或血栓形成性疾病。h)節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎。i)任一內(nèi)分泌疾病，尤其是乳房和前列腺疾病。j)任一類(lèi)型癌癥或癌癥前癥狀，包括與癌癥有關(guān)的惡病質(zhì)。k)改善運(yùn)動(dòng)能力，例如在人和動(dòng)物中增加肌肉血流量，和增強(qiáng)能量利用。
如上所述，最有效的EFA是6-脫飽和EFA，尤其是GLA、AA、DGLA、SA、EPA、DPA或DHA，其合適的日劑量是每天1mg-100g、優(yōu)選10mg-10g、非常優(yōu)選50mg-5g。二硫化物，例如TA、BALA、TAL和8BALA或其還原形式可以以類(lèi)似劑量使用。EFA與二硫化物的重量比可以是例如1∶20-20∶1，但是優(yōu)選為1∶5-5∶1，更優(yōu)選約1∶3-3∶1。此外，EFA和二硫化物可分別以可藥用且能增強(qiáng)EFA或二硫化物的相關(guān)化合物在血液或其它身體組織中濃度的任一適當(dāng)化學(xué)形式使用。這種前藥可包括甘油三酯、磷脂、其它甘油酯、丙二醇衍生物、胚芽二醇衍生物、和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它前藥。EFA和二硫化物甚至可以加載在相同分子上，然后該分子既起EFA前藥作用，又起二硫化物前藥作用。具體實(shí)例有在本申請(qǐng)人的PCT申請(qǐng)GB 96/01053(WO 96/34836)中公開(kāi)的1，3-丙二醇衍生物，和在本申請(qǐng)人的PCT申請(qǐng)GB 96/01052(WO 96/34855)中公開(kāi)的胚芽二醇衍生物。
活性劑可以一起存在于同一劑型中，或者以附有它們?cè)撊绾谓o藥的說(shuō)明書(shū)的形式分別存在于不同劑型中。當(dāng)分別存在于不同劑型中時(shí)，這兩種活性劑可放在同一包裝內(nèi)?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的制劑將它們例如口服給藥、腸內(nèi)給藥、非胃腸道給藥、局部給藥、直腸給藥、或陰道內(nèi)給藥。
可將活性劑與其它必需營(yíng)養(yǎng)素一起制成營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品、藥用食品、功能性食品、營(yíng)養(yǎng)食品或常規(guī)食品，所述必需營(yíng)養(yǎng)素包括礦物質(zhì)和維生素例如維生素A、D和E；B類(lèi)維生素，例如核黃素、吡哆素、煙酸或煙酰胺；葉酸；維生素C；或可同化的鋅、鉻、鎂或硒。這些營(yíng)養(yǎng)素可以以生物可同化的化學(xué)形式使用。實(shí)驗(yàn)用鏈脲霉素給藥以使大鼠患上糖尿病，用這些大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)獲得了初步實(shí)驗(yàn)證據(jù)。在這些大鼠中，發(fā)生了類(lèi)似于人糖尿病并發(fā)癥的并發(fā)癥，其特征是沿坐骨神經(jīng)的沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度減慢，并且流向坐骨神經(jīng)的血流量減少。血流量的減少特別重要，并且可能是與多種糖尿病并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病、心臟和外周動(dòng)脈的大血管動(dòng)脈病、陽(yáng)痿以及腿潰瘍有關(guān)。其還可能與能用必需脂肪酸進(jìn)行有效治療的其它疾病例如炎癥有關(guān)。
用5組以鏈脲霉素(STZ)給藥的大鼠進(jìn)行測(cè)試。用STZ給藥后，它們只有在發(fā)生明確的血糖升高時(shí)才接受本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。用10只大鼠作為正常對(duì)照組。
有10只大鼠患糖尿病但未治療。有8只僅用TA治療。11只僅用GLA治療，有11只用TA和GLA聯(lián)合治療。將GLA加到食物中以能提供約20mg/kg/天的劑量，將TA以20mg/kg/天的劑量腹膜內(nèi)給藥。因?yàn)橹镜拇x與表面積有關(guān)，并且由于小動(dòng)物的表面積/體積比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于大動(dòng)物，因此這些劑量約與成人中的2-3mg/kg/天相當(dāng)。
通過(guò)腹膜內(nèi)注射45mg STZ/kg來(lái)使大鼠患上糖尿病。所用大鼠是Sprague Dawley雄性大鼠，在注射STZ時(shí)有19周大小。注射STZ后，將大鼠放置6周，以使神經(jīng)受損，然后不進(jìn)行任何治療，或用GLA或TA或GLA和TA治療2周。在2周結(jié)束時(shí)，將大鼠麻醉，在坐骨神經(jīng)的會(huì)陰分支中測(cè)定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。通過(guò)微電極氫清除極譜法測(cè)定坐骨神經(jīng)的血流量。
把運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和總的神經(jīng)血流量的數(shù)據(jù)繪圖。僅用TA和僅用GLA治療都使神經(jīng)傳導(dǎo)速度和總的神經(jīng)血流量有小程度改善，但是在這些劑量下獲得的改善與恢復(fù)正常相差甚遠(yuǎn)。將這兩種化合物所得結(jié)果加在一起所獲得的估計(jì)疊加效果也與恢復(fù)正常相差甚遠(yuǎn)。然而，與所預(yù)計(jì)的疊加效果相反的是，這兩種化合物聯(lián)合給藥后，有效地將神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)血流量恢復(fù)至正常。根據(jù)以前僅用GLA或ALA進(jìn)行的劑量/反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，GLA或TA一起使用看上去能彼此將對(duì)方的效果擴(kuò)大約10倍。這與Packer等人(loc.cit.，第570-572頁(yè))的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一僅用TA治療對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)沒(méi)有作用—相反。
上面是通過(guò)將化合物給藥以治療具體疾病的治療實(shí)例對(duì)本發(fā)明作了舉例說(shuō)明。下述實(shí)施例是用藥物及其制劑來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例下面是對(duì)糖尿病并發(fā)癥以及其它本發(fā)明所列出的疾病有效的組合物的實(shí)例1.軟或硬膠囊，每粒膠囊含有100mg TA、TALA、BALA或8-BALA本身或它們各自的還原形式、和100mg GLA、DGLA、AA、SA、EPA、DPA或DHA，以每天1-4粒膠囊的劑量使用。2.如1所述的膠囊，但是對(duì)于硫辛酸相關(guān)化合物，活性組分的日劑量為0mg-200mg，對(duì)于脂肪酸，日劑量為20mg-200mg。3.如1或2所述的膠囊，但是脂肪酸是以衍生物，即乙酯或其它酯；甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯；磷脂；酰胺或其它能增加脂肪酸在體內(nèi)活性的衍生物形式提供。4.如1或2所述的膠囊，其中含有二酯，所述二酯含有選自GLA、DGLA、AA、SA、EPA、DPA和DHA的脂肪酸的殘基、和硫辛酸或一種其相關(guān)化合物TALA、BALA或8-BALA本身或它們各自還原形式的殘基，并且二酯是按照WO 96/34846的實(shí)施例5或17所述制得的1，3-丙二醇的二酯，或者按照WO 96/34855的實(shí)施例4所述制得的二羥基甲烷的二酯，上述專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)引入本發(fā)明以作參考。5.每片或每粒含有50、100或200mg TA、TALA、BALA或8-BALA本身或其各自還原形式的片劑或膠囊，所述片劑或膠囊與每粒含有50mg、100mg或200mg GLA、DGLA、AA、SA、EPA、DPA或DHA的軟或硬膠囊在同一包裝內(nèi)，例如壓泡包裝，每一劑型以1-4個(gè)單位/天的劑量服用。6.在患有糖尿病或其它疾病的人或動(dòng)物中使用的營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品，該滋補(bǔ)品是膠囊形式提供的，每粒膠囊含有50mg TA、100mg GLA或DGLA、100mg DHA、50mg抗壞血酸、日服用推薦量的B類(lèi)維生素和300mg吡啶甲酸鉻。7.患有糖尿病或其它疾病的人使用的功能性食品，其中除了卡路里和必需營(yíng)養(yǎng)素以外，每份食品還含有100mg GLA和100mg TA，還可以選擇性地含有DGLA、AA、SA、EPA、DPA或DHA。8.用于濕疹或牛皮癬的皮膚養(yǎng)護(hù)或化妝品制劑，其中在潤(rùn)膚基質(zhì)中含有0.1％-2.0％的TA和0.1％-10.0％的GLA或DGLA。9.運(yùn)動(dòng)員或出于包括受傷、心臟病或中風(fēng)后進(jìn)行恢復(fù)在內(nèi)的任一原因進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉的人使用的食品或飲料，其中每份含有50-200mg TA和50-200mg GLA或DGLA，還可選擇性地含有其它必需營(yíng)養(yǎng)素和脂肪酸。10.給馬或狗服用的食物、飲料或補(bǔ)充品，其中含有1-50mg/kg/天的TA和1-50mg/kg/天的GLA或DGLA，還可選擇性地含有其它必需營(yíng)養(yǎng)素和脂肪酸。
權(quán)利要求
1.必需脂肪酸、尤其是在n-6和n-3代謝途徑中經(jīng)歷過(guò)6-脫飽和步驟的必需脂肪酸與生物可相容二硫化物、尤其是TA或相關(guān)化合物在a)制備用于在健康個(gè)體或患病個(gè)體中進(jìn)行治療以改善或維持細(xì)胞膜EFA濃度的藥物中的應(yīng)用、或b)在制備用于治療(包括預(yù)防)神經(jīng)功能損傷(例如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減弱)或血流量減少、尤其是糖尿病性神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、腎病或其它糖尿病并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用、或c)在所述治療本身中的應(yīng)用，包括用于與另一種活性劑聯(lián)合給藥的一種活性劑的應(yīng)用，并且每一種活性劑都是以其本身或在體內(nèi)能釋放該活性劑的衍生物形式存在。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述活性劑包括選自GLA、DGLA和AA、和/或SA、EPA、DPA和DHA的至少一種活性劑。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述活性劑包括選自TA、TALA、BALA或8-BALA本身或它們各自的還原形式的一種或多種活性劑。
4.權(quán)利要求1或2或3的應(yīng)用，其中所述活性劑還包括一種或多種其它必需營(yíng)養(yǎng)素，尤其是維生素A、D和E；B類(lèi)維生素，例如核黃素、吡哆素、煙酸或煙酰胺；葉酸；維生素C；或可同化的鋅、鉻、鎂或硒。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的應(yīng)用，其中脂肪酸和二硫化物分別是以這樣的量存在的即二者能以1mg-100g/天、優(yōu)選10mg-10g/天、非常優(yōu)選50mg-5g/天的量給藥，并且其重量比為1∶20-20∶1、優(yōu)選1∶5-5∶1、非常優(yōu)選1∶3-3∶1。
6.上述應(yīng)用，其中所述治療或預(yù)防的疾病為說(shuō)明書(shū)a)到k)中的疾病，尤其是但不限于a)糖尿病及其并發(fā)癥、尤其是糖尿病性視網(wǎng)膜病，所有類(lèi)型的胰島素抗性和綜合征X，相關(guān)疾病例如肥胖、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性大血管冠狀動(dòng)脈病和外周動(dòng)脈病、糖尿病性腿潰瘍和糖尿病性陽(yáng)痿。b)組織血流量降低是重要病因的疾病，尤其是胰島素抗性和II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及GLA和/或其它EFA與TA或相關(guān)化合物的組合物,以及它們?cè)谥委?、營(yíng)養(yǎng)、或制備用于治療或營(yíng)養(yǎng)、尤其是改善細(xì)胞膜EFA濃度和/或神經(jīng)功能和血流損傷(尤其是在糖尿病并發(fā)癥中)的組合物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/202GK1265032SQ98807550
公開(kāi)日2000年8月30日 申請(qǐng)日期1998年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月22日
發(fā)明者D·F·霍洛賓, H·J·特勒特施勒 申請(qǐng)人:阿斯塔醫(yī)療股份公司