專利名稱：99m tc－n,n'二胺乙基丙二胺六乙酸顯像劑及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬放射性藥物作為顯像劑應(yīng)用的領(lǐng)域，具體涉及一種99MTc-N，N′二胺乙基丙二胺六乙酸(以下簡稱99MTc-BPHA)作為腎功能顯像劑及應(yīng)用。
已有技術(shù)CN1087546A描述了一種腎小管分泌型腎功能顯像劑藥盒的制作方法。其成分為N，N′-乙撐-L-雙半胱氨酸(EC)、氯化亞錫、磷酸鹽、尿素、抗壞血酸等，用于配制99MTc-EC。目前臨床使用的腎小管分泌型藥物還有99MTc-MAG3。臨床應(yīng)用的腎小球濾過型99MTc藥物只有99MTc-DTPA。1998年在J labelled CPd Radiopharm 1998 41(2)97-104發(fā)表的文章報道了BPHA-4HCl的合成及結(jié)構(gòu)表征，并用99MTc標(biāo)記了BPHA。但未見有關(guān)99MTc-BPHA可作為腎功能顯像劑的報道。
本發(fā)明的目的在于提供一種效果很好，使用方便，肝、膽排泄很低的新型體內(nèi)腎功能顯像劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下BPHA是一種新的胺羧絡(luò)合劑，以BPHA-4HCl的形式獲得。當(dāng)PH值為4.5-9.5時，每毫升溶液含BPHA.4HCl 0.2-10.0mg，SuCl2.2H2O10-500μg，加入99MTcO4-淋洗液，標(biāo)記率大于90％，標(biāo)記率測定采用紙色譜法。紙為Whatman No.1，展開劑為丙酮，可測99MTcO4-的含量。99MTcO4-的Rf＝1.0，其它組分Rf＝0。當(dāng)展開劑改為生理鹽水時可測定膠體锝含量，膠體锝的Rf＝0，99MTcO4和99MTc-BPHA的Rf＝1.0。標(biāo)記后的溶液即可用于靜脈注射。
99MTc-BPHA標(biāo)記化合物在PH值為4.5-9.5條件下，可作為腎小球濾過型腎顯像劑應(yīng)用。中性PH＝7附近該標(biāo)記化合物，顯像效果最好，PH也與血液PH值相當(dāng)。
本發(fā)明的效果經(jīng)小鼠生物分布實驗表明，標(biāo)記物具有快速腎排泄性質(zhì)，肝的攝取量是相當(dāng)?shù)偷?，而肝中的攝取也并非是肝的排泄功能所致。腸道放射性濃集極少，說明99MTc-BPHA幾乎全部通過腎臟排泄。BPHA和DTPA同為胺羧絡(luò)合劑，也可作為雙功能連接劑將各種放射性金屬離子耦聯(lián)到生物大分子或生物分子片段上，由于BPHA含有更多的羧基，更有利于這些分子的耦聯(lián)及耦聯(lián)后的BPHA與金屬離子的絡(luò)合。
本發(fā)明有如下附圖

圖1為每克臟器放射性攝取隨時間的變化關(guān)系圖2為腸道放射性攝取隨時間的變化關(guān)系實施例BPHA.4HCl按文獻(xiàn)方法合成，并由質(zhì)譜，HNMR譜，元素分析進(jìn)行表征。99Mo/99MTc發(fā)生器和DTPA藥盒是中國原子能科學(xué)研究院生產(chǎn)的。放射性測量采用γ井形探頭。
5ml含10mgBPHA.4HCl、500μgSnCl2.2H2O的溶液，調(diào)pH＝7.0，加1mCi(3.7×107Baq)99MTcO4-淋洗液，5分鐘后無菌膜過濾，測定標(biāo)記率。色譜紙為Whatman No.1，，丙酮展開測定99MTcO4-(99MTcO4-的Rr值為0.9-1.0，其它組分的Rf值為0-0.3)。測得標(biāo)記率為95.7％。
20只昆明小鼠，每只注射0.10ml上述溶液，分為5組，分別在2，5，10，30和60分鐘斷頭處死，取出各臟器，稱重，測量放射性活度。腸道指大腸，小腸和所包含的食物及糞便。
取一只DTPA藥盒，注入內(nèi)含1mCi(3.7×107Bq)99MTcO4-的5ml生理鹽水，測得標(biāo)記率為97.6％。按照相同方法測60分鐘時的生物分布。與BPHA的標(biāo)記物的生物分布結(jié)果比較。
99MTc-BPHA的生物分布數(shù)據(jù)列于表1a和表1b。表1b中每克腎、血、肺、肝和脾的放射性攝取隨時間的變化關(guān)系示于圖1，更為清晰地顯示了各臟器的放射性濃度隨時間的變化。由圖可見放射性清除主要發(fā)生在前20分鐘。圖2給出了整個腸道包括大腸、小腸及所含食物和糞便的放射性攝取隨時間的變化關(guān)系。結(jié)果表明1小時后，整個腸道所含放射性小于注射劑量的1％，說明99MTc-BPHA是全部通過腎排泄的。
表1a 各臟器99MTc-BPHA放射性攝取占注射劑量的百分?jǐn)?shù)(％)<
<p>表1b 每克臟器99MTc-BPHA放射性攝取占注射劑量的百分?jǐn)?shù)(％g)
表2比較了99MTc-BPHA和99MTc-DTPA的生物分布。結(jié)果表明兩者相當(dāng)。血、肝、腎、脾四個臟器對99MTc-BPHA的攝取稍高，肺的攝取兩者相當(dāng)，99MTc-BPHA的腸道攝取更低一些，但99MTc-BPHA的尿排泄明顯高于99MTc-DTPA。
表299MTc-BPHA和99MTc-DTPA一小時時小鼠生物分布的比較
注a)表中數(shù)據(jù)為臟器放射性攝取占注射劑量的百分比由上述結(jié)果可見，作為腎功能顯像劑，99MTc-BPHA不亞于、甚至優(yōu)于99MTc-DTPA。
權(quán)利要求
1.99MTc-BPHA標(biāo)記化合物作為腎小球濾過型腎功能顯像劑的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所述的標(biāo)記化合物，其特征在于當(dāng)顯像藥液pH值為4.5-9.5時，顯像效果良好。
3.如權(quán)利要求2所述的標(biāo)記化合物，其特征在于當(dāng)顯像藥液pH值在7附近時，顯像效果最佳。
全文摘要
本發(fā)明屬于放射性藥物作為腎功能顯像劑應(yīng)用的領(lǐng)域,具體涉及一種
文檔編號A61K51/00GK1208656SQ9811747
公開日1999年2月24日 申請日期1998年9月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月4日
發(fā)明者劉國正, 劉飛, 王翌善, 繆增星, 方吉東 申請人:中國原子能科學(xué)研究院