專(zhuān)利名稱(chēng)：作為腹膜透析溶液添加劑的心房肽 (anp)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及腹膜透析和用于腹膜透析的溶液。更準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明涉及作為腹膜透析溶液的添加劑以增加其充分程度(adequacy)的心房肽(ANP)的用途。
心房肽(ANP)是一種生物學(xué)激素。ANP也被稱(chēng)為心房肽(ANF)。已知它的序列和結(jié)構(gòu)，并且其合成的等同物以α-H-ANP的形式市售。ANP主要在心臟的心房作為前激素合成，該前激素切割成126個(gè)氨基酸的激素原。已將ANP的這個(gè)基本的循環(huán)形式稱(chēng)為ANP(99-126)。該氨基末端(ANP(1-98)片段被加工成ANP(1-30)和ANP(31-67)片段，這兩個(gè)片段都具有生物學(xué)活性。
已靜脈內(nèi)輸注ANP用于治療高血壓、心臟病、急性腎衰竭和浮腫。當(dāng)靜脈內(nèi)輸注時(shí)，已顯示ANP增加腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)和濾過(guò)部分。也已顯示ANP降低近端小管鈉離子濃度和水重吸收。而且，已顯示ANP在集合管中抑制凈鈉離子重吸收和水重吸收、降低血漿血管緊張肽原酶濃度并抑制醛甾酮分泌。靜脈內(nèi)ANP的使用也導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓降低并且導(dǎo)致尿鈉排泄和多尿。
透析在某些病人中提供補(bǔ)充或代替腎功能的方法。大體上，血液透析和腹膜透析是通常應(yīng)用的兩個(gè)方法。
在血液透析中，將病人的血液通過(guò)人工腎透析儀。在透析儀中的膜作為清潔血液的人工腎。因?yàn)檫@是需要特殊機(jī)械裝置的體外處理，血液透析伴隨著某些固有的缺陷，例如透析儀的工作效率以及感染和污染的可能性。
為了克服與血液透析有關(guān)的缺陷，發(fā)展了腹膜透析。腹膜透析利用病人自身的腹膜作為半透膜。腹膜是機(jī)體腹骨盆(abdominopelvic)壁的膜襯里。腹膜可作為天然的半透膜是由于它有大量的血管和毛細(xì)血管。
在操作中，利用導(dǎo)管將腹膜透析溶液導(dǎo)入腹腔。足夠的一段時(shí)間后，在透析液和血液之間獲得溶質(zhì)的交換。通過(guò)提供從透析液到血液的適當(dāng)?shù)臐B透梯度以允許水從血液流出而除去液體。這要考慮在血液中獲得適當(dāng)?shù)乃釅A、電解質(zhì)和流體的平衡。在適當(dāng)?shù)耐Ａ羝?dwellperiod)后，將該透析溶液或透析液通過(guò)導(dǎo)管從身體排出。
盡管腹膜透析提供某些優(yōu)于血液透析之處時(shí)，但腹膜透析的主要缺陷包括不充分的凈超濾以及不充分的尿素氮和鈉的清除率。結(jié)果，整個(gè)腹膜透析的充分程度可能是不夠的。因此，需要一種改進(jìn)的提供更大的凈超濾和提高諸如尿素氮的成分的清除率的腹膜透析溶液。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種改進(jìn)的腹膜透析溶液，包括以心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP類(lèi)似物、與ANP清除受體結(jié)合的物質(zhì)形式的添加劑，并因此降低ANP和/或ANP合成的助催化劑的清除率。按照本發(fā)明的腹膜透析溶液提高用本發(fā)明的溶液實(shí)施的腹膜透析的充分程度。當(dāng)術(shù)語(yǔ)ANP在下文使用時(shí)，它意味著包括ANP激素原分子、ANP的循環(huán)形式和具有生物學(xué)活性的片段。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析溶液包含0.1μg/L-50mg/L的ANP。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析溶液包含大約16.7μg/L至大約5mg/L。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析溶液包含的ANP濃度使得病人接受的ANP劑量范圍為0.01μg/kg BW至1mg/kg BW。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析溶液包含的ANP濃度使得病人接受的ANP劑量范圍為1μg/kg BW至100μg/kg BW。
在一個(gè)實(shí)施方案中，透析溶液中的ANP濃度范圍為大約3.3×10-5μmol/L至大約16μmol/L。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析溶液還包含從大約1.5％至大約4.25％的葡萄糖。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液包含足以提高透析溶液的凈超濾的量的ANP。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液包含足以提高鈉清除率的量的ANP。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液包含足以提高磷清除率的量的ANP。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液包含足以提高尿毒性毒素清除率的量的ANP。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液包含足以提高肌酸酐清除率的量的ANP。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液包含足以提高尿素氮清除率的量的ANP。
本發(fā)明也提供提高腹膜透析溶液的充分程度的方法，包含向該腹膜透析溶液中加入心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP類(lèi)似物、將ANP與清除受體結(jié)合的物質(zhì)或促進(jìn)ANP合成的物質(zhì)的步驟。
在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的ANP在該透析溶液中存在的濃度范圍為大約0.1μg/L至大約50mg/L，或?yàn)槟苁共∪私邮芊秶鸀榇蠹s0.01μg/kg BW至大約1mg/kg BW的ANP劑量。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供一種腹膜透析溶液，它包括心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP類(lèi)似物、將ANP與清除受體結(jié)合的物質(zhì)和/或促進(jìn)ANP合成的物質(zhì)，該溶液導(dǎo)致在腹膜透析病人中凈超濾的提高。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供在腹膜透析病人中導(dǎo)致鈉清除率提高的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供在腹膜透析病人中導(dǎo)致尿素氮清除率提高的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供在腹膜透析病人中導(dǎo)致磷清除率提高的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供在腹膜透析病人中導(dǎo)致尿毒性毒素清除率提高的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供在腹膜透析病人中導(dǎo)致肌酸酐清除率提高的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在下面的推薦實(shí)施方案的詳細(xì)描述中描述和從下面的詳細(xì)描述來(lái)看是顯而易見(jiàn)的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1圖示與常規(guī)的腹膜透析溶液比較，本發(fā)明腹膜透析溶液提供的凈超濾。
圖2圖示與常規(guī)的腹膜透析溶液比較，本發(fā)明的腹膜透析溶液的葡萄糖吸收、尿素氮清除率和鈉清除率。
推薦實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明提供包含心房肽(ANP)的腹膜透析溶液，設(shè)計(jì)它主要用來(lái)(1)提高腹膜透析病人經(jīng)歷的凈超濾，以及(2)在腹膜透析病人中提高鈉的清除率。本發(fā)明也可以提供其它益處，諸如提高磷、尿毒性毒素、尿素氮和肌酸酐的清除率。
本發(fā)明的腹膜透析溶液最好包含由以DIANEAL注冊(cè)商標(biāo)銷(xiāo)售的1.5％葡萄糖腹膜透析溶液組成的基本溶液。將ANP以從大約0.1μg/L至大約50mg/L范圍的量或以能使病人接受從大約0.01μg/kgBW至大約1mg/kg BW范圍的ANP劑量的濃度加入該溶液中。對(duì)于一個(gè)病人，典型的透析溶液體積范圍為2升至3升，取決于病人的身高和體重。因此，該ANP濃度可能需要調(diào)節(jié)。
總的說(shuō)來(lái)，給予腹膜透析病人的ANP劑量范圍應(yīng)當(dāng)從0.01μg/kgBW至1mg/kg BW，并且最好是從大約1μg/kg BW至大約100μg/kgBW。就濃度而論，該透析溶液可以包含從大約0.1μg/L至大約50mg/L的ANP，更優(yōu)選的是從大約16.7μg/L至大約5mg/L的ANP。停留時(shí)間最好是大約4小時(shí)，但可以在從2小時(shí)至6小時(shí)的范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的基本透析溶液包括120-150mEq/L鈉、0.0-110mEq/L氯化物、0.0-45.0mEq/L乳酸鹽、0.0-45.0mEq/L碳酸氫鹽、0.0-4.0mEq/L鈣、0.0-4.0mEq/L鎂和1.0-5.0％w/v作為滲透劑的葡萄糖。葡萄糖可以與其它滲透劑結(jié)合或用其它滲透劑取代，這些滲透劑可以包括氨基酸、多肽、聚葡萄糖和/或甘油或其它適合的滲透劑。該基本溶液的重量摩爾滲透壓濃度最好是在從300至500mOsm/kg范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的基本透析溶液包括120-150mEq/L鈉、75-110mEq/L氯化物、15-40mEq/L乳酸鹽、0-40mEq/L碳酸氫鹽、2.5-3.5mEq/L鈣、0.5-1.5mEq/L鎂和1.5-4.25％w/v葡萄糖。
在一個(gè)實(shí)施方案中，代替或除了ANP，利用ANP衍生物、或類(lèi)似物、或結(jié)合ANP清除受體或ANP合成助催化劑的物質(zhì)。這類(lèi)ANP類(lèi)似物包括有修飾的ANP序列的化合物、ANP受體激動(dòng)劑和阻斷ANP清除的物質(zhì)，它們可在美國(guó)專(zhuān)利第5,258,368、5,512,455、5,212,286、5,449,662、5,114,923、4,764,504、4,618,600、5,106,834、4,816,443和4,761,469號(hào)和外國(guó)專(zhuān)利第DE 3706731、EP244169、EP 232078、EP 182984、WO 8900428、WO 9420534、EP 400227和EP 371730號(hào)中找到。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行第一個(gè)實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)在大鼠中腹膜內(nèi)給予的ANP對(duì)腹膜透析輸送特征的影響。在該項(xiàng)研究中，將9μgANP/kg大鼠BW的劑量混合在2.5％葡萄糖DIANEAL溶液的基本溶液中。將該大鼠用90ml/kgBW的或者上述有ANP添加劑的溶液或者未改變的對(duì)照DIANEAL溶液注射。
在4小時(shí)停留期前和停留期后取血液樣品。在該停留期開(kāi)始時(shí)收集透析液樣品，并且之后每2小時(shí)收集一次。所有的樣品進(jìn)行尿素氮(UN)、鈉(Na)、葡萄糖、蛋白質(zhì)(prtn)和重量摩爾滲透壓濃度(Osm)分析。在4小時(shí)停留期的終末，將該大鼠處死，切開(kāi)腹壁并且收集流出液并稱(chēng)重。在4小時(shí)標(biāo)記收集的樣品的結(jié)果總結(jié)于表1。
表1對(duì)照 ANPnUF,ml 5.10±1.57 8.17±0.52*Osm,mOsm/kg 304.8±2.1 3.08±3.5D/P(UN) 0.87±0.03 0.81±0.04*D/D0(葡萄糖) 0.337±0.007 0.363±0.024*D/P(prtn) 0.0104±0.0012 0.0106±0.0009清除率(Na),ml/min 0.0999±0.0080.1110±0.0027*清除率(UN),ml/min 0.101±0.007 0.106±0.005清除率(Prtn),μl/min1.214±0.199 1.379±0.117(平均±SD,*:p＜0.05)對(duì)照溶液的pH為5.12，而ANP溶液的pH是5.10。對(duì)照溶液的重量摩爾滲透壓濃度是391，而ANP溶液的重量摩爾滲透壓濃度為390。
為了制備上述ANP溶液，將250cc的DIANEALPD-2溶液轉(zhuǎn)入一個(gè)250ml的空袋(VIAFLEX)。將10cc DIANEALPD-2溶液注射到含有200μg ANF(心房肽-γANF，大鼠，Peninsula Laboratories,Inc.出售的28AA)的管制瓶中。然后，用針頭和注射器取出1.25ccDIANEAL/ANF溶液，并通過(guò)無(wú)菌濾器注射到含DIANEAL基本溶液的250ml袋中。然后用樣點(diǎn)聯(lián)結(jié)器密封該袋。將對(duì)照溶液同樣轉(zhuǎn)入一個(gè)新的250ml袋(VIAFLEX)中，并用樣點(diǎn)聯(lián)結(jié)器密封。
表1的結(jié)果也圖示于圖1和圖2中。從表1以及圖1和2可見(jiàn)，作為腹膜透析溶液的添加劑的ANP的使用提高了凈超濾和鈉清除率。
在第二個(gè)在綿羊進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，將ANP加入4.25％葡萄糖DIANEAL溶液中，以提供在溶液中終濃度為1×10-7的ANP。然后將該透析溶液以50ml/kg BW體積輸注到綿羊的腹膜腔中。停留期時(shí)間為6小時(shí)；該羊保持有意識(shí)。結(jié)果總結(jié)在表2中表2
P＜0.05其中pl.vol.是血漿體積；Vo是在透析開(kāi)始前腹膜腔的體積；V6是6小時(shí)后腹膜腔的體積；LFR是淋巴流動(dòng)速率；Bl.rec.是血液回收率；以及PC rec.是腹膜腔回收率。
正如以在上表2中可見(jiàn)的，當(dāng)將ANP加入基本溶液中時(shí)，凈超濾(NUF)基本上從平均14.86增加至平均22.05。
應(yīng)當(dāng)理解對(duì)本文描述的推薦實(shí)施方案的各種變化和改變對(duì)那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員都將是顯而易見(jiàn)的?？梢宰鲞@類(lèi)變化和改變而不脫離本發(fā)明的精神和范圍，并且沒(méi)有減少其伴隨的優(yōu)點(diǎn)。因此預(yù)期這類(lèi)變化和改變被所附的權(quán)利要求書(shū)所覆蓋。
權(quán)利要求
1．一種改進(jìn)的腹膜透析溶液，包含滲透劑；和心房肽(ANP)。
2．權(quán)利要求1的溶液，其中所述的ANP的存在量為每升透析溶液從大約0.1μg至大約50mg范圍。
3．權(quán)利要求1的溶液，其中所述的ANP的存在量為每升透析溶液從大約16.7μg至大約5mg范圍。
4．權(quán)利要求1的溶液，其中該溶液包含足以導(dǎo)致凈超濾增加的量的ANP。
5．權(quán)利要求1的溶液，其中該溶液包含足以導(dǎo)致鈉清除率提高的量的ANP。
6．權(quán)利要求1的溶液，其中該溶液包含足以導(dǎo)致尿素氮清除率提高的量的ANP。
7．權(quán)利要求1的溶液，其中該溶液包含足以導(dǎo)致尿毒性毒素清除率提高的量的ANP。
8．權(quán)利要求1的溶液，其中該溶液包含足以導(dǎo)致磷清除率提高的量的ANP。
9．權(quán)利要求1的溶液，其中該溶液包含足以導(dǎo)致肌酸酐清除率提高的量的ANP。
10．一種腹膜透析溶液，包含從大約120至大約150(mEq/L)鈉；0至大約110(mEq/L)氯化物；0至大約45(mEq/L)乳酸鹽；0至大約45(mEq/L)碳酸氫鹽；0至大約4.0(mEq/L)鈣；0至大約4.0(mEq/L)鎂；滲透劑；和心房肽(ANP)。
11．提供改進(jìn)的腹膜透析溶液的方法，該方法包含以下步驟向所述的腹膜透析溶液中加入心房肽(ANP)。
12．權(quán)利要求11的方法，其中所述的ANP以每升透析溶液從大約0.1μg至大約50mg范圍的量加入所述的溶液。
13．權(quán)利要求11的方法，其中所述的ANP以每升透析溶液從大約16.7μg至大約5mg范圍的量加入所述的溶液。
14．權(quán)利要求11的方法，其中將所述的ANP以足以增加所述的腹膜透析的凈超濾的量加入。
15．權(quán)利要求11的方法，其中將所述的ANP以足以提高所述的鈉清除率的量加入。
16．權(quán)利要求11的方法，其中將所述的ANP以足以提高所述的尿毒性毒素清除率的量加入。
17．權(quán)利要求11的方法，其中將所述的ANP以足以提高所述的肌酸酐清除率的量加入。
18．權(quán)利要求11的方法，其中將所述的ANP以足以提高所述的磷清除率的量加入。
19．對(duì)病人進(jìn)行導(dǎo)致凈超濾增加的腹膜透析的方法，該方法包括給予該病人腹膜透析溶液，該腹膜透析溶液含選自心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP類(lèi)似物、結(jié)合ANP清除受體的物質(zhì)和促進(jìn)ANP合成的物質(zhì)的成分。
20．一種改進(jìn)的腹膜透析溶液，包含選自下列成分的一種組分滲透劑；以及心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP類(lèi)似物、結(jié)合ANP清除受體和ANP合成助催化劑的物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明提供含心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP類(lèi)似物、將ANP與清除受體結(jié)合的物質(zhì)以及促進(jìn)ANP合成的物質(zhì)的腹膜透析溶液,該腹膜透析溶液導(dǎo)致腹膜透析病人中經(jīng)歷的凈超濾增加和鈉清除率提高。
文檔編號(hào)A61P7/08GK1226832SQ98800653
公開(kāi)日1999年8月25日 申請(qǐng)日期1998年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月23日
發(fā)明者C·J·陳, T·R·肖克利, M·G·約翰斯頓 申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際有限公司