專利名稱：聚羧酸聚合物在治療陰道感染上的用途的制作方法
細(xì)菌性陰道病是傳染性陰道炎的最常見形式，占有癥狀的病例的45％，估計(jì)存在于15％的有性生活的婦女中。參見Breen，J.，ed.，TheGynecologist and the Older Patient.pp.304-305(1988)。細(xì)菌性陰道病(也稱為非特異性陰道炎)是一種多微生物陰道感染，被認(rèn)為是由陰道中厭氧有機(jī)體的數(shù)量增加伴隨乳酸桿菌的數(shù)量減少引起的。在陰道中，乳酸桿菌的數(shù)量減少有雙重影響，即，(i)降低對(duì)營(yíng)養(yǎng)物的競(jìng)爭(zhēng)力和(ii)降低乳酸的存在量，由此允許陰道中的生長(zhǎng)通常被乳酸桿菌抑制的機(jī)會(huì)病原體增殖。與細(xì)菌性陰道病相聯(lián)系的主要病原體被認(rèn)為是陰道加德納氏菌和動(dòng)彎桿菌屬的種。然而，其它許多病原性厭氧菌也被認(rèn)為牽涉到陰道病的病原學(xué)。參見Kaufman等，Benign Diseases of the Vulva and Vasina，3rd ed.，pp.401-418(1989)。這樣，細(xì)菌性陰道病被認(rèn)為是一種需要廣譜治療的廣譜感染。
臨床上，細(xì)菌性陰道病本身以具有極少的刺激性癥狀和沒有炎癥性反應(yīng)的表面陰道感染出現(xiàn)。一些值得注意的癥狀包括不愉快的氣味，大于約5.0的提高的陰道pH值，稀的均勻排出物，存在加德納氏菌屬線索細(xì)胞和高的琥珀酸鹽/乳酸鹽比例(≥0.4)。參見，例如，Livengood等，＂BacterialVaginosisDiagnostic and Pathogenic findings during Topical ClindamycinTherapy，＂Am.J.Obstet.Gvnecol..vol.163，No.2，p.515(Aug.1990)。
人們相信，在陰道中的有機(jī)酸組分主要是從乳酸(pK＝3.86)變化成琥珀酸(pKa1＝4.21，pKa2＝5.64)，這是由于產(chǎn)生乳酸的乳酸桿菌減少以及產(chǎn)生琥珀酸的動(dòng)彎桿菌屬細(xì)菌增加。在酸組成上的這一變化傾向于提高陰道的pH值。不清楚酸性的變化是否是感染的原因或結(jié)果。然而，已知某些厭氧菌在比陰道中通常存在的pH更高的pH下生長(zhǎng)更好。這樣，人們相信，降低陰道pH值是一種有效的抗感染手段。
此外，已知在較高的pH下陰道中產(chǎn)生的胺的氣味增加，這是因?yàn)樵趬A性條件下存在質(zhì)子化的易揮發(fā)胺。另外，高的pH值水平被認(rèn)為使得存在于細(xì)菌性陰道病感染中的厭氧菌可以生長(zhǎng)并產(chǎn)生胺。
一般地，當(dāng)前治療陰道細(xì)菌感染(包括陰道病)的方法包括經(jīng)局部施用或口頭服用來(lái)使用各種廣譜抗生素，特別是滅滴靈。然而，抗生素是不受歡迎的，因?yàn)樗鼈冊(cè)陉幍乐锌梢詺⒑捵V正常細(xì)菌區(qū)系，包括有益的乳酸桿菌。這可以造成第二并發(fā)癥，由于乳酸桿菌在陰道中保持各種機(jī)會(huì)病原體，如酵母(白假絲酵母和光滑球擬酵母)以及一些厭氧菌(或許包括動(dòng)彎桿菌屬)處于抑制狀態(tài)。
在所說的治療后可能需要進(jìn)一步的治療，例如攝取培養(yǎng)的奶制品以便在身體中代替乳酸桿菌以及用抗真菌劑治療。此外，因?yàn)槿狈θ樗釛U菌，厭氧菌水平的提高可以使當(dāng)時(shí)的感染更加復(fù)雜化。
另外，如果口服抗生素，可能會(huì)殺死身體中的其它有益細(xì)菌，例如在胃湯道中的大腸桿菌，這可以導(dǎo)致滅滴靈的一種常見的副作用，即胃腸紊亂(例如diahorrea)，并且更加不安或者更糟。
此外，采用抗生素治療較輕的感染(例如陰道病)，特別是在全身性施用時(shí)，是不合乎需要的，因?yàn)檫@樣的治療可以使其它更多的病原菌產(chǎn)生對(duì)抗生素的抗性，當(dāng)確實(shí)需要抗生素治療嚴(yán)重的細(xì)菌感染時(shí)，抗生素就不再有效。
含有過氧化氫的灌洗法對(duì)治療細(xì)菌性陰道病曾顯示出某種程度有效性。參見Kaufman，415頁(yè)。然而，已采用過醋灌洗法但沒有大的成功。
局部施用含有磺胺藥的乳膏也用作治療細(xì)菌性陰道病的一種手段。藥物的酸性被認(rèn)為在治療陰道病中限制了它們的有效性。參見例如，OlderPatient 305頁(yè)。此外，磺胺藥的較大的毒性使得它們用于治療這樣的不威脅生命(盡管是討厭的)細(xì)菌性疾病不太合適。局部施用壬苯醇醚-9(一種殺精子劑)在預(yù)防細(xì)菌性陰道病傳播中也已經(jīng)顯示出有限的功效。參見Barbone等，＂A Follow-up Study of Methods of Contraception，Sexual Activityand Rates of Trichomoniasis，Candidiasis and Bacterial Vaginosis，＂Am.J.Obstet.Gvnecol.，Vol.163，No.2，p.510(Aug.1990)。
在一個(gè)研究中，患有細(xì)菌性陰道病的婦女用酸性凝膠局部治療。Andersch等＂Treatment of Bacterial Vaginosis with an Acid CreamAComparison between the Effect of Lactate-Gel and Metronidazole＂，GvnecolObstet Invest 2119-25(1986)。在由氣味、pH值以及細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定診斷為細(xì)菌性陰道病后，用乳酸鹽-凝膠(緩沖至pH 3.5)每日局部處理或者用500mg滅滴靈每天口頭給藥兩次(500×2)來(lái)治療研究中的婦女。
比較了兩種治療方案抗細(xì)菌性陰道病的功效，發(fā)現(xiàn)是類似的。然而，發(fā)現(xiàn)凝膠僅對(duì)厭氧菌(不是.Gardneralla也非有益的乳酸桿菌)的數(shù)量有作用。此外，在使用凝膠的婦女中沒有副作用(如在30％的采用滅滴靈的婦女中所報(bào)告的惡心)發(fā)生。
雖然以上所描述的研究表明引起陰道pH值降低藥劑可以在陰道病的治療中有益，但這些以上提及局部用藥和灌洗的問題是陰道有30-90分鐘的清除時(shí)間，由此在那一段時(shí)間段內(nèi)，所有的陰道內(nèi)含物都將被從中逐出。這樣，局部治療和灌洗組分將被迅速?gòu)年幍乐鸪觯龟幍酪资茉佻F(xiàn)的感染性生長(zhǎng)的攻擊。保持在原位90分鐘以上的局部使用將是十分有益的。
此外，本發(fā)明代表人委任進(jìn)行了一項(xiàng)研究，其中，與KY JELLY的使用相比，絕經(jīng)后的婦女的陰道pH值由使用REPLENS一段延長(zhǎng)的時(shí)間所降低，所說的REPLENS是按照本申請(qǐng)的母體申請(qǐng)(美國(guó)申請(qǐng)07/732,738)制造和使用的。參見Zinny，M.and Lee，S.，＂Double-Blind Study of theComparative Effects of Two Gels on Vaginal pH in絕經(jīng)后的Women＂，Today′s Therapeutic Trends 8(4)65-72，1991。然而，這一研究有關(guān)絕經(jīng)后的婦女，由于雌激素缺損，她們具有低水平的糖原，由此具有低水平的乳酸桿菌和較高的陰道pH值。(參見Kaufman，p.420)。與絕經(jīng)前的婦女相比，存在于絕經(jīng)后的婦女中的不同陰道區(qū)系常常代表在絕經(jīng)后的婦女中治療陰道疾病的不同的困難。
將在陰道中保持90分鐘以上的藥劑包括生物粘附劑，例如，作為治療劑載體在美國(guó)專利4,615,697中公開的那些交聯(lián)聚羧酸的聚合物。雖然這樣的生物粘附劑在本領(lǐng)域中已知是傳送藥物，但人們不知道它們是pH緩沖液。聚合物的生物粘附性作用在這些聚合物用于保持聚合物在陰道內(nèi)層原地的應(yīng)用中是有用的。這導(dǎo)致酸性pH值在陰道中維持較長(zhǎng)的時(shí)間，最終可以導(dǎo)致陰道病病因中所牽涉的微生物數(shù)量的降低。聚合物的生物粘附性性質(zhì)阻止它被迅速?gòu)年幍狼宄@種現(xiàn)象是局部施用其它藥劑所出現(xiàn)的。這樣，本發(fā)明提供了這些生物粘附劑聚合物在保持陰道pH值較長(zhǎng)時(shí)間(其降低引起陰道病的有害微生物的數(shù)量，減少引起陰道病的有害微生物的數(shù)量，并且阻止伴隨陰道病的不愉快的氣味，而無(wú)須借助抗生素)上的新的用途。
本發(fā)明提供了用于在陰道中誘導(dǎo)和保持酸性pH值以控制引起陰道病和陰道氣味的微生物生長(zhǎng)的組合物和方法，按照所說的方法，將陰道細(xì)胞內(nèi)層與一種含水緩沖組合物接觸，所說的組合物含有水、有效pH緩沖量的可由水膨脹但不可由水溶解的交聯(lián)生物粘附劑聚羧酸聚合物和優(yōu)選地增稠/潤(rùn)滑量的增稠劑。pH緩沖聚合物是可由水膨脹但不可由水溶解的交聯(lián)羧基-功能性聚合物。聚合物用來(lái)接觸哺乳動(dòng)物(優(yōu)選地是人)陰道的細(xì)胞內(nèi)層。
所說的pH緩沖聚合物優(yōu)選地含有多個(gè)單體和交聯(lián)劑，所說的單體中的至少約80％，優(yōu)選地至少約90％含有至少一個(gè)羧基官能團(tuán)[-COOH]，所說的交聯(lián)劑以使得聚合物可由水膨脹但不可由水溶解的量存在。所說的增稠劑是可由水分散的，并且優(yōu)選地是水溶性的非離子或陰離子聚合物。
如上所述，pH緩沖聚合物是不可由水溶解的，這意味著其不到百分之一溶解在水中；其是可由水膨脹的，這意味著它一般可以吸收其重量約40至約100倍的水。本發(fā)明的聚合物可以與這樣一些可由水膨脹的聚合物對(duì)比，后者可過度吸收相當(dāng)其重量100倍以上的水，它們不包括在本發(fā)明中。
實(shí)踐上，優(yōu)選的是干pH緩沖聚合物是穿過400號(hào)篩(美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩系列)大小的。在使用中，緩沖顆粒分散在生理上可耐受的稀釋劑(特別是含水稀釋劑中)也是優(yōu)選的。稀釋劑溶液也可以含有其它施用到陰道內(nèi)層有用的其它組分。
本發(fā)明的一種優(yōu)點(diǎn)是組合物的活性pH緩沖組分是生物粘附性的，由此，當(dāng)對(duì)陰道細(xì)胞內(nèi)層局部使用時(shí)，組合物將保留在原地多達(dá)約2-3天，提供長(zhǎng)期持久的治療。這樣，比用以前已知的局部施用的組合物相比，對(duì)全部功效需要較少施用pH緩沖生物粘附劑聚合物就能獲得令人滿意的結(jié)果。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，盡管所說的組合物本質(zhì)上是酸性的，但它們不明顯地刺激與它們接觸的陰道粘膜。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，對(duì)用抗生素治療陰道病的需要減少，這是由于在陰道中由生物粘附劑聚合物建立的酸性環(huán)境控制引起陰道病的微生物的生長(zhǎng)。此外，酸性環(huán)境也產(chǎn)生有氣味的胺質(zhì)子化，導(dǎo)致陰道中產(chǎn)生氣味的胺的不揮發(fā)和無(wú)氣味的鹽形成，從而減少由陰道病產(chǎn)生的令人不快氣味。
還一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的聚合物使陰道增加水分。
從隨后的詳細(xì)描述、實(shí)施例和權(quán)利要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以明顯地看出本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)。
在構(gòu)成本說明書的一部分的附圖中，

圖1是兩種分別制備的增濕組合物的粘度η(以10,000-100,000范圍的cps表示，為方便起見以1-10×104顯示)對(duì)剪切速率n(以rpm表示)的圖表；圖2是比較接收安慰劑的婦女和接收本發(fā)明的組合物的婦女之間的＂汗味＂陰道氣味的降低的圖表；圖3是比較接收安慰劑的婦女和接收本發(fā)明的組合物的婦女之間的＂魚腥味＂陰道氣味的降低的圖表；圖4是比較接收安慰劑的婦女和接收本發(fā)明的組合物的婦女之間的＂醋酸味＂陰道氣味的降低的圖表；和圖5是比較接收安慰劑的婦女和接收本發(fā)明的組合物的婦女之間的所有氣味的降低的圖表；圖6是說明在第一天一次使用本發(fā)明的組合物后婦女中陰道pH值降低的圖表；圖7是說明在頭兩天每天一次使用本發(fā)明的組合物后婦女中陰道pH值降低的圖表；圖8是說明在頭三天每天一次使用本發(fā)明的組合物后婦女中陰道pH值降低的圖表；圖9是說明在頭五天每天一次使用本發(fā)明的組合物后婦女中陰道pH值降低的圖表。
本發(fā)明提供了含有聚電解生物粘附劑pH緩沖聚合物的組合物，和該組合物在構(gòu)成和保持陰道中酸性pH值，從而抑制引起細(xì)菌性陰道病的微生物生長(zhǎng)和與之相聯(lián)系的令人不快的氣味上的用途。本發(fā)明的含水組合物含有有效量的pH緩沖聚合物，優(yōu)選地是含有可由水溶解或可由水分散的聚合的增稠劑。它們不同于在美國(guó)專利4,615,697和PCT/US89/00451中所公開的發(fā)明之處在于它們不含有治療劑。
所說的pH緩沖聚合物是不可由水溶解但是可由水膨脹的生物粘附劑聚合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)不可由水溶解意指所說的pH緩沖聚合物(缺乏可由水溶解的雜質(zhì))在水中具有不到1％的可溶性，并且在約pH3-5，濃度不大于重量的約2至約3％下，其酸形式顯示出不可感知的粘度。術(shù)語(yǔ)可由水膨脹意指，聚合物不是可由水溶解，但吸收可觀量的水時(shí)，典型地吸收其干重約60至約100倍的水。所說的組合物對(duì)哺乳動(dòng)物組織實(shí)質(zhì)上是非毒性的。
所說的pH緩沖組合物設(shè)計(jì)來(lái)用于哺乳動(dòng)物陰道腔粘膜細(xì)胞，在膨脹生物粘附劑的足夠量的水存在下，所說的組合物粘附于其上。所粘附的組合物在原位緩沖其所接觸的組織相對(duì)較長(zhǎng)的一段時(shí)間。事實(shí)上，對(duì)于緩沖陰道細(xì)胞，pH緩沖生物粘附劑聚合物可以保留在原位并且在約48至約72小時(shí)(即，陰道粘膜組織的更新時(shí)間)的時(shí)間內(nèi)有活性。
本發(fā)明的方法利用在水凝膠組合物中的pH緩沖生物粘附劑聚合物，這種水凝膠夾持與宿主哺乳動(dòng)物陰道區(qū)相接觸的基本量的水一段延長(zhǎng)的時(shí)間。生物粘附劑聚合物對(duì)陰道內(nèi)層的附著經(jīng)由牽涉到聚合物的游離羧基的氫鍵形成。這導(dǎo)致生物粘附性作用和聚電解作用，因?yàn)榫酆衔雉然难鹾蜌鋬烧吲c陰道粘膜內(nèi)層中的細(xì)胞的親水基團(tuán)(即羧基和羥基)，通過共振機(jī)理，使與粘膜內(nèi)層鍵合的氫以及聚合物的酸性氫出現(xiàn)解離。解離的氫首先起作用降低陰道的pH值，然后，聚電解聚合物作為緩沖液起作用保持這一低水平的pH值。這一作用是可能的，因?yàn)榭色@得相對(duì)較多供給的酸性氫和大小相對(duì)較大的聚合物，當(dāng)酸性氫從聚合物解離時(shí)，其使得容易分散電荷。
按照pH緩沖的這一方法，組合物含有水、pH緩沖有效量的pH緩沖生物粘附劑聚合物，并且如前所述，優(yōu)選地含有增稠-柔順量的可由水分散的聚合的增稠劑。
組合物和陰道粘膜之間的接觸在足夠膨脹緩沖聚合物的水的存在下進(jìn)行，并且使含有緩沖液的組合物粘附到所接觸的區(qū)域。這種接觸被保持足以降低所接觸的陰道細(xì)胞(如果需要，降低鄰近組織)的pH值的一段時(shí)間，保持這一降低的pH值以控制和降低引起陰道病的有機(jī)體的生長(zhǎng)。從用本發(fā)明的生物粘附性組合物處理的婦女觀察到的平均陰道pH值是約4.8，并且在處理結(jié)束后保持約48小時(shí)。相反，未處理的婦女的平均陰道pH值是5.6。這種降低的pH值被保持直到處理后的2天，表明每日處理是不需要的。這樣，所說的組合物提供了抗引起陰道病的細(xì)菌生長(zhǎng)的長(zhǎng)期起作用的有效性。
除保持對(duì)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)抑制之外，通常由陰道乳酸桿菌保持的酸性pH也抑制普通酵母、真菌以及其它微生物的生長(zhǎng)，這些微生物引起陰道感染，它們?cè)趐H5或更低時(shí)生長(zhǎng)不好。還一個(gè)結(jié)果是，本發(fā)明的pH緩沖方法由此提供的一種附加的益處在于，它也可以提供在陰道中抑制酵母和真菌生長(zhǎng)以及抑制細(xì)菌感染的方法。
通過保持抑制引起陰道病的細(xì)菌在陰道中的生長(zhǎng)，由這種有機(jī)體產(chǎn)生的副產(chǎn)物(包括揮發(fā)性胺，已知其具有“魚腥”味)也得到降低。此外，人們相信酸性環(huán)境使產(chǎn)生氣味的胺質(zhì)子化，由此穩(wěn)定在無(wú)氣味的酰胺形式，或至少阻止它們的釋放，進(jìn)一步除去陰道氣味。完成氣味的這種消除無(wú)須利用抗生素(如前所討論的，其經(jīng)常引起不需要的副作用)。
本發(fā)明的緩沖組合物也限制所接觸的陰道粘膜的離子流出物。這樣的離子流出物(和與它締合的水一起)引起水移出組織。此外，目前所涉及的pH緩沖生物粘附劑產(chǎn)生Donnan平衡作用，其促進(jìn)離子流入所接觸的組織。所說組合物的生物粘附性性質(zhì)使得其與陰道粘膜延長(zhǎng)接觸，對(duì)所接觸的組織提供增濕作用。然而，組合物的增濕作用相對(duì)于它的pH緩沖作用而言是第二位的。這樣，本發(fā)明的組合物旨在主要用于不需要增濕作用的絕經(jīng)前的婦女。
一般地，對(duì)于保持降低的pH值比提供陰道增濕作用需要較少量的緩沖生物粘附性組合物。申請(qǐng)人注意到了Zinny和Lee公開的內(nèi)容(以上討論)，其中婦女被給予含有2.0％(重量)的生物粘附劑聚合物(REPLENS)的2.5g組合物。然而，在那一用絕經(jīng)后的婦女進(jìn)行的研究中，期望組合物提供陰道增濕作用以及陰道pH值降低作用。另外，如上所述，絕經(jīng)后的婦女具有比較高的正常陰道pH值并且缺乏乳酸桿菌。在這里，本發(fā)明的主要的方面是提供pH值降低作用，以緩解感染和伴隨的氣味，而不是對(duì)那些陰道干燥的婦女(即，絕經(jīng)后的婦女)提供增濕作用。
按照本發(fā)明，pH緩沖組合物可以經(jīng)由幾種方法施用，以提供與陰道上皮細(xì)胞所需的接觸。例如，可以通過在待增濕的區(qū)域上摩擦來(lái)施用組合物。此外，可以通過噴射、手工、鉗子、栓劑、投入、灌洗或其它合適的儀器施用組合物。
組合物在原位滯留(保持接觸)一段時(shí)間，其足以首先降低陰道pH值，然后繼續(xù)緩沖陰道以保持低pH值。一般地，需要幾次施用來(lái)到達(dá)全部的治療益處。在施用后，組合物通過一種天然的身體機(jī)理(如分散，機(jī)械性地沖蝕)或者通過含水體液(如陰道分泌物)或者通過洗滌或灌洗從身體除去。pH緩沖組合物也可以通過接觸部位的機(jī)械作用除去。由于它的生物粘附性性質(zhì)，pH緩沖聚合物在陰道中保持至少大約10小時(shí)至大約3天，這一點(diǎn)與以前的局部施用的陰道治療劑不同，其在30-90分鐘之內(nèi)被從陰道清除。
如本文所提供的，本發(fā)明的pH緩沖組合物的主要組分是生物粘附劑聚合物。除生物粘附劑聚合物之外，組合物也含有水，優(yōu)選地含有可由水分散的增稠劑。也可以存在乳佐劑(Lactoadjuvants)或稀釋劑以及已知的用于類似的組合物中的其它組分。
生物粘附劑聚合物含有可由水膨脹但不可由水溶解的交聯(lián)羧基功能性聚合物，其顯示出以下討論的生物粘附性。聚合物優(yōu)選地含有多個(gè)單體，這些單體中的至少約80％含有至少一個(gè)羧基官能團(tuán)[-COOH]和交聯(lián)劑，交聯(lián)劑以使聚合物可由水膨脹但不可由水溶解的量存在。優(yōu)選地，至少約90％的單體含有至少一個(gè)羧基官能團(tuán)，更優(yōu)選地，那些單體的至少95％含有至少一個(gè)羧基官能團(tuán)。在大多數(shù)優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物粘附性劑含有約0.05至約2％(重量)的交聯(lián)劑，雖然其可以含有約0.01至約10％(重量)的交聯(lián)劑。
生物粘附性可以定義為這樣的物質(zhì)，其粘附到活的或剛殺死的生物表面(如粘膜或皮膚組織)上。如本文所使用的＂生物粘附劑＂用以定義一種有用的生物粘附劑pH緩沖聚合物，其由在美國(guó)專利4,615,697(本文一并參考)中描述的方法測(cè)定，該方法測(cè)定分離由粘合劑粘附在一起的剛剛切下的兩層兔胃部組織所需的力。
對(duì)于本發(fā)明的目的，生物粘附劑被定義為這樣的物質(zhì)，分離借助其相互粘附的兩個(gè)剛切下的兔胃部組織片需要至少約50達(dá)因/cm2的力。更優(yōu)選地，需要至少約380達(dá)因/cm2的力。對(duì)在本發(fā)明的實(shí)施中的一種優(yōu)選的生物粘附劑聚合物聚卡波非所觀察的平均力是約1073達(dá)因/cm2。目前不清楚分離剛切下的兔組織所需的力的上限，但相信為至少約2000達(dá)因/cm2。
如前所述，最好是優(yōu)選的生物粘附劑聚合物的單體的至少80％含有至少一個(gè)羧基官能團(tuán)[-COOH]，它對(duì)不可由水溶解的聚合物獲得所需的水可膨脹度和對(duì)生物粘性是必需的。本文所使用的單體含有是單-不飽和的，三鍵碳-碳鍵合(即乙烯鍵[C≡C]鍵合)的那些，如丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸酐(在聚合期間或聚合之后它可以水解成其酸形式)、衣康酸、巴豆酸等。這些酸的各種可以單獨(dú)使用或者與其它這樣的酸或與這些酸的一種或多種藥學(xué)上或化妝品上可接受的鹽一起使用。對(duì)提供生物粘附劑聚合物的羧基而言，丙烯酸是特別優(yōu)選的單體。
在本發(fā)明中有用的一種優(yōu)選的生物粘附劑聚合物是由本領(lǐng)域已知的交聯(lián)劑交聯(lián)的。有用的交聯(lián)劑的例子包括二乙烯苯、N，N-二丙烯基丙烯酰胺、3，4-二羥基-1，5-環(huán)己二烯、2，5-二甲基-1，5-環(huán)己二烯等。
添加的交聯(lián)劑的量具有一定的重要性。當(dāng)?shù)陀诩s0.05％(重量)的適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑添加至單體中時(shí)，pH緩沖聚合物容易成為可由水溶解的，或可由水分散的，失去對(duì)本發(fā)明重要的其所需的不可由水溶解可由水膨脹的特性。當(dāng)添加約1或2％以上的交聯(lián)劑時(shí)，取決于聚合物，生物粘附劑的水可膨脹度開始略微減少。對(duì)二乙烯苯或二羥基-或二甲基取代的環(huán)己二烯交聯(lián)劑尤其如此。優(yōu)選地，交聯(lián)劑以單體重量的約0.05至約1或2添加，然而，優(yōu)選的范圍隨聚合物的性質(zhì)，交聯(lián)劑的性質(zhì)和交聯(lián)的程度變化。所要添加的交聯(lián)劑的量的重要方面是添加的量應(yīng)該保證聚合物是不可由水溶解但可由水膨脹的，這一點(diǎn)完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)，不需過多的實(shí)驗(yàn)就可以確定給定用途的最佳量。
因此，在本發(fā)明中有用的生物粘附劑聚合物可以部分定義為80％(重量)的單烯鍵(monoethylenically)不飽和羧基功能性單體(其中已添加了約0.01至約2.0％(重量)的交聯(lián)劑)的共聚合反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物?？梢源嬖谝詷?gòu)成100％(重量)的剩下的單體在以下討論。
pH緩沖聚合物也可以含有少于總單體單位約20％的聚合的單烯鍵不飽和的單體，例如一個(gè)或多個(gè)以上描述的酸的C1-C6烷基酯；如丙烯酸己酯、甲基丙烯酸丁酯和巴豆酸甲酯；以上提到的酸的每分子含有平均1到約4個(gè)氧化烯基團(tuán)(含有2-3個(gè)碳原子)的羥基亞烷基-官能團(tuán)酯，如；甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙基酯和5個(gè)四乙二醇單丙烯酸酯；異丁烯酰胺、丙烯酰胺以及它們的C1-C4單-和二烷基衍生物，如N-甲基丙烯酰胺、N-丁基異丁烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺；苯乙烯；和本領(lǐng)域已知的可以與以上描述的含有羧基官能團(tuán)的單體和交聯(lián)劑聚合的的類似物。最優(yōu)選地，生物粘附劑聚合物是僅從單烯鍵不飽和羧基官能團(tuán)單體和交聯(lián)劑制備的。
在本發(fā)明中有用的pH緩沖增濕聚合物可以用文獻(xiàn)中描述的常規(guī)聚合技術(shù)制備。制備有用的生物粘附劑的例子在下文中提供，也可以在美國(guó)專利2,810,716(本文一并參考)中找到。
本發(fā)明的聚合物也可以按照歐洲專利出版物EP 0 301 532 A2(1989年2月1日出版)中描述的方法制備。按照該出版物公開的技術(shù)，在作為溶劑的二氧化碳中在合適的自由基引發(fā)劑的存在下，于約45℃至約65℃的溫度下，并且在超過混合臨界點(diǎn)(例如45℃下每平方英寸約1250磅)的壓力下，將丙烯酸與交聯(lián)劑進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生精細(xì)絨毛狀的聚合物。
如所指出的，本發(fā)明中有用的pH緩沖聚合物在水中是可膨脹的但不可溶解的。本發(fā)明的pH緩沖聚合物在水中是可膨脹的但不可溶解的意味著聚合物可以吸收水，典型地吸收其重量約1至約100倍的水，但不足以溶解到給出可測(cè)量的粘度(在pH6.5和在水中0.2％(重量)時(shí))。
本發(fā)明的生物粘附劑聚合物是在水中可膨脹的，即，聚合物微粒吸納(吸收或吸附)水，由此在水存在下變得更大。用于這樣的膨脹的水典型地是由本發(fā)明的含水組合物提供的水，或者部分可以是來(lái)自被處理的動(dòng)物組織的水，例如經(jīng)水汽蒸騰或經(jīng)皮膚分泌，經(jīng)分泌(例如此處的陰道粘膜分泌)中的粘膜蒸騰。也參見以上聚合物的Donnan平衡作用。
生物粘附劑微粒的大小對(duì)本發(fā)明的組合物有影響，生物粘附劑微粒不應(yīng)當(dāng)大到使組合物的施用出現(xiàn)過多的困難。類似地，大于以下所討論的微粒在施用于陰道時(shí)有時(shí)會(huì)引起疼痛和刺激。此外，人們相信，與更大(即在長(zhǎng)度方向上)的微粒比較，具有以下討論的大小的微粒對(duì)所說的緩沖組合物具有更好的作用。
典型地，在最大時(shí)，有用的生物粘附劑聚合物的大小是可以穿過400號(hào)篩(美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩系列)，即，38微米開口。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的組合物中的生物粘附劑聚合物微粒更小，例如，大小在長(zhǎng)度方向上不大于約20微米。最優(yōu)選地，微粒具有長(zhǎng)度方向上約2微米至約5微米的大小。通過例如研磨，粉碎或以其它方式細(xì)分更大的微粒以及通過直接聚合可以獲得所需大小的微粒。
相對(duì)較小的顆粒每單位重量具有更大的表面區(qū)域，膨脹更迅速，表現(xiàn)出比相對(duì)較大的顆粒粘附的更好，因此，對(duì)微粒而言，相對(duì)較小的是優(yōu)選的。為方便起見，采用穿過300號(hào)篩并滯留在400號(hào)篩(美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩系列)上大小(即，300/400號(hào)大小)的生物粘附劑進(jìn)行以上所討論的生物粘附測(cè)量。
還沒有發(fā)現(xiàn)生物粘附作用是生物粘附劑分子量的函數(shù)。因而，生物粘附劑可以實(shí)質(zhì)上具有任何分子量，只要在以下描述的粘附試驗(yàn)中它的粘度是至少約50達(dá)因/cm2和優(yōu)選地約380達(dá)因/cm2。
如前所述，可以通過在含水介質(zhì)中的聚合制備生物粘附劑聚合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，含水介質(zhì)是堿土金屬鹽(如硫酸鎂)的飽和溶液，其至少有兩種功能。首先，它增加聚合介質(zhì)的密度，以便聚合的生物粘附劑飄浮在含水介質(zhì)表面上，并且可以容易地從中除去。第二，堿土金屬鹽(特別是硫酸鎂)的使用降低生物粘附劑在含水介質(zhì)中的膨脹，這樣有利于聚合和回收。
在用水沖洗聚合物幾次除去用于制備聚合物的堿土金屬鹽后，如此制備的生物粘附劑典型地含有約0.5至約1％的堿土金屬離子。由此，這些聚合物不同于其中堿土金屬氫氧化物用來(lái)中和羧基，產(chǎn)生聚合物鹽(如聚卡波非鈣或鎂)的那些聚合物。這些中和聚合物不含有對(duì)作為pH緩沖液或生物粘附劑起作用所必需的氫，預(yù)期在本發(fā)明中不是有用的。
用于本發(fā)明中特別優(yōu)選的生物粘附劑是一些市售的物質(zhì)，即以由A.H.Robins Co.of Richmond，Virginia命名的聚卡波非，和由B.F.GoodrichChemical Co.of Cleveland，Ohio(也在本文中討論的CARBOPOL934的制造商)命名的CARBOPOL＂EX55＂(也稱為CARBOPOL976和NOVEONA11)出售。美國(guó)藥典(U.S.P.)1980版，United States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，Maryland，p638定義聚卡波非為一種與二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸，其具有不到4.0％的灼燒殘?jiān)?，并且在吸收力的試?yàn)B中，在水中吸收其原始重量約60倍的水。U.S.P 1985年版僅列出了聚卡波非鈣，含有18-22％的鈣，并且與1980年版中描述的該物質(zhì)不同。
以上B.F.Goodrich公司命名的物質(zhì)＂EX55＂具有約1.4的比重，并且吸納(吸收和吸附)其重量約60至約100倍的水。該吸收值類似于天然粘蛋白的吸收容量。相反，CARBOPOL被報(bào)道吸收其重量幾百倍的水。有用的生物粘附劑也是一種類似于粘蛋白的電荷密度的聚陰離子聚合物。
測(cè)定了在實(shí)施本發(fā)明中有用的生物粘附劑聚合物的密度，典型地是約1.30-1.70克/立方厘米(g/cc)，或約1.30-1.70的比重。發(fā)現(xiàn)交聯(lián)百分比對(duì)例舉的合成聚合物具有小的影響。
pH緩沖生物粘附劑聚合物以足以誘導(dǎo)和降低誘導(dǎo)pH值并且緩沖這一較低pH值一段所需的時(shí)間的量存在于本發(fā)明的組合物中。這樣的量本文稱為＂有效pH緩沖量＂。眾所周知活性藥劑的有效量隨所使用的特定藥劑、所治療的疾病、感染的程度、癥狀的強(qiáng)度和組合物所含有的藥劑從身體消除的速率變化，并且隨其所施用的動(dòng)物變化。因而，pH緩沖劑的特定有效量不能對(duì)每一種藥劑定義，但是可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員相對(duì)容易地確定，而過度地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
這樣，有效的pH值緩沖量是在本發(fā)明的組合物中提供足夠量的氫以在所處理的哺乳動(dòng)物陰道中誘導(dǎo)和保持所需pH值所需的一段時(shí)間的量。因此有效量也可以被定義為有效的pH緩沖量。
用于本發(fā)明的方法中的pH緩沖組合物含有約0.25克至約15克生物粘附劑聚合物/每100毫升整個(gè)組合物(即約0.25至約15％(重量))。更優(yōu)選地，生物粘附劑聚合物以每100ml組合物中約2至約5克(約2至約5％(重量))的量存在。
組合物的水可以由組合物或其所接觸的陰道粘膜或者它們兩者提供。這樣，生物粘附劑緩沖劑在使用前可以分散在或預(yù)膨脹在含水介質(zhì)中，或者可以以干的和無(wú)水的形式使用，或者可以分散在載體中使用，所說的載體含有部分水合生物粘附劑聚合物微粒的足夠量的水。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選地也含有增稠-柔順量的增稠劑，即可由水溶解的或可由水分散的聚合物。在本發(fā)明中有用的增稠劑具有足夠的水可溶性和水可分散性，以便即使小的量也可以明顯改變含水組合物的粘度。這樣的物質(zhì)可以顯示出生物粘附性，但是由于在含水介質(zhì)中的它們的可溶性或可分散性，它們傾向于迅速?gòu)慕M合物消失，因而不能提供由以上討論的生物粘附劑聚合物所提供的比較長(zhǎng)期的pH緩沖作用。增稠劑在本文中一般稱為可由水分散的。
不論增稠劑是否分散或真正地被溶解，在20℃下，含有這樣的藥劑的組合物以高達(dá)約10％的量存在于去離子水或蒸餾水中，形成肉眼觀察為單相的溶液。并且一旦制備，在20℃保存24小時(shí)時(shí)，不出現(xiàn)分離。在增稠劑是酸時(shí)，在組合物中可以存在用于分散或溶解增稠劑的陽(yáng)離子，如鈉，鉀和銨離子。
增稠劑的例子包括陰離子(含有羧基)和非離子聚合物，如含有多個(gè)羧基的那些和含有C2-C3羥烷基的那些。優(yōu)選的增稠聚合物研究包括羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基淀粉衍生物、羥乙基纖維素、樹膠(如西黃蓍膠)、羥乙基丙烯酸酯或異丁烯酸酯、聚丙烯酰胺以及輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，如以前描述的CARBOPOL，其是特別優(yōu)選的。CARBOPOL934由制造商B.F.Goodrich公司提供，其是與聚丙烯基蔗糖(聚烯基蔗糖)交聯(lián)的丙烯酸聚合物，所說的聚丙烯基蔗糖含有每個(gè)分子平均至少三個(gè)丙烯基。因此可以看出，優(yōu)選的增稠劑聚合物是衍生化的多糖和聚丙烯酸，即胺和羥乙基酯。其它增稠劑聚合物藥劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚環(huán)氧乙烷。
增稠劑在本文描述的組合物中起作用，如它的名稱所隱含的，即提高組合物的稠度。這一提高在兩個(gè)方面粘度和結(jié)構(gòu)。
如前所提到的，本發(fā)明中有用的增稠劑是可由水分散的，并且比較少量的這樣一種物質(zhì)可以大大地增加含水組合物的粘度或使其變稠。因?yàn)樯镎掣絼┚酆衔飳?duì)含水組合物提供比較差的控制粘度形成的作用，所以僅含有pH緩沖生物粘附劑聚合物的組合物對(duì)合適的陰道用產(chǎn)品而言可能太稀和松軟或太僵硬。
當(dāng)在以下所討論的條件下以一定的量預(yù)混時(shí)，生物粘附劑pH緩沖聚合物和增稠聚合物組合在一起，提供作為陰道用藥有用的一種適當(dāng)柔順的含水pH緩沖組合物。
pH緩沖生物粘附劑聚合物和增稠聚合物藥劑預(yù)混物的一種特別意想不到的效果是，所形成的柔順的組合物變得比單獨(dú)使用生物粘附劑聚合物時(shí)更柔順。這樣，一種僅含有pH緩沖生物粘附劑聚合物的含水組合物可能表現(xiàn)出僵硬和幾乎是堅(jiān)硬的感覺，這樣，其在陰道產(chǎn)品中不能使人舒服，特別是在性交期間存在時(shí)。
另一方面，增稠聚合物藥劑的存在意想不到地使含水組合物柔順，使其不顯示出僵硬和堅(jiān)硬感。結(jié)構(gòu)的柔順也對(duì)組合物提供了滑膩感。
單一增稠聚合物藥劑的使用提供了所需的柔順和柔順兩種作用。這樣，所利用的材料的量被描述為增稠-柔順量。增稠劑可以是聚合物的一種單一聚合物或聚合物的混合物，如以上所討論的那些。
增稠聚合物藥劑以增稠-柔順量存在，它與可以在組合物中存在的其它組分一同較好地對(duì)產(chǎn)品提供類似凝膠的稠度，當(dāng)用如下所述的方法測(cè)定時(shí)，在25℃下具有約4,000至約100,000 cps的粘度。如以下比較詳細(xì)描述的，組合物的粘度是幾個(gè)變量的函數(shù)，可以改變各個(gè)變量來(lái)改變或保持一種所需的粘度。
一種典型的組合物可以含有約0.25至約10％(重量)的增稠劑聚合物。特別是使用約0.5％(重量)至約5％(重量)的量。
較大量的增稠劑一般與較小量的生物粘附劑聚合物一起使用，反之亦然。例如，在pH 2.2-2.5下含有作為生物粘附劑0.25％(重量)聚卡波非的組合物需要約8-10％(重量)的CARBOPOL934來(lái)獲得適合于機(jī)械置于陰道中的粘度。
組合物的水可以由組合物提供或者通過與陰道細(xì)胞接觸通過或者由這兩者提供，雖然典型地是水由組合物提供。這樣，在使用之前，將pH緩沖生物粘附劑和優(yōu)選地增稠劑在含水介質(zhì)中預(yù)混和預(yù)膨脹，或者在含水載體中進(jìn)行預(yù)混，所說的含水載體含有足以部分水合生物粘附劑緩沖劑微粒和增稠劑的水。
本發(fā)明的一種有用的pH緩沖含水組合物在室溫下具有幾乎不能傾倒的液體至凝膠的稠度，后者是優(yōu)選的，其稠度是水、pH緩沖生物粘附劑聚合物，增稠聚合物藥劑(當(dāng)存在時(shí))，所形成的組合物的滲透性和pH值的函數(shù)。在給定量的水中相對(duì)較小量的聚合物與相對(duì)較大量的聚合物相比產(chǎn)生相對(duì)較稀的組合物，在兩種濃度下保持恒定。
一種有用的pH緩沖生物粘附劑聚合物的pKa是約3-5，一種優(yōu)選的聚合物聚卡波非具有約4.5的pKa。結(jié)果，在組合物在的pH值大于5時(shí)，實(shí)質(zhì)上所有的酸性質(zhì)子(氫)都被中和，含有聚合物的組合物在那一濃度時(shí)顯示出其最大的稠度。另一方面，在pH值為例如2，完全低于pKa值時(shí)，對(duì)于一種所給定的濃度，組合物相對(duì)較稀。此外，使用可以刺激陰道組織的組合物(在組合物的pH值低于2時(shí)可能發(fā)生)是不令人滿意的。然而，組合物的pH值應(yīng)該比陰道酸性更強(qiáng)(陰道在受到感染時(shí)，具有pH值約5和6)，以便降低陰道pH值，刺激有益的乳酸桿菌生長(zhǎng)以及抑制有害微生物生長(zhǎng)，并阻止和/或停止陰道氣味的產(chǎn)生。
增稠劑諸如優(yōu)選的CARBOPOL934的pKa值類似于生物粘附劑聚合物的pKa值。結(jié)果，在pH值約5或更大時(shí)使用組合物提供了最稠的組合物，而pH值約2時(shí)，提供最稀的組合物，對(duì)給定濃度的增稠劑而言，所有其它組分保持恒定。然而，與陰離子增稠劑相比，非離子增稠劑在pH范圍內(nèi)在粘度方面具有較小的變化(并且因此組合物具有較小的變化)。
此外，組合物的滲透性也可以在組合物的粘度中起作用。典型地，當(dāng)生物粘附劑聚合物，增稠聚合物(當(dāng)存在時(shí))，水和pH值保持恒定時(shí)，較高的溶質(zhì)濃度降低組合物的粘度。這樣，通過增加組合物的滲透性，具有pH值大于5的組合物的粘度可以降低，從純粹的凝膠的粘度降低到可傾倒的液體的粘度。
當(dāng)通過蒸發(fā)相滲透壓計(jì)測(cè)定時(shí)，等滲產(chǎn)物具有約280至約320 mOsM的滲透性，這樣的滲透性一般來(lái)說在本發(fā)明中是有用的。然而，按照本發(fā)明的組合物的滲透性可以高至約450至約500 mOsM。
藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)和非-電解質(zhì)(統(tǒng)稱為溶質(zhì))用于調(diào)節(jié)作為陰道pH值控制有用的組合物的滲透性和粘度。藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)的例子包括氯化鈉或鉀、磷酸二氫鈉或鉀、硫酸鈉或鉀以及碳酸氫鈉或鉀。然而，不應(yīng)使用中和聚合物的電解質(zhì)，例如，氫氧化物。作為溶質(zhì)有用的藥學(xué)上可接受的非-電解質(zhì)包括甘油、糖(如葡萄糖和蔗糖)、山梨醇和尿素。這樣，那些調(diào)節(jié)滲透性已知的溶質(zhì)在本發(fā)明中是有用的。
這樣，含有pH緩沖生物粘附劑聚合物的組合物(有或沒有增稠聚合物藥劑，其濃度在以上提到的增稠劑濃度的高端或接近高端)在pH值約5或更大時(shí)顯示出更高的類凝膠性質(zhì)。然而，這樣的組合物可以以滴狀擠出，例如，從眼點(diǎn)滴器或活裝置擠出，特別是在足夠的電解質(zhì)或其它溶質(zhì)存在，將滲透性提高至接近約450 mOsM時(shí)。相反地，增稠劑的濃度在以上提到的濃度的低端或接近低端的組合物在pH值低于約3時(shí)，典型地表現(xiàn)為幾乎不能傾倒的液體，除非有大量的生物粘附劑聚合物存在。
例如，陰道增濕作用的組合物在25℃下顯示出約4,000至約100，cps的粘度。更稠的組合物典型地顯示出非-牛頓流體特征。因此這樣的溶液的粘度以為這樣的組合物特別設(shè)計(jì)的粘度計(jì)測(cè)量，如市售的HaakeROTOVISCO RV-12型，由Haake Inc.244 Saddle Brook Road，Saddle Brook，New Jersey 07662提供。該儀器利用一個(gè)SV杯和一個(gè)SVII轉(zhuǎn)子，于25在每分鐘1-8旋轉(zhuǎn)剪切速率下測(cè)定以厘泊表示的粘度。
用極端的稠度和中等pH值，普通技術(shù)人員可以不需過多的實(shí)驗(yàn)就可以容易地配制具有所需稠度與pH值的pH緩沖組合物。也應(yīng)該清楚的是，一旦組合物與陰道組織接觸，pH緩沖組合物的pH值可以發(fā)生改變，這是組合物所施用的區(qū)域的局部pH值與陰道分泌的結(jié)果。然而，應(yīng)該注意添加至陰道的緩沖液的量越大，所述組合物的pH改變?cè)叫。捎诰彌_液不容易消耗，這是在確定給定組合物的有效量的一個(gè)因素。
pH緩沖組合物以足以形成水合的生物粘附劑微粒層的量施用到陰道表面，其實(shí)質(zhì)上連續(xù)地覆蓋所施用的表面。典型地，所說的層有幾個(gè)微粒厚。就干燥的pH緩沖生物粘附劑聚合物而言，聚合物以每平方厘米(cm2)約0.05至約3.0毫克(mg)的量施用于與之接觸的陰道細(xì)胞。假定平均年齡的婦女的陰道具有大約40 cm2的內(nèi)表面，發(fā)現(xiàn)含有2％(重量)的聚電解聚合物的按照本發(fā)明的凝膠的1.75克的劑量是治療有效的。對(duì)陰道上皮的應(yīng)用，可以并且優(yōu)選地超過提供緩沖所要的量。
除pH緩沖生物粘附劑聚合物藥劑與增稠劑之外，在本發(fā)明中有用的組合物也可以含有一種或多種藥學(xué)上或化妝品上可接受的添加劑，本文稱為佐劑，這些佐劑典型地有助于提供延長(zhǎng)的存放期和顧客可接受的衛(wèi)生產(chǎn)品。佐劑的例子包括防腐劑、組織調(diào)色劑、組織調(diào)節(jié)劑、組織感覺增強(qiáng)劑、軟化劑、潤(rùn)滑油(例如脂質(zhì))、乳化劑、濕潤(rùn)劑、顏色劑、提供香味的藥劑(增香劑)。
已知的用于女性衛(wèi)生產(chǎn)品的典型的防腐劑包括醇、抗壞血酸基棕櫚酸酯苯甲酸、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、三氯叔丁醇、乙二胺、羥苯乙酯、乙基香草醛、甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、單硫代甘油、苯酚、苯乙基醇、苯基汞硝酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、黃樟油、苯甲酸鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、山梨酸、二氧化硫、馬來(lái)酸、以及沒食子酸丙酯。明顯地，對(duì)任何上述防腐劑刺激陰道的程度而言，應(yīng)當(dāng)選擇較小刺激的防腐劑。
在本發(fā)明中有用的已知的用于女性衛(wèi)生產(chǎn)品的典型的軟化劑一般是脂肪的類或含油的物質(zhì)，包括蓖麻油、硫酸化蓖麻油、可可黃油、椰子油、冷的奶油、玉米油、棉籽油、(也被認(rèn)為是冷的奶油)的有玫瑰香水味的軟膏、白蠟和白凡士林的組合體、月桂基硫酸鈉、丙二醇和硬脂酰醇的組合體、芝麻油、可可油、豆蔻基乙醇和鯊魚肝油。
在本發(fā)明中有用的已知的用于女性衛(wèi)生產(chǎn)品的典型的潤(rùn)滑劑或油是凡士林、白或黃色蠟、古柯黃油、油酸、橄欖油、西蒙得木油、石蠟、淀粉甘油劑、羊毛脂、親水凡士林、礦物油、鯨蠟基乙醇、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨酸酯、膽固醇和較高分子量的脂質(zhì)。
軟化劑和潤(rùn)滑劑提供具有適當(dāng)?shù)幕伕校|覺以及用力擦入性質(zhì)的衛(wèi)生產(chǎn)品，并且鼓勵(lì)消費(fèi)者更自由地和更經(jīng)常地使用該產(chǎn)品。某些四價(jià)化合物使得如凡士林一樣的物質(zhì)與甘油組合用于個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中，而不覺油膩。凡士林-甘油組合體在減輕皮膚干燥上是特別有效的。
在本發(fā)明中有用的已知的用于女性衛(wèi)生產(chǎn)品的典型的乳化劑是藻酸鈉、carbomer、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、明膠、羥乙基纖維素E、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、辛苯昔醇-9、油醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、月桂基硫酸鈉、山梨聚糖酯、硬脂酰醇、西黃蓍膠以及黃原膠。乳化劑用來(lái)產(chǎn)生水包油乳劑，并且可以分成三種類型單分子、多分子和固體微粒。已知單分子乳化劑包括月桂酸鉀、聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯。多分子乳化劑包括阿拉伯膠和明膠。固體微粒乳化劑包括皂土、石墨和氫氧化鎂。乳化劑也可以分成陰離子、陽(yáng)離子和非離子化學(xué)品。
在本發(fā)明中有用的已知的用于女性衛(wèi)生產(chǎn)品的典型的濕潤(rùn)劑是甘油、乙二醇、吡咯烷酮羧酸、乳酸鈉、尿素以及某些天然脂質(zhì)混合物。其它已知的潤(rùn)濕劑包括某些蛋白質(zhì)、明膠、透明質(zhì)酸、維生素和一些天然成分。某些使用的蛋白質(zhì)是膠原、彈性蛋白、胎盤蛋白質(zhì)以及來(lái)自哺乳動(dòng)物表皮組織的蛋白質(zhì)。
通過在提高到足夠高的溫度和壓力下的足夠長(zhǎng)時(shí)間的滅菌殺死所有細(xì)菌污染物進(jìn)行所說制劑的滅菌制備，或者在無(wú)菌的條件下進(jìn)行制備。通過利用無(wú)熱原水提供無(wú)熱原的制劑，這種水由商業(yè)性實(shí)驗(yàn)室提供。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，詞組如＂藥學(xué)上可接受的＂，＂化妝品上可接受的＂或＂生理耐受的＂本文用來(lái)指如此描述的物質(zhì)可以在人類或其它哺乳動(dòng)物中用于治療而不產(chǎn)生副作用，如粘膜組織毒性，起泡或變白，并且那些材料本身不是生物粘附劑pH緩沖劑。佐劑的例子可以在Reminston′sPharmaceutical Science，第16版，Osol，等(編者)，Mack Publishing Company，Easton，PA(1980)的第67章和第17版的84章中找到。
應(yīng)當(dāng)注意，以上提到的佐劑的量可以以比生物粘附劑聚合物的量更大的量存在。盡管可能是這樣的情況，但佐劑不對(duì)組合物提供pH緩沖容量，而是提供乳化作用或滑膩?zhàn)饔玫?。并且典型地有助于組合物的應(yīng)用。有這樣一種情況，其中存在如甘油或山梨醇(是已知的濕潤(rùn)劑)之類的化合物，由于這些物質(zhì)是容易從組織表面失去的可由水溶解的非-生物粘附劑。潤(rùn)滑油和乳化劑對(duì)可以在性交期間使用的組合物提供滑膩?zhàn)饔谩?br> 在本文中有用的pH緩沖組合物可以以干粉、含水的懸液或非-含水懸液形式用于與陰道接觸?？梢砸試姺刍驊乙?為滴狀)，或者以具有奶油或類凝膠稠度的組合物形式進(jìn)行施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將干燥的pH緩沖生物粘附劑聚合物在一種所需的pH值的含水介質(zhì)中膨脹，然后應(yīng)用以接觸所需的組織。與生物粘附劑增濕聚合物相關(guān)聯(lián)的＂干燥＂一詞本文用來(lái)指干的聚合物在與橡皮套內(nèi)的手指觸時(shí)不產(chǎn)生粘附，并且實(shí)質(zhì)上是非膨脹的。
所說的組合物也可以配制成供陰道施用的栓劑，在這種情況下，生物粘附劑聚合物分散于其中。生物粘附劑緩沖微粒的一種稀的含水分散液作為陰道灌洗劑也是有用的。對(duì)陰道緩沖液而言，類凝膠稠度是優(yōu)選的，這是由于借助擠壓型敷料器(用于施用陰道產(chǎn)品已知的)來(lái)施用組合物。參見，例如，U.K.設(shè)計(jì)注冊(cè)號(hào)2,016,550。發(fā)現(xiàn)活塞型敷料器也是有效的。
下列實(shí)施例用來(lái)例證本發(fā)明，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1130個(gè)婦女接受按照本發(fā)明制備的1.75克組合物樣品三周和安慰劑三周，以幫助解除陰道氣味。給予研究中的婦女的本發(fā)明的組合物包括水(78.82％)，聚卡波非(pH緩沖生物粘附劑聚合物)(2.00％)，礦物油(4.20％)，甘油(12.90％)，卡波姆934P(增稠劑)(1.00％)，氫化棕櫚油甘油酯(Myverol)(1.00％)和山梨酸(.08％)。所有百分比是重量百分比。這里所利用的本發(fā)明的組合物具有約3的pH值。
在每三周循環(huán)的頭兩周每周施用兩次組合物與安慰劑。每天詢問并記錄婦女對(duì)產(chǎn)物的滿意情況。在研究完成后，根據(jù)她們自我診斷的氣味，”醋酸味”，＂汗味＂以及＂魚腥味＂，將婦女分為三個(gè)亞組，以便更好地分析結(jié)果。
結(jié)果在圖2、3、4中總結(jié)。圖2說明在＂汗味＂亞組中的婦女的結(jié)果，圖3說明在＂魚腥味＂亞組中的婦女的結(jié)果，圖4說明在”醋酸味”亞組中的婦女的結(jié)果。圖5說明所有婦女的結(jié)果。組合物在＂魚腥味＂亞組中婦女最有效，由于＂魚腥味＂很可能由易揮發(fā)的胺引起，這些胺被認(rèn)為是由厭氧細(xì)菌(包括動(dòng)彎桿菌屬)產(chǎn)生的，這些細(xì)菌在陰道中的生長(zhǎng)受到低pH值的抑制。另外，低pH值也引起胺質(zhì)子化，產(chǎn)生不揮發(fā)的鹽，并且由此降低胺的＂魚腥味＂。不清楚在其它兩個(gè)亞組中的婦女是否實(shí)際上患有細(xì)菌性陰道病，因此在這些婦女上的試驗(yàn)結(jié)果不確定。
實(shí)施例2十個(gè)婦女接受本發(fā)明的實(shí)質(zhì)上按照實(shí)施例1中所描述的方法制備的組合物的樣品。以每天2.5克組合物的劑量局部施用于所說婦女的陰道一、兩、三或四天。
每日記錄婦女陰道pH值。另外，保持每日記錄組合物對(duì)婦女的增濕效果，出現(xiàn)的任何不安和出現(xiàn)的任何滲漏。在治療的頭48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的滲漏最小，說明了本發(fā)明的組合物的生物粘附能力。
平均陰道pH值相對(duì)迅速地降低，即，在組合物使用之后在頭四小時(shí)之內(nèi)。參見圖6。另外，這一低pH由持續(xù)施用組合物得到保持。參見分別說明施用組合物兩、三和五天的結(jié)果的圖7-9。
權(quán)利要求
1.一種將哺乳動(dòng)物陰道pH值緩沖至低于約6.0的方法，該方法包括(a)使陰道上皮細(xì)胞表面與有效pH緩沖量的一種含水組合物接觸，所說的組合物含有水和pH緩沖生物粘附劑聚合物，不含治療劑；和(b)保持所說的接觸足以將陰道pH值降低至低于約6.0的一段時(shí)間。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的聚合物含有單體，這些單體的至少80％含有一個(gè)羧基。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的含水組合物還含有增稠劑。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的聚合物含有單體，這些單體的至少90％是丙烯酸。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的含水組合物還含有佐劑。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的聚合物是與交聯(lián)劑交聯(lián)的，該交聯(lián)劑以聚合物重量的約0.01至約6％添加到聚合物中。
7.一種將哺乳動(dòng)物陰道pH值緩沖至酸性的方法，該方法包括(a)使陰道上皮細(xì)胞表面與有效pH緩沖量的一種含水組合物局部接觸，所說的組合物含有水和可由水膨脹但不可由水溶解的交聯(lián)生物粘附劑聚合物，其中所說聚合物的至少80％的單體含有至少一個(gè)游離酸形式的羧基，并且該組合物不含治療劑；和(b)保持所說的接觸足以將陰道pH值降低至酸性pH的一段時(shí)間。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說聚合物的至少90％的單體含有至少一個(gè)羧基。
9.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說的含水組合物還含有增稠劑。
10.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說的聚合物含有單體，這些單體的至少90％是丙烯酸。
11.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說的含水組合物還含有佐劑。
12.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說的聚合物是與交聯(lián)劑交聯(lián)的，該交聯(lián)劑以聚合物重量的約0.01至約6％添加到聚合物中。
13.一種降低陰道pH值的方法，該方法包括(a)使陰道粘膜與有效pH緩沖量的一種含水組合物局部接觸，所說的組合物含有水和pH緩沖生物粘附劑緩沖聚合物，該聚合物具有至少約每平方厘米380達(dá)因的粘附力，所說的聚合物可由水膨脹但不可由水溶解，所說的組合物不含治療劑；和(b)保持所說的接觸足以產(chǎn)生和保持陰道酸性pH值的一段時(shí)間。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中所說的聚合物含有單體，這些單體的至少80％含有至少一個(gè)羧基。
15.按照權(quán)利要求13的方法，其中所說的含水組合物還含有增稠劑。
16.按照權(quán)利要求13的方法，其中所說的聚合物含有單體，這些單體的至少90％是丙烯酸。
17.按照權(quán)利要求13的方法，其中所說的含水組合物還含有佐劑。
18.按照權(quán)利要求13的方法，其中所說的聚合物是與交聯(lián)劑交聯(lián)的，該交聯(lián)劑以聚合物重量的約0.01至約6％添加到聚合物中。
19.一種治療細(xì)菌性陰道病的方法，該方法包括(a)使陰道上皮細(xì)胞腔表面與有效pH緩沖量的一種含水組合物局部接觸，所說的組合物含有水和可由水膨脹但不可由水溶解的交聯(lián)生物粘附劑聚合物，其中所說聚合物的至少80％的單體含有至少一個(gè)羧基；和(b)保持所說的接觸足以將陰道pH值降低至酸性pH的一段時(shí)間。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中所說聚合物的至少90％的單體含有至少一個(gè)羧基。
21.按照權(quán)利要求19的方法，其中所說的含水組合物還含有增稠劑。
22.按照權(quán)利要求19的方法，其中所說聚合物含有單體，這些單體中的至少90％是丙烯酸。
23.按照權(quán)利要求19的方法，其中所說的含水組合物還含有佐劑。
24.按照權(quán)利要求19的方法，其中所說的聚合物是與交聯(lián)劑交聯(lián)的，該交聯(lián)劑以聚合物重量的約0.01至約6％添加到聚合物中。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用一種生物粘附劑含水組合物控制陰道pH值以減輕微生物生長(zhǎng)和女性氣味(例如由細(xì)菌性陰道病呈現(xiàn)出的氣味)的方法。本發(fā)明涉及的組合物含有水和酸性聚合物,特別是其中80%的單體含有至少一個(gè)羧基[－COOH]的聚合物,并且其中的聚合物是交聯(lián)的,可由水膨脹的但不可由水溶解。本發(fā)明的組合物還是生物粘附性的,提高對(duì)陰道pH值的長(zhǎng)期持久的益處和控制。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1246333SQ9811746
公開日2000年3月8日 申請(qǐng)日期1998年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月2日
發(fā)明者威廉姆·J·波羅納 申請(qǐng)人:威廉姆·J·波羅納