專利名稱：S－(3－羥丙基)－l－半胱氨酸口服制劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于祛痰藥的含S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸口服片劑。
已經(jīng)有報告說S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸(本文稱之為“HPCY”)作為祛痰藥是有用的(JP-A-2-3674；術(shù)語“JP-A”這里是指“未審查公開的日本專利申請”)。HPCY的制劑形式的例子包括口服劑，例如片劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑、溶液等；非腸道給藥制劑，例如皮下的、肌內(nèi)的或靜脈內(nèi)的注射劑，輸液混合物、栓劑等。其中推薦口服固體制劑，因為加工簡單和服用容易。
HPCY是一種極其穩(wěn)定的化合物，因為當(dāng)它單獨存放時在濕氣存在下或在空氣中幾乎不變色。但是，當(dāng)它與在固體制劑中經(jīng)常使用的添加劑例如各種糖類、糖醇、纖維素等一起使用時發(fā)生變色。
由于這種變色不僅弄臟藥品的外觀，有時候還引起含量的降低，所以應(yīng)該避免這種變色。
雖然有許多防止藥品變色的方法，對抗的手段卻取決于其成因。例如，如果潮氣是變色的原因，通過干燥或通過包覆或通過其包裝紙的設(shè)計使制劑與外界隔絕來減少每一種制劑的水含量。再有，如果原因是氧化反應(yīng)，加入抗氧化劑則是有效的。不過，變色一般受共存組分和呈復(fù)雜方式的保存環(huán)境的影響，所以在許多情況下，真正的原因不是明確的。
本發(fā)明的目的是提供用于口服的含HPCY的固體制劑，這種制劑由于一種藥物學(xué)方法，甚至在長時期儲存之后也幾乎不變色。
因此本發(fā)明提供一種S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸和一種賦形劑的口服制劑，其中賦形劑基本上只是淀粉。
本發(fā)明也提供一種含S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸和環(huán)糊精的口服制劑。
本發(fā)明人進行了深入細致的研究，作為努力的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HPCY與基本上只是淀粉或環(huán)糊精作為賦形劑摻混時可以獲得即使在長時期儲存之后也很少產(chǎn)生變色的片型口服制劑?；谶@種發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明已經(jīng)完成了。
根據(jù)本發(fā)明的第一實施例，作為賦形劑使用的應(yīng)基本上只是淀粉，因為與除了環(huán)糊精之外的其它賦形劑例如糖類、糖醇、纖維素等摻混，會導(dǎo)致變色，所以不是優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，術(shù)語“賦形劑基本上只是淀粉”的意思是，賦形劑只有淀粉，或除了環(huán)糊精之外其它賦形劑的含量不導(dǎo)致本發(fā)明的口服制劑的變色。優(yōu)選地，淀粉的含量為全部賦形劑重量的90~100％。
用于本發(fā)明的淀粉的例子包括玉米淀粉、土豆淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉等。這些淀粉可以單獨使用或二種或多種混合使用。這些淀粉的用量沒有特別限制；不過它們的優(yōu)選用量為0.01~8重量份，更優(yōu)選0.02~4重量份，以HPCY的重量為1份計。
再有，在本發(fā)明中使用的環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精。這些環(huán)糊精可以單獨使用或二種或多種混合使用。這些環(huán)糊精的用量沒有特別限制；不過它們的優(yōu)選用量為0.01～8重量份，更優(yōu)選0.02～4重量份，以HPCY的重量為1份計。
當(dāng)使用這些環(huán)糊精時，也可以使用其它的賦形劑或可以使用上述淀粉作為賦形劑。如果這些淀粉共同存在，以環(huán)糊精和淀粉的任何混合比都能夠得到穩(wěn)定的制劑。
當(dāng)制備本發(fā)明的口服制劑時，將HPCY與淀粉和/或環(huán)糊精混合，當(dāng)偶爾需要時，也可以加入生產(chǎn)藥品中常常使用添加劑，并將形成的混合物按照傳統(tǒng)的方式則制成口服劑，例如片劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑等。傳統(tǒng)使用的添加劑可以任選自糾味藥、調(diào)味香料、粘合劑、潤滑劑等，但須以它們在與HPCY共同存在時不引起變色為條件。這些添加劑優(yōu)選的用量為制劑總量的5％(重量)或更少，更優(yōu)選2％(重量)或更少。
本發(fā)明以下的實施例以具體說明的方式而不是限制的方式給出。
實施例1在加入78重量份玉米淀粉之后，再往200重量份的HPCY里加入1重量份的滑石和1重量份的硬脂酸鎂，得到的混合物使用V-型混合器混合以獲得制做片劑的粉。使用旋轉(zhuǎn)制片機(由Kikusui Seisakusho生產(chǎn))將這樣得到的制做片劑用的粉制成片劑，每個藥片的直徑為8.5mm，重量為280mg。
實施例2在加入18重量份玉米淀粉之后，再往200重量份的HPCY里加入1重量份的滑石和1重量份的硬脂酸鎂，得到的混合物使用V-型混合器混合以獲得制做片劑的粉。使用旋轉(zhuǎn)制片機將這樣得到的制做片劑用的粉制成片劑，每個藥片的直徑為8mm，重量為220mg。
實施例3在加入78重量份α-環(huán)糊精之后，再往200重量份的HPCY里加入1重量份的滑石和1重量份的硬脂酸鎂，以與實施例1相同的方式制成的藥片每片重量為280mg。
實施例4在加入18重量份α-環(huán)糊精之后，再往200重量份的HPCY里加入1重量份的滑石和1重量份的硬脂酸鎂，以與實施例2相同的方式制成的藥片每片重量為220mg。
實施例5將1重量份的HPCY與1重量份的玉米淀粉混合，混合物裝入膠囊。
實施例6將1重量份的HPCY與1重量份的α-環(huán)糊精混合，混合物裝入膠囊。
實施例7～11用HPCY與土豆淀粉以示于表1的不同比例混合制成藥粉。
表1
實施例12～16用HPCY與α-環(huán)糊精以示于表2的不同比例混合制成藥粉。
表2
對比實施例1
在加入16重量份乳糖之后，再往200重量份的HPCY里加入2份重量的羥丙基纖維素、1重量份的滑石和1重量份的硬脂酸鎂，得到的混合物使用V-型混合器混合以獲得制做片劑的粉。使用旋轉(zhuǎn)制片機將這樣得到的制做片劑用的粉制成片劑，每個藥片的直徑為8mm，重量為220mg。
對比實施例2用400重量份的HPCY與390重量份的乳糖和10重量份的羥丙基纖維素混合制做粉劑。
對比實施例3用400重量份的HPCY與380重量份的乳糖和20重量份的玉米淀粉混合制做粉劑。
對比實施例4用200重量份的HPCY與28重量份的乳糖、20重量份的玉米淀粉、1重量份的滑石和1重量份的硬脂酸鎂混合制做片劑。
測定實驗1將實施例1～16和對比實施例1～4中生產(chǎn)的制劑在室溫下貯存12個月，在40℃貯存3個月或在50℃貯存1個月以觀察它們的變色。結(jié)果示于表3中。
表3
-不變色±輕微變色+變色++變色加速因此，從表3所示的結(jié)果明顯看出，本發(fā)明的含HPCY的制劑質(zhì)量優(yōu)良，因為它們即使貯存很長的時期也幾乎不變色。
當(dāng)本發(fā)明已經(jīng)詳細地并且參照其具體的實施例進行描述之后，很明顯本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以不脫離本發(fā)明的精神和范圍進行各種改變和改進。
權(quán)利要求
1.一種口服制劑，含有S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸和賦形劑，其中賦形劑基本上只是淀粉。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中的淀粉選自于玉米淀粉、土豆淀粉、小麥淀粉和稻米淀粉。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中的淀粉的用量為0.01~8重量份，以S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸的重量為1份計。
4.權(quán)利要求1的制劑，還包括環(huán)糊精。
5.一種口服制劑，含有S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸和環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求5的制劑，其中的環(huán)糊精選自于α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精。
7.權(quán)利要求5的制劑，其中的環(huán)糊精用量為0.01~8重量份，以S-(3-羥丙基)-L-半胱氨酸的重量為1份計。
8.權(quán)利要求5的制劑，還包括淀粉作為賦形劑。
全文摘要
含有S－(3－羥丙基)－L－半胱氨酸和賦形劑的一種口服制劑,其中賦形劑基本上只是淀粉,以及含有S－(3－羥丙基)－L－半胱氨酸和環(huán)糊精的口服制劑。
文檔編號A61P11/10GK1254558SQ9812264
公開日2000年5月31日 申請日期1998年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月16日
發(fā)明者村田操, 齋藤幸弘, 神戶英芳, 山內(nèi)修二, 巖佐曜 申請人:愛詩愛詩制藥株式會社