專利名稱：用于治療腫瘤的含有鯊魚軟骨提取物和抗腫瘤劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及包括抗腫瘤劑和具有抗腫瘤活性的軟骨提取物的抗腫瘤療法。
本發(fā)明的背景本受讓人已經(jīng)描述過軟骨組織，即鯊魚軟骨組織提取物的生物學(xué)活性。軟骨提取物的獲取過程和該提取物本身的性質(zhì)已經(jīng)公開發(fā)表在國際公開WO95/32722，WO96/23512和WO97/16197中。獲取過程一般包括下列步驟勻化并提取鯊魚軟骨直至獲得平均粒度500μm的軟骨顆粒和粗制液體提取物的混合物，分離所述液體提取物和軟骨顆粒，并對該粗制液體提取物進(jìn)行分級分離以回收分子量低于500千道爾頓的分子。這些過程可應(yīng)用于對任何來源的軟骨中的生物學(xué)活性物質(zhì)的提取。
鯊魚軟骨液體提取物已經(jīng)過多方面的實(shí)驗(yàn)鑒定，包括抗血管生成，抗溶膠原，直接抗腫瘤增生和抗炎活性。
這些軟骨提取物被認(rèn)為可有效對抗腫瘤且對身體無害，因?yàn)樵趯诜o藥的受試動物和腫瘤患者的觀察中沒有發(fā)現(xiàn)有與之直接相關(guān)的嚴(yán)重副作用。鯊魚軟骨液體提取物和任何其他具有同樣的抗腫瘤活性的軟骨提取物均包含在本發(fā)明的定義范圍之內(nèi)，并將被統(tǒng)稱為“軟骨提取物”。
用于治療癌癥的藥物有很多種，本發(fā)明所指的抗腫瘤劑包括如下列表1中所列出的藥物，但并不僅限于這些藥物。
表1烷化劑烷基磺酸酯類白消安，
乙烯亞胺類噻替派氮芥類似物類苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺雌二醇氮芥磷酸鈉異環(huán)磷酰胺鹽酸氮芥美法侖亞硝基脲類卡氮芥羅氮芥鏈脲霉素含鉑化合物類卡鉑順鉑抗代謝物葉酸類似物類氨甲喋呤鈉嘌呤類似物類cladribine巰基嘌呤硫鳥嘌呤嘧啶類似物類阿糖胞苷氟尿嘧啶脲衍生物類羥基脲細(xì)胞毒性抗生素蒽環(huán)類柔紅霉素鹽酸阿霉素鹽酸表柔比星鹽酸伊達(dá)比星放線菌素類放線菌素D各種細(xì)胞毒性抗生素類硫酸博萊霉素絲裂霉素米托坦鹽酸米托蒽醌植物生物堿和其他天然產(chǎn)物表鬼臼毒素類依托泊苷替尼泊苷紫杉醇類docetaxelpaclitaxel長春堿及其類似物硫酸長春花堿硫酸長春新堿硫酸長春地辛酒石酸長春瑞賓各種其他抗腫瘤劑六甲蜜胺安丫啶I-門冬酰胺酶達(dá)卡巴嗪磷酸氟達(dá)拉濱卟菲爾鈉鹽酸丙卡巴肼維A酸(全反式視黃酸)，系統(tǒng)給藥的抗血管生成劑類Marimastat蘇拉明TNP 470沙利度胺，和放射療法。
這些抗腫瘤劑的劑量安全限度大多較低，因?yàn)樗鼈兊亩拘暂^強(qiáng)，例如在有效劑量范圍內(nèi)，它們就能產(chǎn)生劇烈的不適反應(yīng)。
醫(yī)學(xué)界內(nèi)一個公認(rèn)的事實(shí)是，沒有哪一種抗腫瘤療法是完美無缺的。藥理學(xué)家和腫瘤學(xué)家總是不得不在最大有效劑量和由此帶來的毒副作用之間尋求折中方案。其結(jié)果是對某一腫瘤的藥物有效劑量可能是它的次最大劑量，以避免在任何可能的范圍引起過于嚴(yán)重的毒副作用。因而不幸的是，相對于關(guān)注藥物的最大功效而言，如何避免嚴(yán)重的毒副作用是經(jīng)常被更為優(yōu)先考慮的問題。
我們所描述過的軟骨提取物(文獻(xiàn)同上)在體內(nèi)是具有抗腫瘤增生活性的，這種活性看來可以歸之于至少是直接抗腫瘤活性，抗溶膠原和抗血管生成活性的聯(lián)合作用。該提取物具有公認(rèn)的抗腫瘤活性并沒有毒副作用。因?yàn)樵谶@一領(lǐng)域目前的研究目的在于，獲得一種具有接近100％功效和0％的毒性的抗腫瘤療法，故而不難理解那些接近這一黃金標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤成分將極受歡迎。
因此，需要有一種既有高的抗腫瘤功效，毒副作用又低的抗腫瘤療法。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供一種改進(jìn)的抗腫瘤療法，它包括服用一種有效對抗腫瘤量的抗腫瘤劑和一種有效對抗腫瘤量的軟骨提取物。
軟骨提取物的總體益處是增加抗腫瘤功效和保護(hù)機(jī)體對抗毒副作用。
本發(fā)明的一個目的就是提供一種具有抗腫瘤活性的軟骨提取物在一種聯(lián)合抗腫瘤治療中的用途，用于對服用抗瘤劑量的該抗腫瘤劑的患者增強(qiáng)該抗腫瘤劑的抗瘤活性，并保護(hù)所述患者對抗由于服用該抗腫瘤劑帶來的毒副作用的提高。
聯(lián)合抗腫瘤療法可以采取兩種形式1)給患者服用抗腫瘤劑和軟骨提取物的組合物。2)給患者分別服用一種抗腫瘤劑和一種軟骨提取物，而在服用時間上重疊或同時服用(通稱為“并行治療”)。
在本發(fā)明的一種具體實(shí)施方案中，軟骨提取物指的是鯊魚軟骨提取物，它是經(jīng)過包含以下步驟的過程獲得的勻化并提取鯊魚軟骨直至獲得平均粒度500μm的軟骨顆粒和粗制液體提取物的混合物，分離所述液體提取物和軟骨顆粒，并對該粗制液體提取物進(jìn)行分級分離以回收分子量低于500千道爾頓的分子。
在第一種實(shí)施方案中，所用的抗腫瘤劑的抗腫瘤劑量是其次佳劑量，所用的軟骨提取物的量增強(qiáng)抗腫瘤劑的功效，同時又不增加，甚至降低由于服用較高劑量的上述抗腫瘤劑所伴發(fā)的毒副作用，這一較高劑量的抗腫瘤劑產(chǎn)生與聯(lián)合抗腫瘤療法相等的抗腫瘤功效。
在第二種實(shí)施方案中，所用的抗腫瘤劑的抗腫瘤劑量是其最佳劑量，所用的軟骨提取物的量增強(qiáng)抗腫瘤劑的功效，同時又不增加，甚至降低由于服用上述抗腫瘤劑所伴發(fā)的毒副作用。
一種抗腫瘤劑的次佳或最佳劑量的選擇只取決于所追求的治療作用和該抗腫瘤劑的副作用的嚴(yán)重性。
本發(fā)明中的抗腫瘤劑可以是白消安，噻替派，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，雌二醇氮芥磷酸鈉，異環(huán)磷酰胺，鹽酸氮芥，美法侖，卡氮芥，羅氮芥，鏈脲霉素，卡鉑，順鉑，氨甲喋呤鈉，cladribine，巰基嘌呤，硫鳥嘌呤，阿糖孢苷，羥基脲，柔紅霉素，鹽酸阿霉素，鹽酸表柔比星，鹽酸伊達(dá)比星，放線菌素D，硫酸博萊霉素，絲裂霉素，米托坦，鹽酸米托蒽醌，依托泊苷，替尼泊苷，docetaxel，paclitaxel，硫酸長春花堿，硫酸長春新堿，硫酸長春地辛，酒石酸長春瑞賓，六甲蜜胺，安丫啶，I-門冬酰胺酶，達(dá)卡巴嗪，磷酸氟達(dá)拉濱，卟菲爾鈉，鹽酸丙卡巴肼，維A酸(全反式視黃酸)，marimastat，蘇拉明，TNP 470，沙利度胺或放射療法。
在本發(fā)明的一種具體實(shí)施方案中，所用的抗腫瘤劑是順鉑。
本發(fā)明的另一個目的是提供可用于實(shí)施軟骨提取物這種新用途的產(chǎn)品。
產(chǎn)品之一是一種抗腫瘤組合物，其含有一種抗腫瘤量的抗腫瘤劑和一種抗腫瘤量的軟骨提取物，和藥學(xué)上可接受的適宜載體。
此類產(chǎn)品的另一種形式是一種抗腫瘤治療藥盒，其含有兩個組分，一個組分含有抗瘤劑量形式的抗腫瘤劑，第二種組分含有抗瘤劑量形式的軟骨提取物。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的描述我們已經(jīng)試驗(yàn)過由服用一種軟骨提取物和一種抗腫瘤劑所構(gòu)成的聯(lián)合抗腫瘤療法，希望揭示聯(lián)合治療是否使藥物的功效彼此增強(qiáng)而毒副作用無任何增加，甚至更好的是有所減低。
本發(fā)明將通過優(yōu)選實(shí)施方案加以描述，并進(jìn)一步參考下列附圖，目的是對本發(fā)明進(jìn)行具體舉例說明而不是限制其范圍。
附圖的簡要說明

圖1顯示的是在LLC小鼠腫瘤模型中轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的減少。用軟骨液體提取物(AE-X)對LLC小鼠進(jìn)行單獨(dú)口服給藥或與順鉑(CDDP)一起聯(lián)合口服給藥，AE-X所用的劑量逐步提高。也進(jìn)行了CDDP單獨(dú)口服給藥的實(shí)驗(yàn)。對照代表的是服用生理鹽水的小鼠。
圖2顯示的是經(jīng)順鉑(CDDP)和劑量逐步提高的軟骨液體提取物(AE-X)單獨(dú)或聯(lián)合治療的LLC小鼠的體重變化情況，并與生理鹽水處理組(對照組)進(jìn)行比較。
圖3顯示的是抗腫瘤治療毒性程度與白血球計數(shù)之間的相關(guān)性。結(jié)果我們已經(jīng)根據(jù)我們的專利藥鯊魚軟骨提取物(出處同上)確定了某些成分，發(fā)現(xiàn)其中存在總濃度為每20mg干重總軟骨液體提取物大約75μg次黃嘌呤，它的呋喃糖苷衍生物和二聚體。盡管不排除該劑量的次黃嘌呤在體內(nèi)會有有效對抗腫瘤的可能，不過這一劑量在體內(nèi)應(yīng)是無毒的。
次黃嘌呤是次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)的底物，HGPRT是一種嘌呤營救酶(weber等.，1983)。次黃嘌呤形成單磷酸肌苷，而單磷酸肌苷是參與腺苷酸和鳥苷酸合成的關(guān)鍵中間體。盡管次黃嘌呤最終可能導(dǎo)致嘌呤堿基在核苷酸和核酸中結(jié)合的增加，而這一情況又有利于DNA合成，但是許多細(xì)胞系統(tǒng)在各式各樣的細(xì)胞途徑中使用嘌呤，有些作為激活劑而其他的則有抑制作用。已知次黃嘌呤在體外具有抗腫瘤細(xì)胞增生的活性，這提示在癌細(xì)胞中，與次黃嘌呤相關(guān)的抑制途徑可能比激活劑途徑更占先。
在人類受試者中，資料表明那些接受軟骨提取物和放射療法或化學(xué)療法并行治療的患者可以更迅速地恢復(fù)健康，其全身表觀和指甲和頭發(fā)的健康均明顯改善。另一方面，那些只接受軟骨提取物治療的患者同樣可見他們總體健康的改善，同時癌腫在縮減。這些觀察指出軟骨提取物不僅僅通過其本身使腫瘤增生退化的功能而起效，它還可以抵消其他抗腫瘤治療對人體的不利影響，和/或使人能更快地從這種不利影響中恢復(fù)過來。
我們在兩個動物模型中證實(shí)了軟骨提取物的體內(nèi)抗腫瘤活性DA3小鼠，其腫瘤具有低度轉(zhuǎn)移的可能性，和
LLC小鼠，其腫瘤呈高度轉(zhuǎn)移性。DA3模型我們通過小鼠乳腺癌模型(同種移植物)來研究軟骨提取物的抗腫瘤潛力。1×106DA3細(xì)胞被皮下接種到BALB/c小鼠的右脅。這些細(xì)胞起源于由7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)所誘生的鼠乳腺癌。DA3是一種非轉(zhuǎn)移性或低轉(zhuǎn)移性的鼠乳腺癌(D.Medina，J.Natl.Cancer Inst.，1969，42303-310；出處同上.，1976，571185-1189)。接種的細(xì)胞在體內(nèi)緩慢生長并形成實(shí)體瘤，預(yù)后呈低轉(zhuǎn)移性。DA3細(xì)胞維持在RPMI1640培養(yǎng)基中，培養(yǎng)基中補(bǔ)有50μM巰基乙醇，0.2mM Hepes緩沖溶液，1mM丙酮酸鈉，2mM L-谷氨酰胺，0.1mM非必需氨基酸，10mM維生素，10％胎牛血清，1％青鏈霉素。細(xì)胞在37℃，5％CO2條件下孵育，在此條件下，DA3細(xì)胞可以增殖但不發(fā)生分化。在用于誘導(dǎo)腫瘤時，細(xì)胞在完全培養(yǎng)基中生長到70％融合成片后，使用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸溶液收集細(xì)胞。細(xì)胞經(jīng)離心后，用磷酸緩沖溶液(D-PBS，無Ca2+，Mg2+離子)洗細(xì)胞三次，并重懸成1×107細(xì)胞/ml的細(xì)胞懸液。每只小鼠(n＝15)接種0.1ml該細(xì)胞懸液，并每天口服軟骨提取物或安慰劑(生理鹽水)。隨機(jī)分組后，治療開始于接種DA3細(xì)胞的當(dāng)日或7日以后。進(jìn)行了各種不同濃度的軟骨提取物的試驗(yàn)。軟骨提取物的劑量水平以每千克體重所給予的軟骨提取物的干重的量來表示。
每三天檢測一次腫瘤生長情況，測量瘤體的長度和寬度，并按下列方法計算腫瘤相對體積(cm3)[長(cm)×寬2(cm2)/2]。接種腫瘤后第54天處死小鼠，分離瘤體并稱重。
當(dāng)每天給予DA3小鼠100到400mg/kg的軟骨提取物(干重)時，治療48天后，可以觀察到腫瘤大小較對照減少50％(資料未顯示)。LLC模型我們在Lewis肺癌模型(LLC)上，通過對不同濃度的軟骨提取物單獨(dú)或與順鉑(CDDP)聯(lián)合給藥試驗(yàn)，證實(shí)了軟骨提取物具有抗腫瘤功效和保護(hù)作用。
LLC細(xì)胞重懸于無菌PBS(106細(xì)胞/0.2ml)中并植入C57BL/6小鼠體內(nèi)。11天后，原發(fā)腫瘤體積平均達(dá)到1.0cm3并被手術(shù)切除。術(shù)后，小鼠被隨機(jī)分組，每組15只。對照組(服用生理鹽水)和軟骨提取物組小鼠每天被按照指定的劑量水平管飼法給藥，共給藥15天。術(shù)后16天，動物被處死，肺臟被10％福爾馬林固定，并計數(shù)肺部轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目。動物在實(shí)驗(yàn)過程中總是處于受控環(huán)境中溫度為22℃，濕度40％到50％，明/暗循環(huán)時間12小時。動物可任意進(jìn)食和飲水。
在首先進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，共對小鼠進(jìn)行了五次順鉑(CDDP)腹腔注射，每三天一次(劑量分別為1，2，3mg/kg)。軟骨提取物每天經(jīng)口給藥(劑量為31，125，500mg/kg)。另有服用生理鹽水的對照組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)為表2。表2與對照相比縮減的百分?jǐn)?shù)3 54 6069 85CDDP 2 35 4669 73(mg/kg)1 19 3969 650 0 2365 690 31125 500軟骨提取物(mg/kg)我們可以注意到軟骨提取物既不表現(xiàn)協(xié)同作用也不表現(xiàn)拮抗作用，而僅僅加合性地增加了其降低LLC肺轉(zhuǎn)移灶的能力。單獨(dú)使用3mg/kg的CDDP可使肺轉(zhuǎn)移灶降低54％，而單獨(dú)使用125和500mg/kg的軟骨提取物可分別降低65％和69％。使用最高劑量的軟骨提取物(500mg/kg/天)和CDDP(3mg/kg)聯(lián)合治療所達(dá)到的降低轉(zhuǎn)移灶的效果(降低85％)與單獨(dú)使用5mg/kg的CDDP治療效果是相等的，但使用這一較高劑量的CDDP所帶來的毒性卻沒有在聯(lián)合治療中觀察到(資料未顯示)。也就是說，將軟骨提取物添加到次佳劑量的、低毒性劑量水平的CDDP中，治療結(jié)果將會保持在使用較高劑量的CDDP時所能觀察到的抗轉(zhuǎn)移活性。
在第二個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中，所用CDDP的劑量是4mg/kg，軟骨提取物的劑量分別是75，150，500mg/kg。同樣設(shè)生理鹽水對照組。其降低轉(zhuǎn)移灶的結(jié)果總結(jié)在圖1中。單獨(dú)使用CDDP可使轉(zhuǎn)移灶降低大約71％。
軟骨提取物在所有受試劑量水平都具有降低轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的功效。在使用150mg/kg或更高劑量時，其降低轉(zhuǎn)移灶的功效最大。
與單獨(dú)使用最佳劑量的CDDP所能達(dá)到的最大功效(大約71％)相比，CDDP與兩個最大劑量(150和500mg/kg)的軟骨提取物聯(lián)合使用將會達(dá)到超高功效(85％-87％)。
毒副作用通過監(jiān)測體重進(jìn)行評估。結(jié)果如圖2所示。
在實(shí)驗(yàn)的第一周內(nèi)，所有各組小鼠的體重均有增加。藥物治療始于記錄的第十二天，在圖上的第二和第三時間點(diǎn)之間所看到的體重降低的情況是由于進(jìn)行了必要的手術(shù)(在第十一天)以切除原發(fā)LLC腫瘤團(tuán)塊所致。接種后的第十五天后，可以觀察到與未經(jīng)治療組相比，單獨(dú)使用CDDP治療的小鼠體重下降了大約16％，表明其毒性很大。
當(dāng)單獨(dú)使用軟骨提取物時，所有劑量都不影響體重的降低，而只發(fā)揮降低轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的功效。當(dāng)它與CDDP聯(lián)合使用時，軟骨提取物則對由服用CDDP所引起的體重?fù)p耗起到了某種保護(hù)作用(75，150，500mg/kg劑量的軟骨液體提取物與CDDP對比，在全部治療期間，p＜0.05)。
介于150-500mg的所有劑量的軟骨提取物都可以與3-4mg CDDP聯(lián)合使用，從而達(dá)到超高功效，同時又不增加毒性，即使最高劑量的CDDP時。
毒性是通過荷瘤動物的體重降低來進(jìn)行評估的。我們還通過檢測一項血液學(xué)參數(shù)，也就是外周血白細(xì)胞數(shù)，來進(jìn)一步闡述軟骨提取物的保護(hù)作用的性質(zhì)。在實(shí)驗(yàn)記錄的第1，4，7，10，13天給正常小鼠注射(腹腔注射)CDDP(3和4mg/kg)。軟骨提取物經(jīng)口服給藥，劑量分別為75，150，500mg/kg/天。在第十五天處死動物，收集血樣，使用自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行細(xì)胞計數(shù)。分組情況如下單獨(dú)使用CDDP組，單獨(dú)使用軟骨提取物組，聯(lián)合治療組和作為陰性對照的生理鹽水組。
服用CDDP會導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)的明顯降低(表3和4)。軟骨提取物與CDDP聯(lián)合使用會對白細(xì)胞數(shù)的降低起保護(hù)作用(軟骨提取物對3mg/kg CDDP，p＜0.05；軟骨提取物對4mg/kg CDDP，p＜0.01)。來源于接受軟骨提取物治療的獨(dú)立組別的數(shù)值加強(qiáng)了統(tǒng)計資料的說服力。平均白細(xì)胞計數(shù)根據(jù)治療組別被繪制成圖(圖3)。圖中的線形化趨勢表明白細(xì)胞數(shù)的降低與治療方案呈清晰的單純直線關(guān)系(r2＝0.9126)。這項觀察與軟骨提取物對由服用CDDP所引起的外周血白細(xì)胞數(shù)的降低具有保護(hù)作用的觀點(diǎn)一致。表3.白細(xì)胞數(shù)(X109/L)<
組號#1#2#3#4#5#6治療方法對照AE-X(75-500mg/kg)CDDP(3mg/kg)CDDP(4mg/kg)AE-X(75-500mg/kg)+CDDP(3mg/kg)AE-X(75-500mg/kg)+CDDP(4mg/kg)白細(xì)胞數(shù)6.16.03.43.34.04.6小鼠數(shù)411881616
基于對軟骨提取物的生物學(xué)活性的證實(shí)，可以預(yù)期軟骨提取物可用于許多種類抗腫瘤劑的補(bǔ)充治療。已知的抗腫瘤劑與軟骨提取物聯(lián)合治療可以帶來巨大的好處，即獲得更高的功效，且與單獨(dú)使用等效劑量的抗腫瘤劑相比，該療法不增加，甚至?xí)档投拘浴Ｒ虼宋覀兲峁┝艘环N治療腫瘤的方法，它包括進(jìn)行抗瘤劑量的軟骨提取物與抗瘤劑量的抗腫瘤劑聯(lián)合給藥，這種組合具有高效力和減低所使用抗腫瘤劑副作用的特點(diǎn)。抗腫瘤劑不限于順鉑，事實(shí)上，表1中所列出的藥物都是可用于本發(fā)明的聯(lián)合治療的很好的侯選藥。
聯(lián)合治療所減輕的毒副作用有頭發(fā)和指甲的健康改善，惡心減輕，食欲和體重增加，骨髓抑制降低，白細(xì)胞計數(shù)降低程度的減弱以及發(fā)病率和死亡率的普遍降低。
上文已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，并援引其具體實(shí)施方案作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠在不偏離上述教導(dǎo)的前提下對方案進(jìn)行改變。這些改變也都包括在附加的權(quán)利要求所規(guī)定的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有抗腫瘤活性的軟骨提取物在一種聯(lián)合抗腫瘤治療中的用途，對服用抗瘤劑量的該抗腫瘤劑的患者增強(qiáng)該抗腫瘤劑的抗瘤活性，并保護(hù)所述患者對抗由于服用該抗腫瘤劑帶來的毒副作用的提高。
2.權(quán)利要求1中所定義的用途，其中包括給上述患者服用一種上述抗腫瘤劑和軟骨提取物的組合物。
3.權(quán)利要求1中所定義的用途，其中包括給上述患者同時服用上述抗腫瘤劑和軟骨提取物。
4.權(quán)利要求1到4任一項中所定義的用途，其中所述的軟骨提取物是一種鯊魚軟骨提取物，它是經(jīng)過包含以下步驟的過程獲得的勻化并提取鯊魚軟骨直至獲得平均粒度500μm的軟骨顆粒和粗制液體提取物的混合物，分離所述液體提取物和軟骨顆粒，并對該粗制液體提取物進(jìn)行分級分離以回收分子量低于500千道爾頓的分子。
5.權(quán)利要求1到4任一項中所定義的用途，其中所用的抗腫瘤劑的抗腫瘤劑量是其次佳劑量，所用的軟骨提取物的量增強(qiáng)該抗腫瘤劑的功效，同時又不增加由于服用較高劑量的上述抗腫瘤劑所伴發(fā)的毒副作用，這一較高劑量的抗腫瘤劑產(chǎn)生與聯(lián)合抗腫瘤療法相等的抗腫瘤功效。
6.權(quán)利要求1到5中任一項所定義的用途，其中所用的軟骨提取物的量增強(qiáng)抗腫瘤功效，同時降低上述毒副作用。
7.權(quán)利要求1到4任一項中所定義的用途，其中所用的抗腫瘤劑的抗腫瘤劑量是其最佳劑量，所用的軟骨提取物的量增強(qiáng)該抗腫瘤劑的功效，同時又不增加由于服用上述抗腫瘤劑所伴發(fā)的毒副作用。
8.權(quán)利要求1到4和7中任一項所定義的用途，其中所用的軟骨提取物的量增強(qiáng)抗腫瘤功效，同時降低上述毒副作用。
9.權(quán)利要求1到8中任一項所定義的用途，其中所述的抗腫瘤劑是從下列藥物中選擇的白消安，噻替派，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，雌二醇氮芥磷酸鈉，異環(huán)磷酰胺，鹽酸氮芥，美法侖，卡氮芥，羅氮芥，鏈脲霉素，卡鉑，順鉑，氨甲喋呤鈉，cladribine，巰基嘌呤，硫鳥嘌呤，阿糖孢苷，羥基脲，柔紅霉素，鹽酸阿霉素，鹽酸表柔比星，鹽酸伊達(dá)比星，放線菌素D，硫酸博萊霉素，絲裂霉素，米托坦，鹽酸米托蒽醌，依托泊苷，替尼泊苷，docetaxel，paclitaxel，硫酸長春花堿，硫酸長春新堿，硫酸長春地辛，酒石酸長春瑞賓，六甲蜜胺，安丫啶，I-門冬酰胺酶，達(dá)卡巴嗪，磷酸氟達(dá)拉濱，卟菲爾鈉，鹽酸丙卡巴肼，維A酸(全反式視黃酸)，marimastat，蘇拉明，TNP 470，沙利度胺或放射療法。
10.權(quán)利要求9中定義的用途，其中所述的抗腫瘤劑是順鉑。
11.一種抗腫瘤組合物，其含有一種抗腫瘤量的抗腫瘤劑和一種抗腫瘤量的軟骨提取物，和藥學(xué)上可接受的適宜載體。
12.一種用于抗腫瘤治療的藥盒，其含有兩個組分，第一種組分含有抗瘤劑量形式的抗腫瘤劑，第二種組分含有抗瘤劑量形式的軟骨提取物。
13.權(quán)利要求11或12的抗腫瘤組合物或藥盒，其中所述的軟骨提取物是一種鯊魚軟骨提取物，它是經(jīng)過包含以下步驟的過程獲得的勻化并提取鯊魚軟骨直至獲得平均粒度500μm的軟骨顆粒和粗制液體提取物的混合物，分離所述液體提取物和軟骨顆粒，并對該粗制液體提取物進(jìn)行分級分離以回收分子量低于500千道爾頓的分子。
14.權(quán)利要求11-13任一項所定義的組合物或藥盒，其中所述的抗腫瘤劑是從下列藥物中選擇的白消安，噻替派，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，雌二醇氮芥磷酸鈉，異環(huán)磷酰胺，鹽酸氮芥，美法侖，卡氮芥，羅氮芥，鏈脲霉素，卡鉑，順鉑，氨甲喋呤鈉，cladribine，巰基嘌呤，硫鳥嘌呤，阿糖孢苷，羥基脲，柔紅霉素，鹽酸阿霉素，鹽酸表柔比星，鹽酸伊達(dá)比星，放線菌素D，硫酸博萊霉素，絲裂霉素，米托坦，鹽酸米托蒽醌，依托泊苷，替尼泊苷，docetaxel，paclitaxel，硫酸長春花堿，硫酸長春新堿，硫酸長春地辛，酒石酸長春瑞賓，六甲蜜胺，安丫啶，I-門冬酰胺酶，達(dá)卡巴嗪，磷酸氟達(dá)拉濱，卟菲爾鈉，鹽酸丙卡巴肼，維A酸(全反式視黃酸)，marimastat，蘇拉明，TNP 470，沙利度胺或放射療法。
15.權(quán)利要求14中定義的用途，其中所述的抗腫瘤劑是順鉑。
全文摘要
本發(fā)明描述了軟骨提取物,即鯊魚軟骨提取物,在聯(lián)合抗腫瘤治療中的一種新用途。鯊魚軟骨提取物與抗腫瘤劑聯(lián)合使用。該療法可提高抗腫瘤功效,且不伴發(fā)毒副作用的升高,甚至可以使毒副作用降低。
文檔編號A61K35/60GK1250375SQ98803267
公開日2000年4月12日 申請日期1998年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月11日
發(fā)明者E·杜邦 申請人:萊斯實(shí)驗(yàn)室阿特納公司