專(zhuān)利名稱(chēng):藥物復(fù)方制劑的制作方法
本發(fā)明涉及到一種藥物復(fù)方制劑及其制備方法。
本發(fā)明提供了一種藥物復(fù)方制劑，含有有效劑量的2，4-二氨基-5(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為活性成分，再與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體相混合。
本發(fā)明的最佳實(shí)施例提供了具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用的藥物復(fù)方制劑，含有有效量的2，4-二氨基-5(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成分，再與合適的惰性固體或液體藥物載體相混合。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶已知在獸醫(yī)中可用以治療家禽球出病，并進(jìn)一步得知，2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶在獸醫(yī)中與磺胺喹噁啉合用以作為有效的抗原蟲(chóng)劑。(英國(guó)藥理學(xué)雜志6，185-200/1951/;抗生素和化療4，971-977/1954;抗生素和化療10，556-564/1960/;醫(yī)藥化學(xué)雜志5，1103-1123/1962/;獸醫(yī)記事17，/43/1252-1256/1965/)。
但是先前文獻(xiàn)完全未見(jiàn)有關(guān)在人體治療中應(yīng)用2，4-二氨基-5(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶的任何報(bào)道。
令人驚異的是發(fā)現(xiàn)，2，4-二氨基-5-(3，4-二甲基-芐基)嘧啶(以后稱(chēng)之為化合物A)及其酸加成鹽在人的臨床治療中具有有效的和有特點(diǎn)的用途?；衔顰及其鹽顯示特別優(yōu)越的鎮(zhèn)痛和抗炎活性，而且其活性要超過(guò)臨床治療中用于該用途的參比化合物的效果，在治療指數(shù)方面要超過(guò)它們好幾個(gè)數(shù)量級(jí)?；衔顰的一個(gè)特別重要的優(yōu)點(diǎn)是它不像其他熟知的鎮(zhèn)痛抗炎劑，對(duì)胃粘膜它不引起任何有害的副作用，化合物A的毒性特別低，而且化合物A對(duì)疼痛病人的弱的鎮(zhèn)靜作用也可被認(rèn)為是有益的附加作用?；衔顰具有解熱作用，但對(duì)正常的體溫并無(wú)影響。此外化合物A還可抑制慢性炎癥(佐劑性關(guān)節(jié)炎)。
化合物A的鎮(zhèn)痛、抗急性和慢性炎癥、解熱和鎮(zhèn)靜作用可用下面試驗(yàn)證明。此外動(dòng)物試驗(yàn)也證明化合物A不引起胃粘膜的損傷。
1)小鼠和大鼠的急性毒性試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)使用體重18-22克的雌、雄CFLP小白鼠和體重110-150克的雌、雄性Wistar大鼠，每組至少10。將化合物A溶解在含0.2%吐溫-80的蒸餾水中，口服給藥，小鼠服用的體積為20-30毫升/公斤，大鼠10毫升/公斤。給藥后的觀察期持續(xù)14天。
按Litchfield-WilcoxoN法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。
2)在小鼠“扭體法試驗(yàn)”中的鎮(zhèn)痛作用方法按Newbould(1969)方法，20-25克小鼠按20毫升/公斤體積腹腔注射0.73%(體積/體積)醋酸。注射醋酸后5至10分鐘期間，計(jì)算發(fā)生典型“歪扭”反應(yīng)的小鼠總數(shù)，并作為對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)表示。實(shí)驗(yàn)的每組至少有12個(gè)小鼠，測(cè)定是在口服試驗(yàn)化合物60分鐘后進(jìn)行。
大鼠中的“扭體法試驗(yàn)”方法體重130-170克的大鼠以8毫升/公斤的體積腹腔注射0.75%(體積/體積)的醋酸。注射醋酸5分鐘后，在10分鐘內(nèi)計(jì)算發(fā)生典型“歪扭”反應(yīng)的小鼠總數(shù)并作為對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)表示。在注射醋酸前1小時(shí)，給大鼠(每劑量組10只)口服化合物A或賦形劑。
表Ⅰ小鼠中的急性毒性和鎮(zhèn)痛作用試驗(yàn) LD50 “扭體法”試驗(yàn) TI化合物毫克/公斤 ID50毫克/公斤化合物A 6028.3 141.1 42.7乙酰水楊酸 1350.0 260.8 5.2撲熱息痛 510.0 180.0 2.8保泰松 1000.0 100-200 5-10TI.治療指數(shù)表2大鼠中的急性毒性和鎮(zhèn)痛作用試驗(yàn) LD50“扭體法”試驗(yàn) TI化合物毫克/公斤 ID50毫克/公斤化合物A 3679.3 36.0 102.2消炎痛 25.5X4.7 5.4保泰松 400.0 19.7 20.3
x＝BarroM O.J等英國(guó)藥理學(xué)化學(xué)雜志33，396(1968)3)抗炎作用方法采用Winter等(1962)的技術(shù)，在大鼠中測(cè)定對(duì)角叉菜膠誘發(fā)的水腫實(shí)驗(yàn)的抑制活性。于體重130-160克大鼠的后肢足皮下注射角叉菜膠(0.1毫升1.0%溶液)。大鼠禁食12小時(shí)，但可任意飲水。在服用試驗(yàn)化合物1小時(shí)前30毫升/公斤量給動(dòng)物口灌自來(lái)水。按10毫升/公斤體積口服給藥試驗(yàn)化合物或賦形劑。二小時(shí)后再注射角叉菜膠。在注射角叉菜膠刺激前和注射3小時(shí)后用器官充滿度測(cè)量器測(cè)定腳爪的體積。
表3大鼠中對(duì)角叉菜膠誘發(fā)的水腫的抑制率試驗(yàn) 劑量 抑制率%化合物 毫克/公斤化合物A 125 42.0保泰松 25 56.6消炎痛 1X40.3乙酰水楊酸 100 29.5x化合物A要比乙酰水楊酸作用更強(qiáng)，但弱于消炎痛和保泰松。
4)致潰瘍作用的測(cè)定方法在行斷頭術(shù)前6和16小時(shí)口服化合物A和消炎痛(每組10大鼠)。對(duì)照組服用溶劑〔化合物A的溶劑0.2%吐溫80(體積/體積)的水，消炎痛的溶劑含0.5%CMC(羧甲基纖維素)的水(體積/體積)〕。記錄胃粘膜的損傷(表4)表4試驗(yàn) 劑量 潰瘍指數(shù)化合物 毫克/公斤對(duì)照 - 0化合物A 250 0.5500 0.21000 0消炎痛 5 0.210 1.220 3.0消炎痛增加了“劑量依賴(lài)性”的潰瘍指數(shù)，但化合物A甚至在高劑量下也僅發(fā)生小的改變，化合物A的這個(gè)作用與所用的劑量無(wú)依賴(lài)性。
5)對(duì)大鼠胃分泌的作用方法按照Shay等(1946)的手術(shù)方法進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。使用的是體重200-250克的禁食Wistar大鼠。在饑餓的48小時(shí)期間大鼠可任意飲水。實(shí)驗(yàn)組由4個(gè)雄性和4個(gè)雌性大鼠組成。
實(shí)驗(yàn)當(dāng)日于乙醚麻醉下結(jié)扎大鼠的幽門(mén)。手術(shù)前3小時(shí)口服給藥試驗(yàn)化合物A的含0.2%吐溫80蒸餾水溶液。同時(shí)按相同的給藥途徑給對(duì)照組服用相同體積的賦形劑。
手術(shù)后4小時(shí)用乙醚處死大鼠，在賁門(mén)結(jié)扎后切除它們的胃，分離出胃的內(nèi)容物并在離心后測(cè)量胃液的體積。用0.1N NaoH滴定分析游離酸和總酸含量。
將結(jié)果各自換算成100克體重并用Wilcoxon法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。
表5試驗(yàn) 劑量 胃液 游離酸 總酸量化合物 毫克/公斤 毫升 毫升對(duì)照 - 2.57 2.82 3.87化合物A 250 3.01 2.17 4.33對(duì)照 - 2.54 2.70 3.78化合物A 500 2.93 2.18 4.40對(duì)照 - 2.60 2.97 3.98化合物A 1000 2.23 1.24 3.18
表6試驗(yàn) 動(dòng)物數(shù) 與對(duì)照組比較后的抑制率%化合物A 胃酸 游離酸 總量劑量毫克/公斤250 16 +17.3 -23.0 +11.8500 8 +15.2 -19.1 +16.51000 7 -14.0 -58.1X-20.1x＝P＜0.05化合物A在使用的劑量下不改變胃分泌，除非使用極高劑量，則可見(jiàn)有顯著抑制作用。
6)大鼠中的佐劑性關(guān)節(jié)炎方法于雄性LoNG Evans大鼠的右后爪皮下一次注射混懸在0.1毫升礦物油的0.25毫克結(jié)核桿菌以產(chǎn)生佐劑性關(guān)節(jié)炎(Newbould 1963)在佐劑注射的當(dāng)日測(cè)量爪的起始體積。注射佐劑后第10天測(cè)量的后爪(右)注射部位的腫脹度并當(dāng)作為原發(fā)反應(yīng)，而第15天測(cè)量的來(lái)注射的后爪(左)體積的增加為繼發(fā)反應(yīng)，將試驗(yàn)化合物溶于水中(含0.2%吐溫80)并每天日服一次共21天，在注射佐劑的前一天即開(kāi)始第一次給藥，體積為5毫升/公斤體重，實(shí)驗(yàn)結(jié)果用后爪體積的增加(與起始體積比較)的百分?jǐn)?shù)表示。
表7試驗(yàn) 爪的腫脹% 抑制率%化合物 右 左 右 左對(duì)照 117.1 72.8 - -±11.7 ±16.6化合物A 56.9XX38.5 -51.4 -47.1100毫克/公斤 ±7.3 ±8.8保泰松 94.6 36.7X-19.2 -49.630毫克/公斤 ±14.3 ±7.1x＝P＜0.05;xx＝P＜0.01化合物A在100毫克/公斤劑量下對(duì)原發(fā)性炎癥要比保泰松更為有效，但對(duì)繼發(fā)性炎癥，保泰松與化合物A在使用的劑量下作用相同。
7)對(duì)大鼠的解熱作用方法實(shí)驗(yàn)是在每組10只體重160-200克的雌、雄Wistar大鼠中進(jìn)行。于大鼠背部各個(gè)部位，皮下注射體積為2毫升/大鼠的20%啤酒酵母懸浮在0.9%生理鹽水的混懸液以引起發(fā)熱。18小時(shí)后再口服給藥劑量為10毫升/公斤的試驗(yàn)化合物或賦形劑。在該期間大鼠禁食但可自由飲水。在注射引起發(fā)熱前二天和在用試驗(yàn)化合物治療前及治療后每60分鐘用Thermotest溫度計(jì)測(cè)量動(dòng)物的直腸溫度，動(dòng)物體溫增加少于0.8℃的不予計(jì)算。用DuncAN的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)價(jià)結(jié)果。
表8對(duì)大鼠的解熱作用試驗(yàn) 劑量 體溫的下降℃化合物 毫克/公斤 1 3 5小時(shí)(治療后)化合物A 100 1.5 2.0 1.7200 1.5 2.4 1.6乙酰水楊酸 200 0.7 1.0 1.0氨基比林 200 2.7 2.3 1.7化合物A顯示顯著的解熱作用，并超過(guò)乙酰水楊酸。
8)化學(xué)發(fā)光作用方法將化合物A按10-1摩爾濃度溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，在使用的孵育基質(zhì)中進(jìn)行稀釋。
通過(guò)健康志愿者採(cǎi)集肝素化的血液(10國(guó)際單位/毫升)。用等體積的葡聚糖稀釋血液。通過(guò)沉淀分離白細(xì)胞，用Zlromo梯度計(jì)分離粒細(xì)胞，在Ficoll-Uromio梯度計(jì)中離心分離單核細(xì)胞(比重1.078;30分鐘，2000rpm)。用Parker TC-199基質(zhì)洗滌該細(xì)胞二次并懸浮在同樣的基質(zhì)中(106細(xì)胞/毫升)。將細(xì)胞懸浮液放入暗箱中15分鐘。用濃NH4OH溶解魯米諾并稀釋在下述溶液中50毫升Tris-Parker基質(zhì)〔含有1.2克Tris(三羥甲基氨基甲烷緩沖液)pH＝7.4〕
150毫升Parker組織培養(yǎng)基4毫升40%葡萄糖水液(重量/體積)魯米諾的最終濃度為32微摩爾。于塑料小瓶中測(cè)定魯米諾液(500微升)并放在暗處(37℃)。通過(guò)加入該細(xì)胞液和刺激劑(植物血凝素-PHA10微克/毫升)開(kāi)始反應(yīng)。
持續(xù)緩緩搖動(dòng)小瓶并用Beckmann LS-100分光光度計(jì)，每2.5分鐘測(cè)定PHA的刺激作用，共15分鐘。(同時(shí)切斷電流)。測(cè)得的結(jié)果百分?jǐn)?shù)與用對(duì)照細(xì)胞處理過(guò)的溶劑比較后進(jìn)行計(jì)算。每個(gè)化合物至少要用五種濃度進(jìn)行調(diào)查，每種濃度至少要比較三次。
表9PHA激發(fā)的粒細(xì)胞的化學(xué)發(fā)光作用試驗(yàn)化合物 IC50化合物A 10-7M保泰松 10-4M消炎痛超過(guò) 10-4M炎痛喜康 10-4M化合物A抑制了化學(xué)誘發(fā)的游離基的出現(xiàn)，其作用要超過(guò)研究的抗炎劑幾個(gè)數(shù)量級(jí)。在單核細(xì)胞中化合物A的IC50體積為3.10-5M，炎痛喜康和保泰松在這些細(xì)胞中無(wú)作用?；衔顰不影響在無(wú)細(xì)胞基質(zhì)中用H2O2誘發(fā)的化學(xué)發(fā)光作用。
結(jié)論基于化學(xué)發(fā)光作用的測(cè)定，化合物A抑制了游離的氧自由基的形成。這些游離的自由基引起了組織的損傷，而抑制這些自由基的形成可能有治療益處。在這方面有作用的試劑有可能用作抗炎劑并可抑制衰老的過(guò)程。因?yàn)楸娝苤捎坞x的氧自由基引起的結(jié)構(gòu)元素的損傷在衰老過(guò)程中起著重要的作用。
在上述試驗(yàn)中使用了下述的參比化合物撲熱息痛＝4-羥基-乙酰苯胺保泰松＝3，5-二氧代-1，2-二苯基-4-(正-丁基)-吡唑烷消炎痛＝(-(對(duì)-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸;
罌粟堿＝1〔(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基)〕-6，7-二甲氧基-異喹啉;
氨基比林＝1-苯基-2，3-二甲基-4-二甲氨基-吡唑啉酮;
炎痛喜康＝4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰氨-1，1-二氧化物上述試驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行參考文獻(xiàn)如下Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F(xiàn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志，96，99-113(1949);
Newbould，B.B.;英國(guó)藥理學(xué)雜志35，487(1969);Shay，H，Kemavov，S.A.Fels，S.S，MeraNze，O，GrueNsfeiN，M，Sipet，H，胃腸道學(xué)5，45(1945);Stickney，J.G.Norfhup，D.W.，VaN Liere，E.J.國(guó)際藥效學(xué)學(xué)報(bào)147，113(1964);
Winter.C.A.，Risley，E.A.，Nuss，G.W.實(shí)驗(yàn)生物醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)雜志111，544-547(1962)本發(fā)明的藥物復(fù)方制劑可按已知的方法制備即通過(guò)將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽，與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻合而得。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶的酸加成鹽類(lèi)可以是與可供藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽?？梢蕴峒暗妮^好的鹽類(lèi)如下鹽酸鹽，溴氫酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，檸檬酸鹽，灑石酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，乳酸鹽等。2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或其與可供藥用的加成鹽最終可制成適于口服，直腸或注射給藥的劑型。適于口服的復(fù)方劑型可以是例如片劑、丸劑，包衣丸劑，糖衣藥丸，腸溶片劑或糖衣丸劑或膠囊。這些制劑的有效成分含量最好在大約100毫克和500毫克之間。
口服復(fù)方制劑可以含有常用在制藥工業(yè)上的載體和/或輔劑，例如乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣，淀粉衍生物(例如羧甲基淀粉)，硅酸或粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮等)，或潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂或滑石粉等)。
適于口服給藥的復(fù)方制劑也可制成水混懸劑、駞劑的劑型。這些劑型可含有稀釋劑例如水，乙醇，聚乙二醇或甘油，此外還含有常用的添加劑，例如著色改善劑，染料，乳化劑或穩(wěn)定劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲脂等)。
片劑可按干法或濕法制粒工藝制備。糖衣藥丸可按已知的方法通過(guò)制備糖衣丸核而后用適當(dāng)?shù)陌聦影露频?。膠囊可將化合物的適當(dāng)混合物填入到軟的或硬的明膠囊中而制得。
適于直腸用的栓劑一般含有從約0.1克到約0.5克的有效成分。栓劑的制備是將活性成分均勻的分布在熔化的栓劑基質(zhì)中(例如可可豆脂，Witepsol H15等)，然后將熔融物填到適合的模型中，冷卻后用鋁鉑或錫鉑將栓劑包裝。
適于非經(jīng)胃腸道用的注射劑可供靜脈、肌肉、腹腔或皮下給藥。注射液的有效成分含量可以不同，但最好是約0.05克/毫升到約0.25克/毫升。注射液最好裝入1毫升或2毫升安瓿中，這些安瓿的有效成分含量最好是約0.025-0.25克/安瓿。適于非經(jīng)胃腸道用的注射液含有的稀釋劑最好為水，香油，花生油，水性丙二醇或任一其他可供藥用的溶劑。但最好是制成水溶液。含有2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶的注射液最好是它的水溶性鹽的形式。如果需要，可用已知方法將水溶液緩沖或通過(guò)加入適當(dāng)量的氯化鈉或葡萄糖制成等滲。如果需要，所得溶液可用已知方法消毒。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或其酸加成鹽的每日劑量可在大的范圍內(nèi)變動(dòng)。成年人可用于緩解輕度或中度疼痛(例如頭痛、牙痛、腰背痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、發(fā)燒伴隨的寒戰(zhàn)，手術(shù)后的疼痛等)。日服二次或三次，每次1-2片，每片含有有效成分含量為100～500毫克。
對(duì)慢性風(fēng)濕性炎癥或變性風(fēng)濕癥每日可服用8～10片，特別是每6～8小時(shí)服用2片。
兒童的每日劑量最好為每日3～4次，每次服用半片或1片含有效成分量為100～500零克的片劑。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶在各種適應(yīng)癥中的每日劑量一般為50～8000毫克。
用作鎮(zhèn)痛和解熱劑每日劑量為50～4000毫克，每日分成3～4份。11歲以下兒童的每日劑量最好為50～500毫克，成人最好為500～4000毫克。
治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或各種病因(變性或無(wú)關(guān)節(jié)炎性)的風(fēng)濕癥的兒童劑量最好約為1000～3000毫克，成人為3000～8000毫克。
我們希望強(qiáng)調(diào)上述范圍僅是一種資料性質(zhì)，而實(shí)際劑量總是取決于對(duì)特定病例的所有情況充分考慮后以及大夫所開(kāi)的處方來(lái)決定的，因此，實(shí)際劑量可以高于或低于上述范圍。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶及其可供藥用的酸加成鹽可按已公開(kāi)的先有技術(shù)制備，因此已有不少的方法來(lái)制備所述化合物，下面是這些參考文獻(xiàn)美國(guó)化學(xué)會(huì)志73，3758-3762(1951);藥物化學(xué)雜志14，(5)462-463(1971);有機(jī)化學(xué)雜志28，1983-1988(1963);匈牙利科學(xué)院化學(xué)學(xué)報(bào)87，(2)177-182(1975);美國(guó)專(zhuān)利2，624，731和3，049，544;英國(guó)專(zhuān)利957，797;荷蘭書(shū)65，14178和66.15287;匈牙利書(shū)149，799，150，699，153，325和162，316。
因此，2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶最好是通過(guò)下法制備將3，4-二甲氧基-苯甲醛與β-甲氧基-丙腈反應(yīng)，得到的α-(3，4-二甲氧基-苯甲醛)-β-甲氧基-丙腈首先再與乙二醇或二甘醇的單-(低級(jí)烷基)-醚而后與胍反應(yīng)，或者，如果需要，亦可再與可供藥用的酸反應(yīng)，將得到的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶轉(zhuǎn)變成為它的可供藥用的酸加成鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步內(nèi)容是提供制備藥物復(fù)方制劑的方法-特別是制備具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用制劑的方法，它包括將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽，再與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體載體摻合在一起。
上述方法是按制藥工業(yè)已知的方法進(jìn)行。
本發(fā)明的更進(jìn)一步內(nèi)容是提供應(yīng)用2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶及其與可供藥用的酸加成鹽以制備藥物復(fù)方制劑的方法，特別是制備具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用的制劑。
含有2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成分的本發(fā)明的藥物復(fù)方制劑的優(yōu)點(diǎn)是特別基于下述事實(shí)，即它的鎮(zhèn)痛和消炎作用超過(guò)了該治療領(lǐng)域的其他已知藥物，而本發(fā)明的復(fù)方制劑又沒(méi)有已知的抗炎和鎮(zhèn)痛劑所具有的對(duì)胃粘膜損傷的副作用。因此本發(fā)明的復(fù)方制劑顯示所希望的鎮(zhèn)痛和消炎作用，但不引起不希望的致潰瘍副作用。
本發(fā)明的進(jìn)一步詳情可見(jiàn)于下面實(shí)施例中，但本專(zhuān)利的保護(hù)范圍不局限于這些例子。
實(shí)施例1關(guān)于制備有效成分的例子例1將200克(1.2摩爾)3，4-二甲氧基苯甲醛，150克(1.75摩爾)的β-甲氧基丙腈，260毫升甲醇和10克55%甲醇性氫氧化鉀溶液于60～62℃攪拌8小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至30℃并滴入170克55%甲醇性氫氧化鉀溶液。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)而后用1000毫升水稀釋。過(guò)濾析出的結(jié)晶產(chǎn)物，用甲醇和水洗。得280克α-(3，4-二甲氧基-苯甲醛)-β-甲氧基-丙腈，收率85%，熔點(diǎn)82-83℃。
將170克(0.75摩爾)α-(3，4-二甲氧基-苯甲醛)。-β-甲氧基-丙腈，240毫升二甘醇單甲醚和11克甲醇鈉的混合物于75-77℃攪拌3小時(shí)，然后冷卻混合物并加入320毫升異丁醇，170克鹽酸胍和100克甲醇鈉。將反應(yīng)混合物緩緩溫?zé)嶂?0-92℃并于該溫度下攪拌7小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾析出的沉淀并用水和甲醇洗。用1∶1水和甲醇的混合物重結(jié)晶后，得152克2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶，收率78%;熔點(diǎn)231-232℃。
例2將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶各目與化學(xué)計(jì)算量的醋酸、檸檬酸和酒石酸按已知方法反應(yīng)，得到的鹽的熔點(diǎn)歸納下表10中。
表10鹽 熔點(diǎn)，℃醋酸鹽 232-234檸檬酸鹽 98-102酒石酸鹽 138-140Ⅱ關(guān)于制備藥物復(fù)方制劑的例子例3含有下述組分的片劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備
組分 量，克/片2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶 0.250乳糖 0.110馬鈴薯淀粉 0.055淀粉精乙二醇鈉 0.010明膠 0.008硬脂酸鎂 0.001總重0.434g例4含有下述組分的片劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備組分 量，克/片2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶 0.500乳糖 150馬鈴薯淀粉 0.080淀粉精乙二醇鈉 0.020明膠 0.016硬脂酸鎂 0.002總重0.768克例5含有下述組分的栓劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備
組分 量，克/栓劑2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶 0.250Witepsol H15 1.340例6含有下述組分的栓劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備組分 量，克/栓劑2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)嘧啶 0.500Witepsol H15 1.500例7注射液可用制藥工業(yè)已知的方法制備成分 量2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶 0.2500g抗壞血酸 0.187g蒸餾水 加至 2.0ml例8含有下述組分的注射液可用制藥工業(yè)已知的方法制備成分 量2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶 0.500g抗壞血酸 0.374g蒸餾水 加至 5.0ml
例9含有下述組分的懸浮劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備組分 量2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶 5.0g對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.1g茴香酸鹽(Anisatus)醑劑 0.25g蒼耳烷膠 61.0g蒸餾水 加至 100.0ml
權(quán)利要求
1.藥物復(fù)方制劑，它含有有效劑量的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或其可供藥用的酸的加成鹽作為有效成份，與合適的惰性固體或液體藥物載體形成的摻合物。
2.按照權(quán)項(xiàng)要求1的藥物復(fù)方制劑，它具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用，含有有效劑量的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成份。
3.按照權(quán)項(xiàng)要求1，2，適于口服，直腸或非經(jīng)胃腸道給藥形式的藥物復(fù)方劑型。
4.按照權(quán)項(xiàng)要求3的藥物復(fù)方劑型，其劑型有片劑，膠囊劑，丸劑，包衣丸劑，糖衣丸劑，溶液劑、混懸劑，栓劑或注射劑。
5.按照權(quán)項(xiàng)要求3或4的藥物復(fù)方制劑，它含有效成份含量為100～500毫克的片劑，糖衣丸劑或膠囊劑劑型。
6.按照權(quán)項(xiàng)要求3或4的藥物復(fù)方制劑，它含有有效成份含量為0.1～0.5克的栓劑劑型。
7.按照權(quán)項(xiàng)要求3或4的藥物復(fù)方制劑，它含有有效成份含量為0.05～0.25克/毫升的注射劑劑型。
8.制備該藥物復(fù)方制劑的方法，它包括將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽，和合適的惰性固體或液體藥物載體摻合起來(lái)。
9.按權(quán)項(xiàng)要求8制備具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用的藥物復(fù)方制劑的方法，它包括將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽，和合適的惰性固體或液體藥物載體摻合起來(lái)。
10.應(yīng)用2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽制備藥物復(fù)方制劑。
11.應(yīng)用2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽制備具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用的藥物復(fù)方制劑。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明是關(guān)于具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用的藥物復(fù)方制劑，它含有2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成分。本發(fā)明的藥物復(fù)方制劑顯示所希望的鎮(zhèn)痛和解熱作用，但不引起不希望的致潰瘍副作用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK87100984SQ87100984
公開(kāi)日1988年2月24日 申請(qǐng)日期1987年2月27日
發(fā)明者魯薩·彼托茨, 伊斯特萬(wàn)·希蒙伊, 伊萬(wàn)·貝克, 加伯爾·吉格勒, 馬頓·弗克特, 埃尼科·基斯塞利, 阿蒂拉·曼迪, 弗里吉斯·格根伊, 安德拉斯·迪茨, 埃利默·扎克法爾維 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan