一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑按重量份計(jì)主要由乙酰水楊酸50～160份和丙磺舒10～30的混合物為藥用成份構(gòu)成。本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的乙酰水楊酸與RAS抑制劑的復(fù)方降低尿酸制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來(lái)舒張壓的下降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除AngII的縮血管效應(yīng)，同時(shí)也解除了二者的病理性血管增殖效應(yīng)，針對(duì)了目前所知主要的引起高尿酸的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限度的降低收縮壓作用，同時(shí)帶來(lái)降低舒張壓的效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗痛風(fēng)藥物主要是臨床用藥，從目前醫(yī)院抗痛風(fēng)制劑的銷(xiāo)售數(shù)量與銷(xiāo)售金額來(lái) 看，近兩年運(yùn)類(lèi)藥物的銷(xiāo)售均呈現(xiàn)大幅上揚(yáng)趨勢(shì)，并呈現(xiàn)出夏秋季高發(fā)的季節(jié)性特點(diǎn)，運(yùn)與 流行病學(xué)發(fā)病高峰時(shí)間上的分析基本一致?？雇达L(fēng)藥目前品種不多，臨床治療主要W秋水 仙堿、非醬體類(lèi)抗炎藥、激素、促進(jìn)尿酸排泄藥和抑制尿酸合成藥為主。急性發(fā)病期主要應(yīng) 用飲水仙堿、非醬體類(lèi)抗炎藥、激素，緩解期主要應(yīng)用促進(jìn)尿酸排泄藥、抑制尿酸合成藥。運(yùn) 些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應(yīng)用的瓶頸。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑。
[0004] 本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑，按重量份 計(jì)，主要由乙酷水楊酸50~160份和丙橫舒10~30份的混合物為藥用成份構(gòu)成。
[0005] 進(jìn)一步地，所述復(fù)方制劑還包括惰性固體3~130份作為藥物載體，惰性固體與藥 用成份形成的滲合物構(gòu)成復(fù)方制劑。
[0006] 所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述 多種W任意比例構(gòu)成的混合物。賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑包括了乳 糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酬、明膠、微粉硅膠、聚乙二醇等。
[0007] 所述復(fù)方制劑還包括惰性液體160~1000份作為藥物載體，惰性液體與藥用成份 形成的滲合物構(gòu)成復(fù)方制劑。
[000引所述惰性液體為稀釋劑、濕潤(rùn)劑、添加劑中的一種或上述兩種W任意比例構(gòu)成的 混合物。
[0009] 本發(fā)明的降低尿酸藥復(fù)方制劑可按照工業(yè)上已知的方法制備，即通過(guò)將乙酷水楊 酸和RAS抑制劑與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體滲和而得。可W制成適合口服的復(fù)方制 劑，適合口服的復(fù)方制劑的劑型可W是片劑、粒劑、膠囊劑、混懸劑、糖漿劑。其中片劑、粒 劑、膠囊劑可W含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑（例如糊 精）、崩解劑（例如吐溫-80)、潤(rùn)滑劑(例如50%乙醇）、硬脂酸儀等。其中混懸劑、糖漿劑也可 W含有制工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸饋水、乙醇、聚乙二醇、甘油 等）、常用的添加劑(例如助懸液、防腐劑、矯味劑等）。片劑、粒劑可按干法或濕法制粒工藝 制備。膠囊可將化合物的適當(dāng)混合物填入軟或硬的明膠膠囊種而制得。混懸劑和糖漿劑可 將化合物的適當(dāng)混合物加入滲有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述稀釋劑最 好為蒸饋水，助懸劑最好為西黃著膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好加入矯味 劑，矯味劑為薦糖。
[0010] 乙酷水楊酸的藥理： 本品為非膚類(lèi)內(nèi)皮素受體括抗劑，可括抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌 細(xì)胞增殖;增加 NO的合成，松弛血管平滑肌;抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學(xué)特 征。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質(zhì)過(guò)氧化損傷;影響補(bǔ)體， 增強(qiáng)免疫機(jī)能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解疫作用。
[0011] 乙酷水楊酸的毒理： 急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：一級(jí)昆明種小鼠口服LD50為:3580.1 ± 251.7mg/kg，可信限為 95%。長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表明：通過(guò)對(duì)健康成年雄性狗隔日靜注乙酷水楊酸300mg (連續(xù)30 次）的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明乙酷水楊酸毒性較小，可供臨床使用。生殖毒性研究表明：經(jīng) 過(guò)對(duì)Wistar種大鼠 W腹腔注射和灌胃兩種途徑實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)明顯的胚胎毒作用和致崎效應(yīng)，表 明該藥在致崎胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究結(jié)果表明：通過(guò)對(duì)乙酷水楊酸對(duì)鼠 傷寒沙口氏菌TA98、TA100的誘變作用，乙酷水楊酸骨髓微核試驗(yàn)和乙酷水楊酸對(duì)小鼠骨髓 細(xì)胞染色體崎變的影響試驗(yàn)，表明本品無(wú)致癌性。
[0012] 乙酷水楊酸的藥代動(dòng)力學(xué)：本品口服吸收血藥峰時(shí)間為29分鐘，分布相半衰期 (tl/2a)為27分鐘，消除相半衰期α?/2β)為5.5小時(shí)。本品在體內(nèi)分布較廣，除肝、腎血液中 分布較多外，在胃、小腸脂肪中分布也較多，本品排出主要從尿、糞便中排出。能透過(guò)胎盤(pán)屏 障。
[0013] 小鼠口服半數(shù)致死量化D50)為3.2g/kg。大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續(xù) 給藥3個(gè)月，血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均屬正常，主要臟器病理組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn) 藥物引起的病理變化。
[0014] 丙橫舒是一種高組織親和力的ACEI1。藥理（1)降壓:本品在肝內(nèi)水解為苯那普 利拉，成為一種競(jìng)爭(zhēng)性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，阻止血管緊張素 I轉(zhuǎn)換為血管緊張素 II，使血管阻力降低，醒固酬分泌減少，血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激膚的降 解，也使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用。（2)減低屯、臟負(fù)荷:本品擴(kuò)張動(dòng)脈與靜脈，降低周 圍血管阻力或屯、臟后負(fù)荷，降低肺毛細(xì)血管嵌壓或屯、臟前負(fù)荷，也降低肺血管阻力，從而改 善屯、排血量，使運(yùn)動(dòng)耐量和時(shí)間延長(zhǎng)。2.毒理大鼠和小鼠持續(xù)口服苯那普利2年，劑量為 每天150mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品有致癌性。（該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類(lèi)最大用量的110倍;按 mg/m2計(jì)算，為人類(lèi)最大用量的18倍和9倍）。不論在細(xì)菌試驗(yàn)中，還是在體外培養(yǎng)的哺乳動(dòng) 物細(xì)胞試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利，劑量為每天50-150mg/ kg，未發(fā)現(xiàn)本品影響生殖能力。（該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類(lèi)最大用量的37~375倍;按mg/ m2計(jì)算，為人類(lèi)最大用量的6~60倍）。
[001引由于RAS抑制劑可阻斷血管緊張素 II(Angll)的縮血管作用，但不能阻斷ET的縮血 管作用；乙酷水楊酸可阻斷ET的升尿酸作用而降壓，但不能括抗Angll的縮血管效應(yīng)，因此 需要聯(lián)合用藥才能更好地控制尿酸，尤其是收縮壓。但至今未見(jiàn)有乙酷水楊酸和其他降壓 藥的復(fù)方制劑。
[0016]綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的乙酷水 楊酸與RAS抑制劑的復(fù)方降低尿酸制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來(lái)舒張壓的 下降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除Angll的縮血管效應(yīng)，同時(shí)也解除了二者的病 理性血管增殖效應(yīng)，針對(duì)了目前所知主要的引起高尿酸的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大 限度的降低收縮壓作用，同時(shí)帶來(lái)降低舒張壓的效果。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0018] 本實(shí)施例的復(fù)方口服制劑采用用制藥工業(yè)已知方法制備，各組分具體用量參見(jiàn)下 表：
采用乙酷水楊酸與丙橫舒兩種口服藥物同時(shí)混合服用進(jìn)行的治療效果表明，使用乙酷 水楊酸和丙橫舒的效果均優(yōu)于單用一種藥物，從而為研制兩種藥物合理伍用的復(fù)方制劑奠 定了基礎(chǔ)。
[0019] 高尿酸大鼠模型的治療效果驗(yàn)證： 目的:觀察乙酷水楊酸聯(lián)合丙橫舒的不同配比的復(fù)方制劑對(duì)D0CA(醋酸去氧皮質(zhì)酬)高 尿酸大鼠尿酸(BP)的影響，W探討復(fù)方中不同劑量搭配下的降壓作用。
[0020] 方法:SD大鼠96只，方，體重180~190g。于無(wú)菌狀態(tài)下切除右側(cè)腎臟后，每周二次給 予D0CA 5mg/只，SC，并飼W1%氯化鋼溶液;隨機(jī)分為12組，每組8只，具體分組和處置情況如 表一。
[0021] 表一動(dòng)物分組及藥物配方、給藥方法
給藥方法:復(fù)方組藥物用水稀釋成稀糊狀，每日灌胃給藥，po，qd(口服，一天一次）;連 續(xù)5周 結(jié)果:5周后，測(cè)定各組動(dòng)物的尿酸，各組動(dòng)物尿酸平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表二、表Ξ，取P <0.05為有顯著差異;取P<0.01為有極顯著性差異。
[0022]表二各組動(dòng)物收縮壓的平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果
表Ξ各組動(dòng)物舒張壓的平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果
注：同模型組比較，a P<0.05;Ap<0.01 同乙酷水楊酸組比較，j P<〇.〇5;J P<0.01 同丙橫舒組比較，kp<0.05;K P<〇.〇l 同復(fù)方一組比較，b P<0.05;b P<〇.〇l 同復(fù)方二組比較，。P<〇.05;中<0.01 同復(fù)方Ξ組比較，d P<0.05;d P<0.01 同復(fù)方四組比較，e P<0.05;e P<0.01 同復(fù)方五組比較，f P<〇.〇5;P P<0.01 同復(fù)方六組比較，8 P<〇.〇5;*^ P<0.01 同復(fù)方屯組比較，hp<0.05;H P<〇.〇l 同復(fù)方八組比較，i P<〇.〇5;i P<0.01 表二及表Ξ中，各數(shù)據(jù)后有A或a標(biāo)示的，標(biāo)明該組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比較 的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，A表明該組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比較P<0.01，a表明該組實(shí)驗(yàn)數(shù) 據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比較P<〇.〇5;B~K、b~k標(biāo)示的意義W此類(lèi)推。
[0023]根據(jù)表二及表Ξ的結(jié)果可見(jiàn)： 1、當(dāng)復(fù)方中乙酷水楊酸或丙橫舒其中的一個(gè)藥量固定時(shí)，隨著另一個(gè)藥給藥劑量的上 升，降壓效果越好，無(wú)論是舒張壓或收縮壓都是如此(p<0.05或P<0.01); 2、當(dāng)復(fù)方中的一個(gè)成分的劑量與單用該藥的劑量相同時(shí)，復(fù)方的降壓效果總是大于單 藥的降壓效果，尤其是隨著復(fù)方中另一成分用量增大時(shí)(P<〇.05或P<0.01)。
[0024] 3、當(dāng)復(fù)方中兩個(gè)藥物均取單藥劑量的半量時(shí)(復(fù)方五組），其降壓效果優(yōu)于其中任 一單一成分全量時(shí)的降壓效果（乙酷水楊酸組或丙橫舒組，P<〇.01) 4、復(fù)方對(duì)舒張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個(gè)成分的降壓效果之和，計(jì)算如下： 模型組-復(fù)方九組=135.8-67.6(mmhg)=68.2mmhg> (模型組-乙酷水楊酸組Η(模型組-丙橫舒組)=(135.8-117.6)mmhg+( 135.8-100.2) mmh邑==53.8mmh邑 不良反應(yīng)觀察:各組動(dòng)物均未見(jiàn)死亡，給藥組與模型組比較未見(jiàn)明顯的動(dòng)物行為差異， 動(dòng)物處死后各主要臟器如屯、、肝、腎、腦、脾、肺、睪丸、大小腸、胃等均未見(jiàn)出血、炎變等急性 病理學(xué)改變，也未見(jiàn)其他病理學(xué)上的差異，也未觀察到明顯的副作用。
[00劇結(jié)論； 當(dāng)復(fù)方中乙酷水楊酸或丙橫舒其中的一個(gè)藥量固定時(shí)，隨著另一個(gè)藥給藥劑量的上 升，降壓效果越好，無(wú)論是舒張壓或收縮壓都是如此；當(dāng)乙酷水楊酸采用最大劑量而丙橫舒 采用最低劑量的復(fù)方(復(fù)方屯組）的降壓效果要弱于乙酷水楊酸采用最低劑量而丙橫舒采 用最大劑量的復(fù)方(復(fù)方Ξ組），表明阿丙橫舒在復(fù)方中起到更大的降壓作用；當(dāng)乙酷水楊 酸取最大量時(shí)，隨著丙橫舒的劑量增加(復(fù)方屯、八、九組），降壓效果增加，直到乙酷水楊酸 和丙橫舒均取到最大劑量時(shí)(復(fù)方九組），降壓效果最好。反之亦然。綜合而言，本復(fù)方對(duì)舒 張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個(gè)成分的降壓效果之和。
[0026] 由此可見(jiàn)，無(wú)論是乙酷水楊酸還是丙橫舒，二者形成的復(fù)方可W達(dá)到更大的降壓 效果，優(yōu)于各自的單方制劑;而且復(fù)方制劑其不會(huì)帶來(lái)額外的副作用或不良反應(yīng)，也不會(huì)帶 來(lái)副作用和不良反應(yīng)上的不同。表明乙酷水楊酸和丙橫舒形成的復(fù)方制劑不僅具有更大的 降壓作用，而且在使用上是安全的。
[0027] 如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑，其特征在于，按重量份計(jì)，主要由乙酰水楊酸50~160份 和丙磺舒10~30份的混合物為藥用成份構(gòu)成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還包括 惰性固體3~130份作為藥物載體，惰性固體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰性固體為賦形 劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合 物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還包括 惰性液體160~1000份作為藥物載體，惰性液體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰性液體為稀釋 劑、濕潤(rùn)劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的一種抗痛風(fēng)藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù) 方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑和糖漿劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/616GK105920022SQ201610310130
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年5月12日
【發(fā)明人】周潔
【申請(qǐng)人】成都易創(chuàng)思生物科技有限公司