專利名稱：抗－性傳播疾病制劑的用途和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物粘附劑聚合物制劑，其用來通過相對(duì)較小濃度的抗-STD劑提供延長的作用，其中所說的制劑包含至少一種交聯(lián)聚羧酸聚合物和一種抗-STD劑。
人免疫缺損病毒(HIV)很可能是獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)的病原體。持續(xù)進(jìn)行了許多連續(xù)的嘗試，以發(fā)現(xiàn)預(yù)防或治療HIV感染的機(jī)制與藥劑，但沒有取得太大的成功。
注意力已部分集中在預(yù)防由病毒引起的感染的措施。主要考慮異性人群的一種方法是性交前和在性交期間在陰道施用藥劑，施用該藥劑的目的是滅活所說的病毒并消除其傳染性。一個(gè)例子是利用基于表面活性劑或去垢劑的殺精子劑，例子是壬苯醇醚-9(″N-9″)，在性交前向陰道使用殺精子劑后，性交期間以所期望的濃度存在時(shí)，該藥劑已顯示出抗HIV和其它性傳播疾病(STD)活性。然而，對(duì)需要同時(shí)具有抗-STD和殺精子活性不是必需的。目前可用的N-9制劑包括用于在陰道中殺精子的膠凍和海綿體。然而，在可以有效降低淋病雙球菌和衣原體子宮頸感染速率的濃度下，實(shí)質(zhì)上增加了陰道和/或陰莖有征候的刺激作用。在一項(xiàng)對(duì)N-9避孕藥海綿體在預(yù)防高度開放女性的HIV性獲得上的功效的研究中，N-9在減少由HIV引起的感染中無效，且生殖器潰瘍和外陰炎以實(shí)質(zhì)上增加的頻率發(fā)生。
因此，使用保持抗-STD和感染病原體之間的接觸但不損害宿主或性伙伴組織的抗-STD的給藥系統(tǒng)是有益的。
N-9已顯示出在抑制幾種性傳播疾病上有效，所說的疾病包括的愛滋病、淋病、衣原體和毛滴蟲感染、梅毒和生殖器皰疹。參見，例如，Niruthisard，S.，等，Lancet，3391371(1992)。
向陰道施用市售的含5％N-9的避孕膠凍已顯示出在預(yù)防小鼠中單純皰疹病毒2型(HSV-2)感染的陰道傳播中有效Whaley，K.J.，等，J.Infect.Diseases，1681009，1010-11(1993)。葡聚糖和carageen型多糖已顯示出具有抗-HIV的潛力。參見，例如，Peatce-Praa，R.等，Bio.Reprod.，48431，432(1993)。888在Robinson，J.R.的歐洲專利申請(qǐng)90300327.5和90300340.8中描述了基于交聯(lián)聚羧酸聚合物的制劑使皮膚或粘膜(例如陰道組織)增加水分的功效。
本發(fā)明涉及一種以治療濃度但對(duì)宿主組織沒有實(shí)質(zhì)上的作用的方式施用抗-STD劑的方法和給藥制劑，它們通過增強(qiáng)抗-STD的活性，從而促進(jìn)以實(shí)質(zhì)上低的濃度施用抗-STD。本發(fā)明基于利用包含生物粘附劑交聯(lián)聚羧酸聚合物的制劑將抗STD劑局部施用到潛在暴露于感染因子的粘膜表面上，更典型地是宿主體腔(如陰道或直腸)中的粘膜表面上。在預(yù)防由STD病原體引起的宿主感染中可以找到用途。


圖1說明單獨(dú)的N-9和一種制劑體外殺病毒作用的比較，所說的制劑包含N-9和聚卡波非(F-Po/N9)，如在實(shí)施例1中進(jìn)一步詳細(xì)描述的。這一log圖清楚地顯示當(dāng)用所產(chǎn)生的合胞體的數(shù)量上的減小量度時(shí)，本發(fā)明對(duì)N-9的抗病毒作用的增強(qiáng)作用。如圖1所說明的，單獨(dú)的壬苯醇醚-9在1和0.1微克/毫升濃度時(shí)降低病毒感染36％和72％，所述的病毒感染是由以下實(shí)施例1所描述的HIV病毒懸液顯示出的感染。然而，當(dāng)病毒與替代的F-Po/N9接觸時(shí)，僅0.35和0.035微克/毫升的N-9濃度限制HIV病毒懸浮的病毒感染至23％和47％。在圖1中，N-9的數(shù)據(jù)點(diǎn)由方形表示，F(xiàn)-Po/N9的數(shù)據(jù)點(diǎn)由三角形表示。
本發(fā)明包括使用一種藥物制劑，其基于施用包含交聯(lián)聚羧酸聚合物和抗-STD劑，以送遞抗-STD(例如N-9)至粘膜表面，特別是至體腔中，由此提供足以抑制或預(yù)防由STD引起的感染，同時(shí)實(shí)質(zhì)上降低與抗-STD劑之制劑相關(guān)聯(lián)的局部組織刺激和副作用的抗-STD的局部濃度。
交聯(lián)聚羧酸聚合物與抗-STD劑結(jié)合起來使用給出超過抗-STD劑單獨(dú)使用的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。這樣的聚合物通過與宿主體腔組織和感染組織或細(xì)胞保持接觸內(nèi)加強(qiáng)抗-STD的抗-STD作用，并且由此延長抗-感染因子組分和感染因子之間的相互作用更長的時(shí)間。結(jié)果，較低濃度的STD組分可以用來獲得抗-感染因子活性。在這樣一種較低的濃度下，由抗-STD劑引起的副作用和上皮細(xì)胞刺激的程度和數(shù)量實(shí)質(zhì)上被降低。生物粘附性聚合系統(tǒng)具有這樣一種優(yōu)點(diǎn)，其被保持在體腔(如陰道)中相對(duì)較長的一段時(shí)間，即長達(dá)48-72小時(shí)或更長，而大多數(shù)給藥系統(tǒng)在不到4小時(shí)就脫離陰道壁。聚合物夾持抗-感染因子劑，并且在一段時(shí)間內(nèi)緩慢地釋放它。所說的給藥系統(tǒng)使得可以與由性交引入的或者性交前在陰道或陰莖分泌物中存在的任何精子和/或感染因子直接接觸。所說的給藥系統(tǒng)可以送遞足夠量的抗-感染劑有效降低感染的機(jī)會(huì)，伴隨著對(duì)生殖組織的刺激副作用的較低頻率。
對(duì)體腔粘膜表面或其它上皮組織刺激的減小支持更可靠地使用引起更有效的預(yù)防STD和/或妊娠的所說的藥劑。不同于大多數(shù)基于潤滑劑的產(chǎn)品，本發(fā)明的基礎(chǔ)制劑是增加水分劑，其進(jìn)一步增加安慰。同時(shí)，較低濃度的有效的使用使得可以降低每劑所使用的N-9的量。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其組合物可以相對(duì)容易地制造。目前，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其組合物可以容易地施用而不需要任何海綿或其它裝置(它們必須實(shí)際地插入和留在原地，在后來一段時(shí)間從活性部位撤走)。需要較小量的制劑促進(jìn)更純凈地施用，具有較小的滲漏機(jī)會(huì)和增加的適當(dāng)應(yīng)用的適應(yīng)性。本發(fā)明的另一個(gè)益處是它使得用戶可以僅在性交前幾分鐘多一點(diǎn)的時(shí)間使用所說的產(chǎn)品，而不明顯損失所說制劑的功效，進(jìn)一步提高了增加的適應(yīng)性。
用于給藥制劑的聚合物是交聯(lián)聚羧酸聚合物，其中組成聚合物的至少8％的單體含有至少一個(gè)羧基官能團(tuán)。交聯(lián)劑應(yīng)該以這樣的量存在，其提供足夠的生物粘附性，使得系統(tǒng)可以保持粘附在靶上皮表面24到48小時(shí)的一段優(yōu)選的時(shí)間?？梢酝ㄟ^試驗(yàn)穹隆樣品的抗-STD劑濃度或由持續(xù)存在聚合物引起的pH降低或者通過試驗(yàn)這兩者，來臨床測定各種時(shí)間期限內(nèi)的這些結(jié)果。
當(dāng)交聯(lián)劑以聚合物重量約0.1到6.0％，優(yōu)選地是以聚合物重量的約1.0到2.0％存在時(shí)(只要形成合適水平的生物粘附性)，通常達(dá)到這種生物粘附性水平。也可以使用用于測定粘附強(qiáng)度的市售的表面張力計(jì)測定生物粘附性。合適的交聯(lián)劑包括二乙烯乙二醇(divinyl glycol)、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羥基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和類似的藥劑。
本發(fā)明的基本的給藥系統(tǒng)制劑-交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑，抗-STD劑加入其中-在Robinson的美國專利4,615,697(此后稱作‘“697號(hào)專利”，本文一并參考)中有描述。這里使用的一種優(yōu)選的聚合物是聚卡波非，U.S.P.，其可以從B.F.Goodrich Specialty Polymers of Cleveland，OH購得，商品名為NOVEON-AA1。美國藥典1995版(United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Maryland，p1240-41)指出聚卡波非是一種與二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
’697號(hào)專利論及了可以用于本發(fā)明的其它有用的生物粘附劑聚合物。例如，這些聚合物包括與例如3，4-二羥基-1，5-己二烯醇交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，和與例如二乙烯苯交聯(lián)的聚甲基丙烯酸。
這些聚合物不能以它們的鹽形式使用，因?yàn)檫@將降低它們的生物粘附性能力?？梢酝ㄟ^利用引發(fā)劑(如苯甲?；^氧化物、偶氮二異丁腈等)的常規(guī)自由基聚合反應(yīng)制備這樣的生物粘附劑聚合物?！?97號(hào)專利提供了有用的生物粘附性物質(zhì)的例證性制備方法。
另外，在’697號(hào)專利中所教導(dǎo)的添加劑可以與制劑中的交聯(lián)聚合物混合，以給出給藥系統(tǒng)最大功效或患者最大的舒適感。這樣的添加劑包括，例如，潤滑劑、塑化劑、防腐劑、凝膠形成劑、粘結(jié)劑、載體、著色劑、味道和/或氣味控制劑、濕潤劑、粘度控制劑和類似的藥劑，優(yōu)選地是對(duì)給藥制劑的抗-STD和/或殺精子活性沒有任何實(shí)質(zhì)上的有害作用。
可以由N-9治療的STD包括但不限于愛滋病、淋病、衣原體和毛滴蟲感染、梅毒和生殖皰疹。其它抗-STD劑包括，例如，其它去垢劑/表面活性劑(如辛苯昔醇-9、氯己定和苯甲烴銨氯化物，一般來說它們對(duì)STD也有效)；抗-代謝物(如AZT)或競爭性結(jié)合抑制劑(如葡聚糖)，所有這些一般對(duì)病毒性STD(如HIV和生殖皰疹)最有效。
將抗-STD混合進(jìn)制劑，可逆地與聚合物相締合。使用時(shí)，抗-STD在一段時(shí)間內(nèi)緩慢地滲出制劑，這取決于制劑組分的比例與濃度。合適的特定STD的濃度可以通過在類似于以下實(shí)施例2中描述的那些試驗(yàn)中試驗(yàn)并比較各種濃度的抗-STD抗特定STD的結(jié)果來確定。
50kg F-Po/N9例證性制劑如下
組分用量(Kg)壬苯醇醚-9 1.750羥苯甲酯 0.090山梨酸 0.040卡波姆934P 0.250聚卡波非 0.500甘油 5.000礦物油 2.500氫化棕櫚油甘油酯 0.500氫氧化鈉 0.0125純凈水 39.3575羥苯甲酯和山梨酸是防腐劑，它們可以由任何其它批準(zhǔn)的防腐劑替代，所說的防腐劑如苯甲酸或丙酸。
卡波姆934P是凝膠形成劑(former)，其可以由其它凝膠形成劑替代，包括但不限于卡波姆974、卡波姆980、甲基纖維素或丙基纖維素。
甘油是潤濕劑；可替的潤濕劑包括，例如，丙二醇或一縮二丙二醇。
礦物油和氫化棕櫚油甘油酯是潤滑劑；可替的潤滑劑包括，例如，任何礦物油或植物油，如canola油、棕櫚油或輕質(zhì)礦物油。
氫氧化鈉簡單地只是用于控制pH水平的一種強(qiáng)堿；可以由其它用于這一目的堿替代。
一般的制備方法包括水合聚合物，分別混合水溶性組分(″聚合物相″)與油溶性組分(″油相″)，加熱并混合兩個(gè)相，使混合物均勻化。在這一例子中的所有組分都是熟知的，并且易于從工業(yè)上已知的供給商獲得。
作為例子，聚合物相由以下方法制備將山梨酸和羥苯甲酯溶解在純凈水(有約3％過量，用于蒸發(fā)損失)，最好是在75-78℃下進(jìn)行溶解。將溶液冷卻(一般地是冷卻至室溫)，并加入聚卡波非與卡波姆934P。通過混合幾個(gè)小時(shí)使聚合物水合，一般是約2-3小時(shí)直到獲得均勻，平滑，無結(jié)塊的類凝膠聚合物。當(dāng)聚合物完全水合時(shí)，加入壬苯醇醚-9，并且混合，直到獲得均勻的制劑。
油相一般由以下方法制備使氫化棕櫚油甘油酯，甘油和礦物油一起熔化。將混合物冷卻至約60℃，同時(shí)將聚合物相溫?zé)嶂链蠹s相同的溫度。
然后將油相加入到聚合物相，使兩相充分混合，產(chǎn)生均勻的奶油狀白色產(chǎn)物。與氫氧化鈉混合以產(chǎn)生約2.5-4.5，一般約4的pH值。當(dāng)混合物冷卻時(shí)，它是脫氣的。所形成的產(chǎn)物是無菌的，這是由于制劑的性質(zhì)和pH值以及防腐劑的存在。
本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，所說的制劑組成可以變化，以控制特定濃度的抗-STD劑的有效性。例如，可以調(diào)整生物粘附劑聚合物的濃度，以提供更大或更小的生物粘附作用?？梢酝ㄟ^改變pH或通過改變聚合物或凝膠形成劑的濃度來改變凝膠的粘度?？梢愿淖冇蛯?duì)水的相對(duì)濃度，以便調(diào)節(jié)抗-STD從給藥系統(tǒng)釋放的速率。也可以改變pH值，以便影響制劑的釋放速率或生物粘附性。
可以用本領(lǐng)域已知的多種方式(例如，投入、灌注、施用栓劑或人工置入)將給藥系統(tǒng)施用到體腔(如陰道或直腸)中。給藥的一種優(yōu)選的方法是利用在美國設(shè)計(jì)(design)專利D345,211(其公開的內(nèi)容本文一并參考)中描述的裝置。這一裝置是空的橢圓性容器，具有一個(gè)可以打開的端和含有大多數(shù)待施用的組合物并能夠壓縮的另一端。這樣的裝置使得可以預(yù)先測定相對(duì)容易使用的密封容器中待施用的聚合物和藥物的量。該容器也將藥物和聚合物保持在無菌環(huán)境中直到使用。在使用時(shí)，將容器打開，由宿主或他/她的性伙伴將打開的一端插入到體腔中，擠壓另一端將容器的內(nèi)含物逐入體腔。因此，F(xiàn)-Po/N9優(yōu)選地以試劑盒提供，該試劑盒包括至少一個(gè)單劑給藥裝置。該試劑盒可以包括單劑或多劑制劑。
在一種優(yōu)選的制劑中，利用從B.F.Goodrich Specialty Polymers購得的聚卡波非，U.S.P.制備F-Po/N9，前者為在約1％凝膠制劑中的聚合物，所說的凝膠制劑用例如氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至約2.5-4.5，產(chǎn)生約40,000-90,000cps的粘度?？?STD劑是N-9，優(yōu)選地以整個(gè)組合物重量的約2-5％(最佳以約3.5％)的量加入。這樣的組合物的劑量優(yōu)選地是約1-約2.5克，最優(yōu)選地是約1.5克制劑總重量，其是與N-9的濃度結(jié)合起來計(jì)算的，以給出優(yōu)選地每劑約50-55毫克，最優(yōu)選地每劑約52.5毫克N-9。理想地是，接受者(subject)應(yīng)當(dāng)在每次進(jìn)行性交之前使用一劑，基本上以合適的頻率加強(qiáng)忠實(shí)地使用所說的制劑。所利用的敷藥器優(yōu)選地是一次性的，并且提供施用的精確的量，例如在美國設(shè)計(jì)專利D345,211和美國設(shè)計(jì)專利申請(qǐng)29/019,916中所描述的敷藥器，其給出所需制劑劑量施用的至少約±5％的準(zhǔn)確度。
本文以上描和討論的例子旨在說明本發(fā)明但不用來限制本發(fā)明?？梢赃M(jìn)行許多變化和修飾，而不背離本發(fā)明新概念的真實(shí)精神與范圍。實(shí)施例1-- N-9，聚卡波非制劑和聚卡波非與N-9制劑對(duì)HIV LAV1 BRU克隆病毒懸液作用的比較試驗(yàn)壬苯醇醚-9，2％聚卡波非制劑(F-Po)和具有約3.5％ N-9和約1％聚卡波非(F-Po/N)的制劑對(duì)由HTV LAV1 BRU逆轉(zhuǎn)錄病毒克隆引起的HTQLacZ細(xì)胞感染的活性。除了用約2％聚卡波非制備F-Po，無N-9和約1％濃度的卡波姆934P而非0.5％，并額外添加水(2％)外，按照以上所討論的方法制備該制劑。
一種病毒空白用作對(duì)照，并將AZT用作陽性對(duì)照。以特定濃度的含水懸液形式制備各制劑。將500微升病毒懸液等分樣分別與50微升各試驗(yàn)溶液混合。30分鐘后，在也包含DEAE葡聚糖的孔中直接在HT4LacZ細(xì)胞上試驗(yàn)各種這樣的混合物55微升。在培養(yǎng)期間，病毒供給HT4LacZ細(xì)胞中沒有的tat基因，導(dǎo)致LacZ基因反式激活，編碼β-半乳糖苷酶，這由組織化學(xué)著色說明。在72小時(shí)培養(yǎng)后，通過添加介體10分鐘停止感染。在兩次PBS洗滌后，添加著色劑九十分鐘。在合胞體(巨大的多核細(xì)胞，當(dāng)用HIV感染時(shí)由許多細(xì)胞融合在一起形成的)大量形成時(shí)，用水替代著色劑。用一臺(tái)光學(xué)顯微鏡進(jìn)行觀察，得到以下表1的結(jié)果
表1.F-PO/N9，F(xiàn)-PO和N-9的抗-HIV活性
在表1中，百分降低相應(yīng)于由參照病毒100％感染，對(duì)給定制劑的100％降低相應(yīng)于在孔中完全缺乏合胞體。雖然陽性對(duì)照AZT顯示對(duì)病毒100％的有效性(產(chǎn)生0個(gè)合胞體)，但病毒參照平均每孔產(chǎn)生16個(gè)合胞體。當(dāng)由產(chǎn)生的合胞體降低測量時(shí)，單獨(dú)的N-9分別在0.1和1微克/毫升終濃度時(shí)，提供對(duì)感染的28％和64％的有效性，相反，F(xiàn)-Po/N9僅在0.35和0.035微克/毫升的N-9終濃度時(shí)，就分別產(chǎn)生對(duì)感染的77％和53％的有效性。F-Po，在聚卡波非終濃度200微克/毫升時(shí)產(chǎn)生感染速率25％的降低。顯然，在聚卡波非與N-9的制劑中的N-9比單獨(dú)的N-9顯示出實(shí)質(zhì)上更大的濃度-有效性，如圖1所說明的。實(shí)施例2-- F-Po/N9和F-Po的抗-HIV活性比較比較與以上實(shí)施例1相同的制劑F-Po/N9和F-Po的抗-HIV作用。這一研究采用MT2細(xì)胞p24核心蛋白增加(在使用ELISA的細(xì)胞培養(yǎng)液中)作為病毒復(fù)制的指示。
為了評(píng)價(jià)F-Po/N9對(duì)HIV復(fù)制的影響，將暴露于病毒的MT2細(xì)胞培養(yǎng)液樣品系列稀釋，并試驗(yàn)p24抗原的增加。將每一病毒稀釋液的吸收值作圖，并計(jì)算50％終點(diǎn)(endpoint)。在這一研究中，50％終點(diǎn)是在450nm波長下給出1.000吸收值的病毒的稀釋度。
將病毒的接種物(利用由細(xì)胞系CEM和CEMCBL1的共培養(yǎng)產(chǎn)生的HIV-IIIB)在室溫與相等體積的制劑混合1分鐘。然后，將混合物加入到800微升等滲乙酸鹽緩沖液(在1∶10稀釋)中。接著將100微升這樣的混合物添加到在一小的組織培養(yǎng)瓶中的2×106個(gè)細(xì)胞上。如果濃度太高，則在接種細(xì)胞之前稀釋混合物，以便將與細(xì)胞接觸的產(chǎn)物的終濃度降低至低于1微克/毫升。作為對(duì)照，將病毒與緩沖液混合，保持1分鐘，并進(jìn)行類似的稀釋。在于37℃溫育1小時(shí)使病毒吸附到細(xì)胞上并發(fā)生感染后，將新鮮的組織培養(yǎng)培養(yǎng)基加入到瓶中，使體積達(dá)到11毫升。輕輕攪拌內(nèi)含物，移走1毫升細(xì)胞培養(yǎng)物，并使用微滴試驗(yàn)滴定傳染性病毒，然后貯存在-20℃直到試驗(yàn)p24抗原。于37℃下溫育瓶多達(dá)14天，在此期間，移走1毫升細(xì)胞培養(yǎng)液，滴定并貯存，供p24試驗(yàn)。
通過間接ELISA試驗(yàn)所有樣品為p24抗原，以測定病毒復(fù)制隨時(shí)間的變化。滅活的病毒顯示恒定的p24抗原水平，說明沒有復(fù)制發(fā)生。
在從2.0毫克/毫升-0.0002毫克/毫升范圍的聚卡波非濃度下，F(xiàn)-Po降低HIV復(fù)制約三分之一。在100毫克/毫升(3.5毫克/毫升N-9)濃度下，F(xiàn)-Po/N9幾乎完全滅活HIV復(fù)制，在0.10-10毫克/毫升(0.0035-0.35毫克/毫升N-9)濃度下，其降低HIV復(fù)制約三分之一，在0.01毫克/毫升(0.00035毫克/毫升N-9)濃度下其降低20％以下。實(shí)施例3- 具有N-9的聚卡波非制劑的刺激作用和方便臨床試驗(yàn)將如上所配制(每次使用約52.5毫克)的F-Po/N9與Today海綿體(一種市售的避孕海綿產(chǎn)品，每次使用1克壬苯醇醚-9)以及Conceptrol(一種包含每次使用100毫克壬苯醇醚-9的市售的陰道避孕藥凝膠產(chǎn)品)比較。在這一研究中，31個(gè)女性接受者的每一個(gè)一天施用一次，對(duì)各產(chǎn)品連續(xù)7天，在產(chǎn)品之間有21天的“洗除”期。各次使用海綿產(chǎn)品時(shí)保持在原處24小時(shí)。
在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)采取血液樣品，以測量N-9的血清濃度。對(duì)任何接受者，沒有產(chǎn)品產(chǎn)生任何明顯的血清濃度。也由研究人員檢測任何陰道或子宮頸刺激的存在和程度，包括發(fā)紅、瘀點(diǎn)、腐敗、感染、斑點(diǎn)、嵌鑲體、粘膜白斑、非染色的鱗狀上皮、柱狀上皮以及白色上皮。與用F-Po/N9相比，用Conceptrol觀察到明顯更高的平均刺激發(fā)生率，與用F-Po/N9相比，用Today海綿體觀察到明顯更強(qiáng)的刺激作用。
在一個(gè)不同的研究中，有關(guān)相對(duì)刺激和不適，向在不同時(shí)間使用F-Po/N9和Today海綿體的18個(gè)女性的接受者征求了接受者意見。也向18個(gè)接受者詢問了一種產(chǎn)品超過另一種產(chǎn)品的所有優(yōu)勢(shì)。每日使用各產(chǎn)品，一共10天。F-Po/N9具有約52.5毫克N-9的單位劑量。而Today海綿體產(chǎn)品含有1克N-9的單位劑量。F-Po/N9超過海綿體產(chǎn)物，一般是接受者所優(yōu)先選擇的。
為了說明本發(fā)明的抗-STD劑體內(nèi)有效性，以鑒定和濃縮特定抗-STD和特定STD，可以進(jìn)行臨床研究，例如以類似于Kreiss，J.，等，J.A.M.A.，268(4)477-82(1992)和Niruthisard，S.，等，Lancet，3391371-75(1992)中進(jìn)行和描述的方式進(jìn)行。在每個(gè)這樣的研究中，原來未感染的接受者使用壬苯醇醚-9的一種形式和制劑或者另一種一段時(shí)間，在此期間和在此之后，仔細(xì)監(jiān)測它們的使用的適用性和對(duì)各種STD的適用性。這些報(bào)道的研究所公開的內(nèi)容本文一并參考。改變這些研究以便利用特定的參數(shù)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
例如，在徹底初篩未感染個(gè)體后，如上所述或以其它方式配制的F-Po/N9可以每日與空白對(duì)照平行施用給試驗(yàn)人群。悉心的監(jiān)測和試驗(yàn)將揭示特定STD的相對(duì)感染率，由此揭示特定F-Po/N9制劑的有效性。
N-9是已顯示出是中和HIV和包含HIV的淋巴細(xì)胞的一種物質(zhì)。然而，它通常以如此大的濃度使用-通常每次使用100-400毫克，并且多達(dá)每次使用1克-使得產(chǎn)生很大程度與數(shù)量的副作用，常常包括宿主細(xì)胞的細(xì)胞裂解。這樣的傷害可以導(dǎo)致對(duì)感染的增加的易感性，抵消全部或至少部分N-9的抗-感染因子活性。本發(fā)明使得可以，例如，利用在采用聚卡波非為聚合物的制劑中包含僅約52.5g壬苯醇醚-9的產(chǎn)品，而不損害由N-9提供的抗HIV和其它STD引起的感染的保護(hù)作用，或者殺精子制劑的有效性。此外聚合物本身也顯示抗-HIV活性。這可以基于聚陰離子抑制HIV粘附到敏感細(xì)胞上所表現(xiàn)的能力(或許是由靜電篩選)。這樣，明顯地是，本發(fā)明提供了一種增強(qiáng)N-9抗-HIV活性的制劑。
本說明書中提及的所有出版物與專利申請(qǐng)以本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平為基礎(chǔ)陳述。所有出版物與專利申請(qǐng)以與單個(gè)出版物或?qū)＠暾?qǐng)本文具體和單獨(dú)指出一并參考一樣的程度本文一并參考。
雖然已充分描述了本發(fā)明，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，可以對(duì)其進(jìn)行許多改變和修改，而不背離所附權(quán)利要求的精神或范圍。
權(quán)利要求
1.一種將抗-STD劑施用到接受者中的方法，該方法包括以足以顯示抗-STD活性而不明顯地引起對(duì)局部上皮細(xì)胞的刺激的量，將生物粘附劑交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑與抗-STD劑一起插入到體腔中。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的聚合物是聚卡波非。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的制劑包含至少一種佐劑。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的抗-STD劑是抗-HIV劑。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的接受者是女性。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所說的體腔是陰道。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中所說的抗-STD劑是抗-HIV劑。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說的抗-STD劑是壬苯醇醚-9。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所說的聚合物是聚卡波非。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中將約52.5毫克的N-9插入到陰道中。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中所說的制劑包含至少一佐劑。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中所說的制劑是類似凝膠的產(chǎn)品，其由或以單或多劑一次性敷藥器提供。
13.一種給藥組合物，該組合物包含生物粘附劑交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑與一定量的抗-STD劑，所說的一定量是在施用到體腔中時(shí)足以顯示抗-STD活性而不明顯地引起對(duì)局部上皮細(xì)胞的刺激的量。
14.按照權(quán)利要求13的組合物，其中所說的聚合物是聚卡波非。
15.按照權(quán)利要求13的組合物，其中所說的組合物還包含至少一種佐劑。
16.按照權(quán)利要求13的組合物，其中所說的抗-STD劑是抗-HIV劑。
17.按照權(quán)利要求16的組合物，其中所說的抗-STD劑是N-9。
18.按照權(quán)利要求17的組合物，其中所說的聚合物是聚卡波非。
19.按照權(quán)利要求18的組合物，其中所說的體腔是陰道。
20.按照權(quán)利要求19的組合物，其中單劑所說的組合物含有約52.5毫克N-9，其由或以單或多劑一次性敷藥器提供。
21.一種抗-STD生物粘附性組合物，該組合物包含交聯(lián)的聚羧酸聚合物制劑。
22.一種生物粘附性給藥組合物，該組合物包含交聯(lián)的聚羧酸聚合物和壬苯醇醚-9制劑。
23.一種將抗-STD劑施用到女性接受者中的方法，該方法包括將生物粘附劑交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑與抗-STD劑一起插入到陰道中，其中所說的制劑以足以顯示抗-STD活性至少約24小時(shí)而不明顯地引起對(duì)局部上皮細(xì)胞的刺激的速率釋放抗-STD劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種組合物和組合物的用途,所說的組合物包含生物粘附劑交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑,所說的制劑使得可以使用相對(duì)較低量的預(yù)防由STD引起的感染的抗－STD劑,如N－9,而不引起對(duì)生殖組織的刺激,這種刺激作用常常伴隨著抗－STD劑的較高劑量。與目前市售的包含N－9的敷劑相比,所說的生物粘附劑聚合物保持抗－STD劑與感染因子之間更緊密的接觸和更長的時(shí)間,使得較低的濃度能夠作用于感染因子更長的時(shí)間。這樣的給藥方式使得可以安全并無刺激地降低由STD引起的感染(包括HIV)的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1246338SQ9811746
公開日2000年3月8日 申請(qǐng)日期1998年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月2日
發(fā)明者威廉姆·J·波羅納 申請(qǐng)人:威廉姆·J·波羅納